巴柳氮钠的合成改进

收稿日期: 2000-10-20 * 通讯联系人 T el: ( 010) 63165223 E-mail: shj@ imm. ac. cn 文章编号: 1005-0108( 2001) 02-0110-02 巴柳氮钠的合成改进 单慧军* ,方 刚,吴 松 (中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所开发室,北京 100050) 摘 要: 报道了治疗溃疡性结肠炎的一种新型氨基水杨酸类药物-巴柳氮钠( balsalazide disodium salt dihydrate)的合成方法改进,工艺优化后产品总收率达 6416%。 关键词:溃疡性结肠炎; 巴柳氮钠;合成改进 中图分类号: R9141 5 文献标识码: A 溃疡性结肠炎是一种结肠和直肠的慢性炎 症,会导致腹泻频繁发作、出血、疼痛和体重减轻。 该病按临床内窥镜检查结果分为轻度、中度和重 度三种。轻至中度急性发作和维持治疗时,无论 口服还是局部用药, 氨基水杨酸类均为首选药物。 柳氮磺吡啶是第一个用于临床且目前仍常用的此 类药物, 它由 5-氨基水杨酸和磺胺吡啶结合而 成,口服后在结肠细菌偶氮还原酶作用下裂解为 两部分,其中 5-氨基水杨酸为治疗活性部分, 它 可抑制引起炎症的前列腺素的合成, 并能抑制引 起水肿、增强细胞膜通透性的炎症介质白三烯的 合成;磺胺吡啶部分为载体部分,使药物能够到达 结肠后再释放出 5-氨基水杨酸, 但它具有毒副作 用, 致使患者服用柳氮磺吡啶后产生腹痛、头痛、 恶心甚至不育等不良反应,近三分之一的患者无 法耐受。因此, 人们一直致力于寻找一种具有惰 性载体部分的低毒的氨基水杨酸类药物,以治疗 溃疡性结肠炎。 1 合成路线 巴柳氮钠是由 Astra公司于 1997 年上市的 一种新型 5-氨基水杨酸前药, 其分子中相当于柳 氮磺吡啶中的磺胺吡啶部分为一惰性载体分子 ) ) ) 4-氨基苯甲酰-B-丙氨酸( 4-ABA)。它与同类 药相比, 具有起效快、疗效好、副作用少等特点。 其化学名为 5-(对-羧乙基氨甲酰基苯)偶氮水杨 酸二钠盐#二水合物。该药化学结构较简单,从逆 向合成分析, 可从偶氮部位将其分成两个部分。 在参考文献112的基础上,对原合成路线进行了改 进,合成路线见图 1。 Fig11 Route of synthesis 在第一步缩合反应中,按参考文献方法用丙 酮重结晶时发现重结晶收率低, 母液中含有大量 产物,需再经两次处理,得到的产物合并后纯品收 率方可达 80%左右, 操作繁琐。因此, 尝试通过 控制反应液 pH 值来减少杂质对硝基苯甲酸的析 出,但未取得成功。后经实验发现用乙醚洗涤可 除去杂质, 经乙醚处理后纯品收率达 90%左右。 但考虑到乙醚沸点较低,在工业生产中使用时防 第 11 卷 第 2 期 2001 年4月 总 40期 中 国 药 物 化 学 杂 志 Chinese Journal o f Medicinal Chemistry Vol111 No12 p. 110 Apr12001 Sum 40 爆较高, 应尽量避免使用。在用粗品直接进 行下一步氢化反应后发现不影响氢化产物的纯 度。经实验考察,采用/一勺烩0工艺与分步操作 (经乙醚处理得纯品再氢化)两步总收率相近, 均 为 85%左右,高于文献112值( 71%)。在偶合反应 后处理时发现按文献方法将反应液直接倒入含盐 酸的冰水中, 由于固体析出快, 内部包裹大量杂 质,不利于产物的精制。改用将反应液加水稀释 后滴加浓盐酸, 使得粗品纯度提高,利于精制。由 于巴柳氮钠水溶性很大, 溶解后不易析出,重结晶 收率较低; 而该钠盐在大部分有机溶剂中溶解度 又太小,亦无法重结晶。因此作者将产品精制放 在巴柳氮酸一步进行。成盐过程反应简单,条件 温和,不会有新的杂质生成。 该路线以对硝基苯甲酰氯及B-丙氨酸为起始 原料,经缩合、氢化、重氮化、偶合和成盐几步反应 合成巴柳氮钠。合成工艺简单且所有原料均可实 现国产化, 试验结果此工艺简便易行利于工 业化生产, 产品质量稳定。总收率达到 64%左 右,明显高于文献112值( 54%)。产品经 HPLC 测 定含量可达 99%以上,达到药用要求。 