硫酸氢氯吡格雷片处方和制备工艺研究

率最高可提高 30倍,本实验为提高难溶性药物的溶 解速率提供了一条新途径。 图 6 SB在 SBA-15孔道内面的负载与释放过程 F ig1 6 Load ing and release ing o f SB from the surface o f the pore in SBA-15 REFERENCES [ 1 ] VALLET-REG IM, BALAS F, ARCOS D. M esoporou sm aterials for d rug delivery [ J] . Ang ew Ch em ( In tE d ), 2007, 46: 7548- 7558. [ 2 ] BR IAN G, TREWYN S G, IGOR I S, et al. M esoporou s silica nanopart icle based contro lled release, drug del ivery, and b iosen- sor system s [ J] . Chem Commun, 2007, 24( 31) : 3236-3245. [ 3 ] AMBROGI V, PER IOL I L, MARMOTT INI F, et a l. Im prove- m ent of d issolu t ion rate of p iroicam by inclus ion in to MCM-41 m esoporou s s ilicate[ J] . Eu r J P harm Sc i, 2007, 32 ( 3 ) : 216- 222. [ 4 ] VALLET-REGIM, RAM ILA A, DEL REAL R P, e t al. A new property of MCM-41: Drug delivery sys tem [ J] . Ch em M ater, 2001, 13( 2 ): 308-311. [ 5 ] T INGM ING F U, KANG L E, JIN L U, et al. Im provem en t of d issolu tion rate of p irox icam by assem b ing into SBA-15 m eso- porous si lica [ J] . West Ch ina J Pha rm S ci (华西药学杂志 ), 2010, 25( 2 ): 144-146. [ 6 ] ZHAO D Y, FENG J L, HUO Q S, et al. T rib lock copolym er syn theses ofm esoporou s s ilica w ith period ic 50 to 300 angstrom pores [ J] . S cience, 1998, 279( 5350 ): 548-552. [ 7 ] MARLER B, OBERHAGEMANN U, VORTMANN S, et a l. In- f luen ce of the sorbate type on th e XRD peak inten sities of loaded MCM-41[ J] . M icropoM a ter, 1996, 6( 5-6) : 375-383. [ 8 ] HAMMOND W, PROUZET E, MAHANT I S D, e t al. S tructure factor for the period ic w alls of m esoporous MCM-41 m olecu lar s ieves[ J] . M icropoM esop oMa ter, 1999, 27( 1) : 19-25. [ 9 ] SAUER J, MARLOW F, SCHUTH F. S imu lat ion of powd er d i-f fraction pat terns ofm odif ied ord ered m esoporou s materials [ J ]. P hys Ch em Chem Phys, 2001, 3 ( 24) : 5579-5584. [ 10] YAO W W, BA I T C, SUN J P, et a l. Therm odynam ic proper- t ies for the system of s ilybin and po ly( ethylen e glyco l) 6000 [ J]. Th erm ochim A cta, 2005, 437 ( 1-2 ) : 17-20. (收稿日期: 2010-04-29 ) 作者简介:高原,女,博士 研究方向:工业药剂学 * 通讯作者:高峰,男,副教授 研究方向:生物药剂学 Te:l ( 021 ) 64252449 E-m a i:l gaoy82@ sin a. com 硫酸氢氯吡格雷片处方和制备工艺研究 高原 1,蔡轶军 2,高峰1* ( 11华东理工大学药学院,上海 200237; 21上海信谊药厂药物研究所,上海 201203 ) 摘要: 目的 制备稳定的硫酸氢氯吡格雷片 ( CPG, Ñ型 ) ,并考察影响颗粒特性的关键处方和工艺参数,以解决压片时的黏片 现象, 并确保稳定性。 