GLP_1及其类似物在2型糖尿病治疗领域研究进展

有积极意义。 6个月后随访数据亦具有同样说服效果。因随 访时间较短, 本研究对并发症发生发展情况不做统计学比较 , 但相信通过长期的血糖良好控制,抑郁心境的改善,必将对糖 尿病患者病情的长期控制起到良好作用。 � � 因此, 心理咨询的理论与技术应做为医疗常规手段应用 于临床。 4� 参考文献 [ 1] � 汪向东, 王希林,等 �心理卫生评定量手册 (增订版 ) [ M ] �北京:中国心理卫生杂志社, 1999: 194� [ 2] � Am erican D iabetes A ssoc ia tion�D iagnos is and c lassification o f diabetes m e llitus[ J]�D iabetes Care, 2007, 30( Supp l 1): 42� [ 3] � Law rence F, Cathe rine A, Joseph T, et al�Con tributors to depress ion in Latino and European- Am erican patients w ith type 2 d iabetes[ J] �D iabe tes C are, 2001, 24( 10): 1751� [ 4] � 左玲俊, 季建林, 徐俊冕,等 � 2型糖尿病患者认知功能 相关因素的初步 [ J] �中国行为医学科学, 2001, 10( 1) : 95� [ 5] � Thom as J, Jones G, Scar inc,i e t al�A descriptive and com- parative study o f the prevalence of depressive and anx iety d isorders in low incom e adults w ith type 2 diabebes and o ther chron ic illnes- ses[ J] �D iabetes Care, 2003, 26( 8) : 2311� [ 6] � 许 � 玲,王德全,任建民, 等 �2型糖尿病患者抑郁的患 病率及其危险因素 [ J] �中国糖尿病杂志, 2003, 11( 1): 46� [ 7] � Lustm an PJ, Anderson RJ, F reed land KE, et a l�Depression and poor g lycem ic contro:l A m e ta ana ly tic rev iew of the literature [ J]�Deabe tes C are, 2000, 23( 7): 934� [ 8] � 孙 � 艳,马维青,孔晓明, 等 �2型糖尿病合并抑郁患者 血皮质醇水平变化的研究 [ J] �安徽医科大学学报, 2007, 42 ( 1) : 70� [ 9] � 孙丽娟 � 2型糖尿病患者的心理健康状况及个性特征分 析 [ J]�中国健康心理学杂志, 2004, 12( 4): 267� [收稿日期: 2010- 10- 26� 编校: 刘娜 ] GLP- 1及其类似物在 2型糖尿病治疗领域研究进展 高 � 君 � 综述, 王 � 宏 � 审校 � (吉林省人民医院内分泌二科,吉林 � 长春 � 130021) [关键词 ] � 胰升糖素样肽 - 1;类似物; 糖尿病 � � 胰升糖素样肽 - 1( GLP- 1)及其类似物的研究应用是近 年糖尿病治疗领域的研究热点。 2005年, 第一个 GLP- 1类 似物 ( Exena tide)经美国 FDA批准上市应用于临床, 经过 5年 的临床实践, 已作为糖尿病治疗新药受到医学界的广泛关注。 2010年, GLP- 1类似物及 DDP- 4抑制剂在中国上市。本文 借此机会对 GLP- 1及其类似物在 2型糖尿病治疗领域的研 究进展进行综述, 以使我国广大临床医生对这一新的糖尿病 治疗药物获得全面认识。 1� GLP- 1及其类似物的认识过程 � � 早在 100多年前, M oo re就提出十二指肠能分泌促进胰腺 分泌的 �化学兴奋剂�, 并试图注射肠道提取物来治疗糖尿病。 20世纪 80年代末, 科学家在动物实验中发现由肠道分泌的 �肠 -胰岛轴�中最重要的调节胰岛素释放的激素 � � � 胰升糖 素样肽 ( GLP- 1), 与葡萄糖依赖性胰岛素释放肽 ( G IP )相比 , 其在大鼠试验中对大鼠胰岛素分泌的作用引起科学家们的广 泛关注; 科学家同时发现糖尿病患者群中 GLP- 1分泌缺陷表 现, 并试图对其研究以应用于糖尿病治疗。之后数十年的研 究主要集中在动物实验中, 对 GLP- 1进行结构改造,使其能 够抵抗二肽基肽酶� ( DPP- � )的降解, 血浆半衰期显著延 长, 逐渐克服了天然 GLP- 1降解快、半衰期短等众多限制临 床应用的缺点。 