2 实验部分 元素分析用意大利 Carlo Erba 1106 型元素 分析仪测定;核磁共振氢谱( 1H-NMR)用 INOVA - 500 型超导核磁共振仪 ( Vearian 公司) 测定, DMSO- d6 为溶剂; 红外光谱 ( IR) 用 Perkin - Elmer 398B型红外光谱仪测定, KBr 压片; 质谱 ( MS)用 VG ZAB- 2f 型质谱仪( V. G. M ircromass 公司)测定;熔点用 YRT - 3熔点仪(天津大学精 密仪器厂)测定,温度未经校正。 211 N-对硝基苯甲酰基-B-丙氨酸( 1)的合成 在500 mL 三口瓶中, 安装温度计、磁力搅 拌。于反应瓶中加入 3714 g( 0142 mol)B-丙氨酸、 300 mL 水及 3316 g( 0184 mol)氢氧化钠, 搅拌溶 解。冷却至 0 e 后分次加入 6419 g( 0135 mol)对 硝基苯甲酰氯细粉, 控制温度在 5 e 以下。加毕, 5 e 下反应 2 h。用浓盐酸调至 pH 3, 有固体析 出,冰水浴冷却 5 h。过滤, 水洗, 40 e 真空干燥, 得淡黄色固体 8012 g , 粗品收率为 9613%。mp 148~ 150 e 。 212 对氨基苯甲酰-B-丙氨酸( 2)的合成 于500 mL 的氢化瓶中加入2318 g ( 011 mol) 对硝基苯甲酰-B-丙氨酸、115 g 5%的钯炭及 250 mL 无水乙醇, 氢化至不吸氢为止。TLC检查氢化反 应完全后,滤除钯炭,减压蒸除溶剂至剩余体积约 50 mL,冷却至 0 e ,保温2 h, 析出大量白色固体。 过滤, 洗涤,干燥, 得类白色固体 1817 g。mp 156 ~ 158 e , 收率 8917%, 两步总收率为 8614%。 (文献112mp 156~ 158 e ,两步总收率为 71% )。 213 巴柳氮酸( 3)的合成 在 250 mL 三口瓶中, 安装温度计、磁力搅拌 及滴液漏斗。于反应瓶中依次加入 1616 g ( 0108 mol) 对氨基苯甲酰-B-丙氨酸、2217 mL ( 01272 mol)浓盐酸及 140 mL 水, 搅拌溶解,冰盐浴冷至 - 2 e , 搅拌下滴加 5164 g ( 01082 mol)亚硝酸钠 溶于 40 mL 水的溶液, 温度保持在 3 e 以下, 滴毕 继续搅拌 2 h, 得重氮盐溶液。 另取 500 mL 三口瓶, 加入 1113 g ( 01082 mol)水杨酸、618 g ( 0117mol) 氢氧化钠、1313 g ( 01082 mol)无水碳酸钠及 120 mL 水, 搅拌溶解, 冰盐浴冷却至- 3 e ,滴加上述重氮盐溶液,滴毕 用氢氧化钠调 pH 8,在- 3~ 5 e 反应 2 h, 将反应 液倒入 100 mL 冰水中,搅拌下滴加浓盐酸(约 38 mL)使 pH 2~ 3, 析出砖红色固体。过滤, 水洗, 40 e 真空干燥,得粗品 2712 g, 收率为 9417%。 巴柳氮酸粗品 85 g加入 500 mL 95%的乙醇 中,加热溶解, 趁热过滤,冷却至室温后于冰水浴 冷却 5 h, 过滤, 95%的乙醇洗,室温真空干燥得砖 红色固体 7014 g, mp > 220 e 。重结晶收率为 8218%。(文献112mp 254~ 255 e )。 214 巴柳氮二钠盐二水合物( 4)的合成 将7014 g ( 012 mol)巴柳氮酸精制品悬浮于 1 000 mL 95% 的乙醇中, 室温搅拌下滴加溶于 500 mL 95%乙醇的氢氧化钠( 1518 g, 014 mol)溶 液,滴毕继续搅拌反应 5 h, 之后冰水浴冷却 5 h, 过滤, 95% 的乙醇洗, 真空干燥得砖红色固体 8211 g, mp > 220 e , HPLC 测定含量大于 99%, 收率为 9513%。总收率为 6416% (按对硝基苯甲 酰氯计) (文献112mp> 350 e , 总收率为 54%)。 其结构经元素分析、1H-NMR、IR及 MS( FAB)确 证。元素分析 C17H 13 N3Na2O6 # 2H 2O, 计算值 ( %) : C 46169,H 3100, N 9161, Na 10153;实测值 ( %) : C 46182, H 3130, N 9138, Na 10168。