研究原料辅料的相容性并筛选处方, 考察直接压片、滚压法和熔融法对杂质、压片特性和溶出度 的影响。结果 影响 CPG稳定性最显著的因素是水分, 其次为光照和温度; 与滚压法、直接压片相比,熔融制粒的工艺更优; 硬脂富马酸钠可防止压片时的黏片现象;溶出度与进口 /波立维0相似因子 f2 > 50; 3个月加速实验结果表明,稳定性良好。结 论 制备工艺重现性良好,片剂质量稳定。 关键词: 硫酸氢氯吡格雷;熔融制粒; PEG6000;相容性; 稳定性;体外溶出 中图分类号: R944 文献标识码: A 文章编号: 1001- 2494( 2011) 02- 0117- 07 Investigation of Formulation and in-P rocess Param eters ofC lopidogrel B isu lfate Tablets GAO Yuan 1 , CA IY -i jun 2 , GAO Feng 1* ( 11 Departm ent of Pharmaceutics, East China University of S cience and Technology, Shanghai 200237, China; 21 Depar tm ent of Pharmaceutics R esearch C enter, SINE P harm acy, Shanghai 201203, China ) ABSTRACT: OBJECTIVE To investigate the form ulation and process fo r prepar ing stable c lopidogre l bisu lfate tablets ( F orm I) by eluc idating the cr itica l form ulation and in-process pa rame ters affecting cr itica l g ranu le properties, in o rder to so lve sticking problem s in #117#中国药学杂志 2011年 1月第 46卷第 2期 Ch in P harm J, 2011 January, Vol146N o12 tab let process ing as we ll as improv ing stability unde r storage1 METHODS D rug-exc ip ient in terac tions we re eva luated, and d ifferent dry granulations such as direct com pression, m elt granulation and ro lle r com paction w ere compared, in term s o f im pur ity levels, tablet properties and in v itro d isso lution1 RESULTS The stab ility of free clopidogrel bisulfate was liable to the h igh mo isture, strong light and e lev ated tem perature1 Compared w ith d irect compression and ro ller com pac tion, m e lt granulation w as mo re su itab le to prepa re c lo- p idog re l bisulfa te tablet1 Sodium steary l fum arate avo ided stick ing prob lem in tablet processing w ith PEG 60001 Comparab le disso lution profiles w ere ob tained and sim ilar to that of Pavix o f S inof,i w ith the s im ila r facto rs above 501 Furthermo re, the accelerated stab ility test suggested that tab le ts prepared bym e lt g ranu lation unde r storage at 40 C and 75% RH for 3 m onths were stab le and show ed good phys-i cochem ica l properties1 CONCLUSION The CPG tablets w ere stab le and the estab lished processes w ere simp le and reproduc ible1 KEY WORDS: clopidogrel bisulfate; m elt g ranu la tion; PEG 6000; com patib ility; stab ility; in v itro d isso lution 硫酸氢氯吡格雷 ( clop idogre l b isulfate, CPG)为 噻吩并吡啶类衍生物,是新一代血小板抑制剂 ) ) ) ADP受体拮抗剂,通过抑制 ADP诱导的血小板聚集 而发挥抗血小板作用, 临床上用于动脉粥样硬化患 者以减少缺血事件 [ 1 ]。