2005年 4月, 第一个 GLP- 1类似物 Exenat-i de(艾塞那肽 )被批准上市,经过 5年的临床实践, 在糖尿病治 疗方面取得显著成绩。至今, 已有多种 GLP - 1类似物进入 III期临床或被批准上市。 2� GLP- 1的代谢及生物学作用 2� 1� GLP- 1简介:主要由肠道 L细胞合成和分泌,其特异性 受体广泛表达于各种类型的细胞上,包括胰腺 �和 �细胞、胃 小凹、小肠黏膜、心肺及中枢神经系统。葡萄糖和脂肪酸能刺 激 GLP- 1释放入血, 与其特异的 GLP- 1受体作用后发挥效 应。GLP- 1释放入血后很快被血中的二肽基肽酶 - IV ( DPP - IV )降解,并经肝肾清除,其半哀期仅 1~ 2 m in,故限制了天 然 GLP- 1的临床应用。 2� 2� GLP- 1对胰岛细胞的生物学作用: GLP- 1作为一种肽 类肠道激素,具有促进胰岛素分泌和保护胰岛细胞及其他多 种生物学作用。GLP- 1可通过胰岛中 GLP- 1受体 ( GLP - 1recepto r, GLP- 1R )的介导发挥血糖调节作用。 2� 2� 1� 促进葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌, 有利于组织对葡 萄糖的摄取: GLP- 1对血糖的调节主要通过激活环磷酸腺苷 ( cAMP )途径 [ 1]。GLP- 1的促胰岛素分泌的作用依赖于血浆 葡萄糖的浓度,空腹状态下没有促胰岛素分泌的作用。 2� 2� 2� 抑制餐后胰高糖素的分泌, 减少肝糖释放: GLP- 1通 过与胰岛 �细胞结合从而起到抑制胰高糖素释放的作用。 2� 2� 3� 增强胰岛 �细胞功能并促进其增殖: GLP- 1作为胰 腺细胞生长因子和胰岛细胞量调节因子, 主要通过 3条途径 来稳定 �细胞量和改善 �细胞功能。� 刺激 �细胞增殖: 代 谢环境和胰岛细胞本身的量可能决定着 �细胞量增加的程 度 [ 2]; � 诱导 �细胞再生: GLP- 1通过诱导干细胞分化为胰 �6183�吉林医学 2010年 12月第 31卷第 34期 岛素分泌细胞而使胰岛 �细胞再生 [ 3] ; � 抑制 �细胞凋亡: 研 究人员发现未使用重组人 GLP- 1处理组的大鼠,其凋亡的 � 细胞数量是使用重组人 GLP- 1处理组大鼠的 3� 6倍, DNA 断裂片断明显减少, 胞内半胱天冬酶 C aspase- 3下调。GLP - 1同时还使大鼠的葡萄糖耐量提高, 胰岛 �细胞团的体积 增大, 数目增多, �细胞凋亡的比例减少 20% [4]。 2� 3� GLP- 1的胰腺外降糖作用 2� 3�1� 增强胰岛素的敏感性: GLP- 1能增加胰岛素的敏感 性。GLP- 1可以抑制肝糖输出和促进外周组织对葡萄糖的 利用, 并且该作用不依赖于胰岛素和胰高血糖素分泌 [ 5- 6]。 2� 3�2� 减缓胃的排空: GLP- 1可直接抑制胃排空以减弱进 餐造成的血糖波动, 同时抑制胃酸分泌从而抑制胃排空和小 肠蠕动, 以减缓营养物质的吸收, 从而降低餐后血糖。 2� 3�3� 抑制食欲: GLP- 1可通过增加正常人、肥胖患者和 2 型糖尿病患者的饱食感而调节食物的摄入。研究认为在下丘 脑表达的 GLP- 1R与饱食感有关。 2� 4� GLP- 1及其类似物的其他作用: 研究发现 GLP- 1具 有舒张血管、降压及内皮保护功能。Ozyazgan等发现糖尿病 大鼠经腹腔注射 GLP- 1和 exend in- 4可以使损坏的血管张 力恢复到正常 [ 7]。Nystrom 等也发现患有冠状动脉疾病的 2 型糖尿病患者中使用 GLP- 1可以改善内皮功能失调 [ 8]。另 有研究表明 GLP- 1可以激活垂体前叶激素分泌。 3� 糖尿病患者中 GLP- 1水平的变化 � � Lugari等发现, 2型糖尿病患者虽空腹时血 GLP- 1和正 常人无明显差异, 但在进食后 30、60 m in时均低于正常对照 组 [ 9] , 说明在 2型糖尿病中存在 GLP- 1功能障碍, 阻碍了肠 -胰岛轴的作用, 从而使胰岛素不能正常分泌。 2型糖尿病患 者混合餐后 4 h反映 GLP - 1分泌的曲线下面积明显低于正 常, IGT患者 GLP- 1分泌的曲线下面积亦有轻度水平下降 , 由此认为 GLP- 1的减少和功能障碍在 2型糖尿病的发病中 起着重要作用。对于在 1型糖尿病中是否存在 GLP- 1的功 能障碍, 各研究结果不一。 4� GLP- 1类似物 � � 尽管在治疗糖尿病方面具有诸多优点,但 GLP- 1极短的 血浆半衰期仍大大限制了其临床应用。因此, 近年来主要致 力于从 DPP-�抑制剂、GLP- 1类似物着手研究。目前, 诸 多研究已经构建出 GLP- 1的化学修饰类似物或融合蛋白等 GLP- 1类似物, 是一类具有多种抗高血糖作用的新型降糖药 物, 部分已经上市或正在进行临床试验, 以下我们一一介绍。 