1H- NMR( DM SO- d 6 ) D: 2126 ( t, 2H , CH 2COONa) , 3145( t , 2H, CH2NH) , 6178 ( d, 1H, ArH ) , 7182 (dd, 3H,ArH) , 7197( d, 2H,ArH) , 8133( s, 1H,ArH) , (下转至第 114页) 1112 期 单慧军等: 巴柳氮钠的合成改进 The Structure Determination of the Constituents from Stellera chamaej asme L FENG Bao-min, PEI Yue-hu, HUA Hu-i ming ( Depar tment of Tr adit ional Chinese M edicines . Shenyang Pharmaceut ical Universi ty , Shenyang 110016, China) Abstract:Four compounds w ere isolated from the rhizoma of Stell era chamaej asme L. These compounds w ere determined as 1, 5-dipheny-l 1-pentanone ( Ñ ) , 1, 5-dipheny-l 2-penten-1-one ( Ò ) , p-coumaric acid n- eicosany l ester ( Ó ) and caf feic acid n-dueicosanyl ester ( Ô ) by 1H-NMR, 13C-NMR, EI-MS and ESI-MS analysis. Compound Ñ and Ò were new natural products. Compound Ó and Ô were f irst isolated from the thymelaeaceae family. Key words: S teller a chamaej asme L; chemical const ituents; derivat ives of cinnamic acid (上接第 111页) 8174( s, 1H , NH ) , 17161 ( s, 1H , Ar-OH ) ; IR M cm- 1: 3437( s,MN- H ) , 3400~ 3200( s,MO- H ) , 2970 ( w ,MC- H ) , 1639 ( s,MC= O ) , 1600, 1485, 1437 ( s, MC= C) , 1470( m, D- CH ) , 1410( m, MN= N ) , 820( m, C= CH 1, 4-二取代苯) , 856, 810( m,C= CH 1, 3, 4-三 取代苯) ; M S( FAB) m/ z : 402( 1M+ H2+ 峰)。 参考文献: 112 Rnsalind PK Chan. 2-Hydroxy-5-phenylazobenzoic acid derivat ives and method of treating ulcerative colitis ther ew ith1P2. US: 4412992, 1983-11-01. Improvement on the Synthesis of Balsalazide SHAN Hu-i jun, FANG Gang, WU Song ( I nsti tute of Materia Medica, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China) Abstract: Balsalazide, a derivat ive of 2-hydroxy-5-phenylazobenzoic acid useful in the t reatment of ulcerat ive colit is, w as synthesized via an improved method. The synthet ic process w as opt imized and the total yield was 6416%. Key words:ulcerat ive colit is; balsalazide; improvement on synthesis 114 中 国 药 物 化 学 杂 志 11卷