霍奇金淋巴瘤化疗的回顾及进展

276 2009 Vol.30 N o.5 医药专论 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.30 NO.5 霍奇金淋巴瘤是目前可治愈疾病之一，尤其在 局限期 ( Ⅰ和Ⅱ期 ) 患者，通过各种治疗手段大多 可治愈。通过 50 年的不断研究与探索，针对霍奇 金淋巴瘤的治疗理念也在不断更新。早期治疗霍奇 金淋巴瘤的重点集中在如何清除病灶，而目前关注 的焦点为综合治疗和不同疗法之间的相互平衡。根 据危险度分层和对初始治疗的反应选择个体化治疗 ，可在提高治愈率的同时，最大程度降低药物 霍奇金淋巴瘤化疗的回顾及进展 顾 益，王 椿* (上海交通大学附属第一人民医院 血液科，上海 200080) 摘要：霍奇金淋巴瘤治疗的发展已成为肿瘤治疗发展的典范。早期仅考虑消除病灶的观念已被综合治疗和平衡各种治疗所 代替。霍奇金淋巴瘤治疗的最终目标是在分析危险因素的基础上，根据初始治疗反应，进行个体化治疗，以提高临床治愈 率。明确是否能通过正电子发射断层扫描(PET)检查获知患者对治疗的反应，以指导个体化治疗，可避免放疗引起的后期 毒性反应。 关键词：霍奇金淋巴瘤；药物疗法；放射疗法 中图分类号：R557+.4 文献标志码：A 文章编号：1672-9188(2009)05-0276-04 ·综 述· 收稿日期：2009-04-05；修回日期：2009-04-20 作者简介：顾 益，临床医学硕士，血液科住院医师。 通讯作者：王 椿，血液科主任，主任医师，教授，博士生导师， 中华医学会血液学专业委员会委员，上海血液学专业委员会副主任委 员。主要从事各种贫血、白血病、出血性疾病及骨髓移植等方面研究。 Systemic review on progress of drug therapy for Hodgkin lymphoma GU Yi, WANG Chun (Department of Hematology, Shanghai First People's Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200080, China) Abstract: The evolution of treatment for Hodgkin lymphoma over many years is a paradigm for the treatment of cancer in general. An early focus on disease elimination has been replaced by concerns about the amount and balance of different therapies. Eventually, the aim is to individualize management based on risk factors at presentation and response to initial treatment. Our current focus is on the role of PET imaging and whether a response-adapted approach guided by PET can individualize therapy such that radiotherapy and its attendant late toxicity that impacts on future quality of life and survival can be avoided altogether in a subset of patients. Key words: Hodgkin lymphoma; drug therapy; radiotherapy 的毒副反应。近 10 年中，最大的挑战是发展最优 的治疗方案，注重实现不同治疗手段的组合，增加 疗效，减少毒性——尤其是影响患者生存率和生存 质量的后期毒性。本文回顾霍奇金淋巴瘤治疗的历 史，并简要综述其最新治疗进展。 1 历史回顾 1.1 单独放疗及早期综合治疗 早期霍奇金淋巴瘤的临床分期只能根据影像学 胸部 X 线平片和淋巴管造影，确定腹部和盆腔病灶， 治疗选择仅有放疗和 MOPP 方案 ( 氮芥 + 丙卡巴肼 + 长春新碱 + 泼尼松龙)或类似 MOPP 的化疗方案。 霍奇金淋巴瘤的特点是向临近的淋巴结播散，治疗 最初往往行常规膈肌以上所有淋巴结的“斗篷式” 277 2009 Vol.30 N o.5 2009年第30卷第5期 医药专论 放射疗法。“斗篷式”放射范围从颊 (颧骨 )到剑突， 侧面包括两侧腋窝。用铅块保护患者肺部，但某些 肺组织仍会受到照射，直射和散射的 X 线也会影响 心脏、乳腺、甲状腺、冠状动脉和大血管。 