4� 1� L irag lu tide (利拉鲁肽 ): L irag lutide ( NN2211, Novo Nor- d isk A /S)是在 GLP- 1的第 26位赖氨酸残基上加上一个 16 碳的酰基链, 并以精氨酸取代 GLP- 1的第 34位赖氨酸后形 成的一种 GLP- 1类似物, 在血浆中与白蛋白形成非共价结 合, 释放缓慢, 从而能拮抗 DPP - �的降解作用, 经皮下注射 后其半衰期可延长至 11~ 15 h,适合每天一次的给药方式, 且 具有所有 GLP- 1的降糖作用特点 [10]。 4� 2� CJC1131: CJC1131( Con juchem Inc)是把 C端存在能与血 浆白蛋白形成共价结合的 Lys残基的 GLP- 1类似物与白蛋 白进行共价结合后所产生的一种药物亲和复合物 ( D rug a ffin-i ty com plex, DAC) ,它既保留了 GLP- 1的活性, 又能拮抗 DPP - �的降解作用 [ 11] , 体内作用时间延长, 半衰期与白蛋白相 似,约为 10 d。 4� 3� A lbugon: A lbugon( Human Genom e Sc iences)是人 GLP - 1 /白蛋白重组蛋白。经动物模型实验证实, A lbugon的半衰期 为几小时至几天,表现出与 Ex- 4相似但是强度稍弱的生物 活性 [ 12]。 4� 4� Exenatide与 Ex- 4的长效类似物: Exenatide(艾塞那肽 ) 是人工合成的 Ex- 4, 已经美国 FDA批准于 2005年 4月 29日 正式上市。 I期临床试验显示 Exenatide的作用与 GLP- 1相 似 [ 13]。F inem an等研究发现, Exena tide与二甲双胍和 (或 )磺 脲类药物联合应用,不仅可使 H bA1c明显下降,而且还能增强 胰岛 �细胞功能, 患者的耐受性也较好 [ 14]。此外, Exena tide 还能恢复第一时相的胰岛素分泌, 促进胰岛 �细胞增殖及胰 岛再生 [ 15]。 � � Ex- 4的长效类似物: 因 Exena tide的给药方式为早晚餐 前 1 h内皮下注射, 2次 /d, 所以还存在着长期给药所带来的 患者依从性降低的问题。为了解决这个问题, 2004年 11月, Am y lin Pha rm aceutica ls和 E li L illy公司共同研制出可每周 1 次给药且无剂量不良反应的 Exena tide LAR, 并已完成�期临 床试验。AC3174� ( L eu14) Ex- 4�是以 M et替换 Exenatide的 第 14位 Leu后形成的 Exenatide的另一个类似物。AC3174的 这种合理结构设计消除了 M et被氧化的可能, 从而提高了自 身的稳定性。 5� 适应证与禁忌证 � � GLP- 1类似物主要用于单用或合用二甲双胍和 /或磺脲 类药物时病情仍不能得到控制的 2型糖尿病患者的辅助治 疗。不可用于 1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。对于需 要胰岛素治疗的患者, GLP- 1也不可用来替代胰岛素。一般 不推荐终末期肾病或肌酸酐清除率 < 30 m l/m in,以及严重胃 肠道疾病患者应用此类药。 6� 药物相互作用 � � GLP- 1类似物可延缓胃排空速度,因此有可能延缓其他 口服药物体内吸收的速度和 (或 )程度。研究发现, 多次给予 GLP- 1类似物 ( Exenatide 10 �g皮下给药, 2次 /d)后, 可导致 地高辛血浆峰浓度 ( 0� 25 mg /d口服 )下降 17% , 达峰时间延 长约 2�5 h;不过, 地高辛稳态药 2时曲线下面积 ( AUC)未发 生显著改变。洛伐他汀 ( 40 mg单剂口服 )与 Exenatide( 10�g 皮下给药, 2次 /d)合用时,其 AUC和血浆峰浓度分别较洛伐 他汀单用时下降 40%和 28% ,达峰时间延长约 4 h。 7� 不良反应 � � 临床试验中最常见的不良反应为轻中度恶心, 高剂量组 �6184� 吉林医学 2010年 12月第 31卷第 34期 的发生率约为 20% , 安慰剂组为 7%。但随着治疗的持续进 行, 这种症状会逐渐减轻。无严重胃肠道不良反应或低血糖 事件。没有出现不良免疫反应 (包括中和抗体 ) [ 16]。临 床应用时, 有 Exenatide致胰腺炎的报道 [ 17]。当 GLP- 1类似 物与磺脲类药物合用 (加用或不加用二甲双胍 )时, 患者可能 出现低血糖症。 8� 参考文献 [ 1] � Suzuki Y, Zhang H, Sa ito N, et al�G lucagon - 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