CPG原料有多种晶型, 其中 FDA先后批准了Ñ型和 Ò型, Ò型相对 Ñ型更加稳 定,但生物利用度一致。目前市场上为法国赛诺菲 生产的原研专利产品波利维 (商品名 ) ,其采用的是 Ò型原料。CPG原料稳定性差, 尤其 Ñ型, 给制剂 的开发、生产及储藏带来一定困难 (容易转型 ) [ 2-3 ]。 据文献 [ 4]报道, 对世界上 18个仿制品进行检测发 现,许多仿制品均匀度和稳定性差, 且未充分溶出。 本实验采用 Ñ型原料, 通过原辅相容性实验筛选不 同处方,并考察不同制备工艺对杂质、片剂特性以及 溶出度的影响,以获得稳定性好的产品。 1 仪器和试药 111 仪器 M iN i PRESS- 11SF智能感应压片机 ( R IMEK,印 度 Karnavati公司 ) ; KJZ- 10制粒机 ( SINE公司 ); 华 拳 LGJ80型滚压制粒机 (宁波江东华中机械厂 ); LB - 2D型智能崩解时限测定仪 (上海黄海药检仪器 厂 ); TBH - 420 TD型硬度测定仪和 TAR200型脆碎 度测定仪 (德国 E rw eka公司 ); TD2堆密度仪和 AT7 smart型溶出仪 (瑞士 Sotex公司 ) ; MA45型水分测定 仪 (德国 Sartorius公司 ) ; Ag ilent 1100型高效液相色 谱仪 (美国惠普公司 ) ; WQS振动筛 (上海精科公司 ); XRD 6000 X -衍射仪 (日本岛津公司 ); VEGA TS 5136MM扫描电镜 (捷克 TESCAN公司 )。 112 材料 CPG原料 (以色列 TEVA 制药公司, 含 量 10011%,批号 659500809); CPG标准品 (美国药典中 华区总部,批号: GOF282, GOF282) ; CPG有关物质 A (美国药典中华区总部, 批号: F1F332, GOH250); CPG 有关物质 B (美国药典中华区总部, 批号: F1F333, G1H047) ; CPG有关物质 C(美国药典中华区总部,批 号: GOF319, F2H215) ; 乳糖 ( 200目, 荷兰 DMV公 司 );低取代羟丙纤维素 ( L-HPC, 湖州展望药业有限 公司 );无水乳糖 ( C ellactose 80,美国 KERRY);预胶 化淀粉 (湖州展望化学药业有限公司 ); 硬脂酸镁 (M S,山东聊城阿华制药公司 ) ; 甘露醇 ( Pearlito lÓ 100SD,法国罗盖特公司 ) ;聚乙二醇 6000( PEG6000, 三洋化成工业株式会社 );微晶纤维素 PH-112 (MCC PH-112,日本旭化成株式会社 ); 微晶纤维素 PH-302 (MCC PH-302, 日本旭化成株式会社 ); 微粉硅胶 ( SiO2,德国 Degussa公司 ) ;硬脂富马酸钠 ( PRUVÓ , 德国 JRS公司 );乙腈等试剂为色谱纯。 2 方法与结果 211 有关物质测定方法 [ 5] 色谱条件: ULTRON ES-OVM ( Shinwa chem ica l industries, LTD1 ) ( 416 mm @ 250mm, 5 Lm ); 保护 柱: ES-OVM 保护柱 ( 416 mm @ 10 mm ) ( Sh inw a chem ical industries, LTD1 ), 以 0105 mo l# L- 1磷酸 盐缓冲液-乙腈 ( 75B25)为流动相; 检测波长为 220 nm;柱温为室温, 进样量: 10 LL, 流速: 110 mL # m in - 1。分别量取 10 LL标准溶液和供试品溶液注 入液相色谱仪,记录色谱图, 计算峰面积。 系统适应性溶液的配制: 称取 CPG和 CPG有 关物质 B对照品适量, 精密称定, 以流动相溶解分 别配制成质量浓度为 215和 5 Lg# mL- 1的溶液。 对照溶液的配制: 称取 CPG和 CPG有关物质 A、C 对照品适量,精密称定, 以流动相溶解分别配制成质 量浓度为 1, 6, 715 Lg# mL- 1的对照溶液。 取系统适应性溶液和对照溶液, 照上述液相色 谱方法,分别进样, 记录色谱图。B杂质的两个异构 体相对于 CPG主峰的相对保留时间分别为 018、 112, B杂质的第一个异构体与主峰分离度大于 215; A、C杂质相对于 CPG的相对保留时间分别为 015、210,对照溶液连续进样 5针, 每个色谱峰的 #118# Ch in Pha rm J, 2011 January, Vol146N o12 中国药学杂志 2011年 1月第 46卷第 2期 RSD值小于 1510%。 取不少于 20片样品称重并研细,取适量 (相当 于 CPG 75 mg )于 200 mL量瓶中, 加入 5 mL甲醇, 用流动相稀释至刻度, 混匀。再静置 10 m in,混匀。 取一部分该溶液用 0145 Lm的滤膜过滤, 弃去初始 5 mL得供试溶液。 