霍奇金淋巴瘤患者经大范围放射疗法治愈病例 不在少数，但仍有近 30% 患者出现复发，其中多数 复发出现在照射范围之外。为了减低“斗篷式”放 射后放射野外的复发风险，较多研究开始探索放疗 后辅助化疗的益处。有研究 [1] 显示，6 疗程 MOPP 或类似 MOPP 的化疗，可提高霍奇金淋巴瘤患者的 无复发生存率，但并不能提高总生存时间，提示化 疗可及时挽救单纯放疗后的复发。但 MOPP 化疗 方案带来的益处是以患者的严重呕吐 ( 止吐药问世 前 )、继发性骨髓发育不良 / 急性白血病、男性永 久性精子无力或女性过早绝经等为代价。当然，仅 少部分复发患者出现化疗后毒性反应。 探索既能消除放射野外的潜在病灶，提高患者 无复发生存率，又较 MOPP 毒性低的辅助或新辅助 化疗方法势在必行。斯坦福大学的一项研究 [2] 提示， 病理分期为Ⅰ A 和Ⅱ A 期的霍奇金淋巴瘤患者接 受 6 疗程 VBM 化疗方案 ( 长春碱 + 博来霉素 + 甲 氨蝶呤 ) 结合局部放疗，其疗效优于单纯次全淋巴 结照射 (STLI)，且较 MOPP 毒性低。一项针对 78 例Ⅰ A 和Ⅱ A 期霍奇金淋巴瘤患者的研究 [3] 显示， STLI 与 VBM 联合受累野放疗 (IFRT) 的疗效相似。 作为进展性霍奇金淋巴瘤临床研究方案，包含多柔 比星的 ABVD 方案 ( 多柔比星 + 博来霉素 + 长春 碱 + 甲氮咪胺 ) 已成为许多国家的标准一线方案， 但关于适宜的具体化疗疗程、病变部位放疗范围及 放疗剂量等问题目前尚未统一。 1.2 危险因素指导治疗 欧洲癌症治疗研究组织 (EORTC)[4] 曾发布霍 奇金淋巴瘤患者可按危险因素分入不同预后组。预 后良好组 ( 占总数 6%) 包括：女性、临床分期为Ⅰ A、年龄 <40 岁、血沉 (ESR)<50 mm/h、组织学以 淋巴细胞为主型或结节硬化型。预后较差组 ( 占总 数 49%) 包括：年龄 >50 岁的Ⅱ期患者以及有 2 ～ 5 个淋巴结区受累 ；如果无 B 症状 [ 发热、盗汗和 ( 或 ) 体重减轻超过 10%] 但 ESR ≥ 50 mm/h ；如 果有 B 症状则 ESR ≥ 30 mm/h。中间组 ( 占总数 45%) 包括除以上患者之外的其他患者。预后分组 可确定患者接受单独放疗还是综合治疗。以危险因 素为指导的分组方法对于早期霍奇金淋巴瘤的治疗 是一大进步，且已成为各项临床研究病例选择的基 础。 EORTC 进行的 H6 研究 [5] 提示，预后较好组患 者，不论其病理和临床分期如何，治疗结果均相似。 而预后较差组患者，可在“斗篷式”放疗前或后接 受 3 疗程 MOPP 或 ABVD 化疗。上述研究还提示， 与 MOPP 方案相比，接受 ABVD 方案者的无复发 率更高 (88% 对 76%，P=0.01)，但总生存率差异无 统计学显著性 (91% 对 85%，P=0.22)。MOPP 方案 的血液学和生殖毒性更高，而 ABVD 对肺功能的影 响较大。提示，预后较差组患者接受“斗篷式”放 疗加 ABVD 化疗的综合治疗为宜。 1.3 放疗范围和剂量 德国霍奇金淋巴瘤研究组 (GHSG) 的 HD7 研 究 [6] 针对 650 例霍奇金淋巴瘤患者，Ⅰ～Ⅱ B 期患 者接受 2 疗程 ABVD 化疗后，行扩大范围照射治疗 (EFRT)，其疗效优于单纯行 EFRT。之后的 HD8 研 究 [7] 中，1 204 例Ⅰ和Ⅱ期且具有危险因素 ( 纵隔 肿块、节外病变、脾累及、无 B 症状时 ESR ≥ 50 mm/h、有 B 症状时 ESR ≥ 30 mm/h、超过 2 淋巴 结区受累 ) 的患者随机接受 2 疗程 COPP( 环磷酰 胺 + 长春新碱 + 丙卡巴肼 + 泼尼松 ) 或 ABVD，并 接受 30 Gy 扩大范围照射和 10 Gy 纵隔照射，或 30 Gy 病变部位照射和 10 Gy 纵隔照射。扩大范围照射 可造成较多急性血液学、胃肠道和黏膜毒性，其与 病变部位照射相比，患者总有效率、非治疗失败生 存率和总生存率并无显著差异。提示，结合有效化 疗，可将扩大范围照射缩小为病变部位照射。 关于放疗剂量，GHSG 的 HD1 研究 [8] 增加入 选Ⅰ～Ⅲ A 期预后不良患者。这些患者接受 2 疗程 COPP/ABVD 化疗，并在非肿大部位随机接受 20 或 顾 益，等 .霍奇金淋巴瘤化疗的回顾及进展 . 278 2009 Vol.30 N o.5 医药专论 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.30 NO.5 40 Gy 的扩大范围照射。之后的 HD5 研究 [9] 中，一 组与上述研究预后类似的患者化疗方案相同，但扩 大范围照射剂量为 30 Gy。两项研究中，患者的肿 大部位均接受 40 Gy 剂量照射。结果显示，放疗剂 量 20 至 40 Gy 对疗效并无显著影响，因此放疗剂 量勿须达到 30 Gy 以上。 1.4 综合治疗 Zittoun 等 [10] 报道的一项包括 335 例霍奇金淋 巴瘤患者的研究显示，MOPP 方案化疗联合受累野 照射或扩大范围照射者，无病生存和总生存时间差 异并不显著。Bonadonna 等 [11] 研究中，140 例Ⅰ A 和Ⅱ A 期患者接受 4 疗程 ABVD 化疗，并行 STLI 和脾区照射或者受累野照射。其后较长时间 ( 中位 数 116 月 ) 的随访结果显示，无病生存者 STLI 组 为 93%，IFRT 组为 94%，该研究病例数不多，组 间差异并未见统计学显著性。 1998 年发表的一项分析 [12]，对 8 项随机研 究中接受不同放疗剂量的 1 974 例霍奇金淋巴瘤患 者及 13 项随机研究中行放化疗联合治疗或仅行放 疗的 1 688 例患者进行分析。结果显示，扩大范围 的照射治疗联合化疗能更有效控制疾病，但对总生 存时间提高作用很小。由于未涉及单独应用 ABVD 方案的研究 ( 仅一项研究涉及交替的 COPP/ABVD 方案 )，且随访时间较短，因此，不能排除联合化 疗对生存益处的影响。可以明确的是，缩小放疗范 围至病变部位对患者生存率提高几无负面影响，从 长期来看，缩小放疗范围由于避免了治疗相关的后 遗症，可能更有利于改善患者的生存率。 2 研究进展 2.1 早期的单纯化疗 考虑到放疗的不良反应，早期霍奇金淋巴瘤患 者行单纯化疗是否合适呢？加拿大 NCI 和 ECOG 进 行的一项研究 [13] 中，14 399 例患者分为预后较差组 ( 年龄≥ 40 岁、ESR ≥ 50 mm/h、组织学为混合细 胞型或淋巴细胞衰减型、病变区域≥ 4 个 ) 和预后 较好组 ( 不伴以上因素 )。患者随机接受含放疗的 方案 ( 预后较好组接受 STLI，预后较差组接受 2 疗 程 ABVD 加 STLI) 或仅接受 ABVD( 根据反应治疗 4 ～ 6 疗程 )。与仅行化疗者相比，接受放疗者的 5 年无疾病进展率较高 (93% 对 87%，P=0.006)。但 两组患者总生存时间无显著差异，这可能是由于急 性治疗相关性毒性导致的死亡抵消了放疗提高无疾 病进展率的益处。 另两项研究也对该问题进行了探讨。Straus 等 [14] 报道的研究，152 例霍奇金淋巴瘤患者随机接受 ABVD 或 ABVD 方案伴放疗，结果提示，患者 5 年 无进展生存 (FPS) 率和总生存率无显著差异。另一 项 Dominguez 等 [15] 进行的Ⅱ期研究显示，80 例霍 奇金淋巴瘤患者 78 月无进展生存率为 88%，与加 拿大 NCI 的研究结果相似，但该研究的随访时间更 长。 值得注意的是，H9-F 研究由于单纯化疗组 霍奇金淋巴瘤患者的复发率异常升高不得不提前 终止 [16]。该研究中采用的化疗方案为减低强度的 EBVP( 表柔比星 + 博来霉素 + 长春碱 + 泼尼松 )， 而非通常所用的 ABVD 方案。但可以明确的是，接 受单纯化疗的患者选择非常苛刻。 2.2 调整治疗及脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (FDG-PET) 的应用 无论是仅采用化疗，或减低治疗强度，还是不 采用放疗，最根本的是需要 FDG-PET 明确初始化 疗是否已将病灶清除。根据患者对治疗的反应调整 策略基于 PET 对残留病灶的检测敏感性。如果 PET 的作用确切，可在分析危险因素的基础上，进一步 完善对患者的分组。英国一项研究对 PET 能否成为 Ⅰ A 和Ⅱ A 期霍奇金淋巴瘤患者疾病评估的可靠性 进行探索，所有入选患者接受 3 疗程标准 ABVD 化 疗后，经常规电子计算机断层扫描 (CT 检查 ) 已诊 断为完全或部分缓解者，行 PET 检查。PET 检查阴 性者随机行 IFRT 或随访观察。PET 检查阳性者接 受 1 疗程 ABVD 和 IFRT。320 例 PET 检查阴性者， 接受 IFRT 和随访观察的两组无进展生存率无显著 差异 (试验设定检验效能为 90%)。 另外，值得一提的是，患者按 PET 检查结果区 279 2009 Vol.30 N o.5 2009年第30卷第5期 医药专论 别对待，即使由于 PET 检查结果为假阴性未接受进 一步放疗，从总体来看，也较所有患者均行放疗效 果好，原因可能在于其可降低患者继发性肿瘤和心 血管疾病的发病率和死亡率。由此可知，两者平衡 是局限期霍奇金淋巴瘤患者选择优化治疗时需考虑 的重点。 参考文献： [1] Anderson H, Deakin DP, Wagstaff J, et al. 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