CPG有关物质 A不得大于 112%; CPG有关物 质 C不得大于 115%; 其他单个杂质 (不包括 CPG 有关物质 B)不得大于 011% ; 总杂质 (不包括 CPG 有关物质 B)不得大于 215%。 212 溶出度测定方法 [ 5] 以 1 000 mL盐酸盐缓冲液 ( pH 210)为溶出介 质,桨板法, 转速为 50 r# m in- 1, 取 CPG标准品适 量,精密称定,用 20 mL甲醇溶解,逐步用介质稀释 至可以检测到的最低浓度。测定波长为 240 nm, 30 m in时溶出度不少于 80%。 213 粉体学性质考察 21311 休止角 H 采用固定漏斗法, 粉末自漏斗上 自由落下, 在半径为 r( 6 mm )的圆盘上形成堆集体, 测定堆集体的高度 h,测定 3次, 休止角由 tgH= h /r 求出。 21312 堆密度 参照 USP30 /NF25, 采用堆密度仪 测定松密度 ( Qb )和轻敲密度 ( Qt )。 214 原料特性及 X-衍射图 采用 XRD 6000粉末 X-衍射仪 ( X-ray) ,实验条 件为: CuKA辐射,管压管流 40 kV,步长 5b# m in- 1,扫 描范围 5b~ 50b。CPG原料和制剂的 X-ray图见图 1, 其特征峰在 9128b, 10196b, 14188b, 15155b, 18154b, 19102b, 20165b, 23124b, 23192b, 25159b, 与文献 [ 2] 一 致。图 1中显示,本制剂工艺不影响晶型。 采用扫描电镜 ( SEM ), 在 25 kV下,对样品进行 扫描, 见图 2。图 2中可见, CPG原料粒度小, 平均 粒径约 215 Lm, 该原料具有黏性特质且带有静电, 图 1 CPG原料、辅料和制剂的 X-ray图 F ig1 1 X-ray diffrac tion patterns of CPG, exc ipien ts m ix ture and formu lation 致使物料的流动性差,常规制备技术压片时容易产 生黏片 [ 6]。 215 原辅料相容性实验 将 CPG与各辅料以不同比例混合 (表 1) ,分别 放置于高湿 ( RH 9215% )、高温 ( 60 e )、光照 ( 4 500 lx)条件下, 于 0、5和 10 d取样进行杂质测 定。结果表明, CPG对于湿度、光和热均敏感, 湿度 RH 9215% 条件下杂质增加最快, 其次为光照 ( 4 500 ? 500) lx, 再次为温度 ( 60 ? 2) e (图 3A ); 在 40 e 或 RH 75%条件下, 降解速度较慢, 仅有 CPB与 MCC PH-302或 MS混合时有明显降解 (图 3B) ,提示制备和储藏过程中要控制水分和温度, 且 注意避光。高比例的 PEG6000在高湿条件 ( RH 9215% )下对 CPG稳定性的影响显著, 但量少时 ( CPG-PEG6000= 2B1) ,杂质增加不明显, 文献 [ 7]报 道不影响杂质。此外, 高比例的 MCC PH-302使 CPG杂质增加 [ CPG-(MCC PH-302) = 1B5], 而低比 例 [ CPG-(MCC PH-302) = 3B1]时, 影响不显著; 润 滑剂 MS显著影响 CPG稳定性, 而硬脂富马酸钠、 PEG 6000、氢化植物油无显著影响。由图 3C可见, 预胶化淀粉对混合物的吸水性影响最大, 其次为 L- HPC, 因而避免选择预胶化淀粉和 L-HPC。虽然 MCC PH-302有少量引湿性, 但它能增加可压性, 可 允许少量存在。综上, 选用甘露醇 Pearlito lÓ 100SD, 无水乳糖 Ce llactoseÓ 80和 MCC PH-302为 稀释剂。 216 制粒工艺的筛选 由于 CPG原料不稳定, 文献 [ 3 ]报道在制备过程 或者储藏期间易发生晶型转变 (由无定型的 Ñ型转 成Ò型 ) 以及杂质超标,因而工艺的选择尤为重要。 / 2150原辅料的相容性实验表明, 水分显著影响 CPG稳定性,故需选择非水制备工艺。常用的非水 图 2 CPG原料 SEM图 ( @ 3 000) Fig12 Scanning e lectron m icrograph of CPG raw m ater ia l ( @ 3 000) #119#中国药学杂志 2011年 1月第 46卷第 2期 Ch in P harm J, 2011 January, Vol146N o12 制备工艺有直接压片、滚压制粒、熔融制粒、有机溶 剂制粒,因有机溶剂需要防爆设备和车间,且有有机 溶剂残留,故不采用, 而直接尝试采用前 3种工艺进 行考察。 21611 直接压片 由于 CPG原料粒度小且带有黏 性特质,致使物料的流动性差, 压片时容易产生黏 片。采用辅料与 CPG混合可改善其流动性。数据 显示, S iO 2与 CPG原料混合, 在一定程度上改善 CPG流动性, 当 S iO2-CPG= 2B971875(混合物 2)以 上时, 进一步增加 S iO2量,流动性改善不明显,因而选 择混合物 1比例 (表 2)。表 2中, 甘露醇 Pearlito lÓ 表 1 原辅料相容性实验配比 Tab1 1 M ix tures fo r drug-exc ipien t interaction test N o1 M ix tures R atio N o1 M ix tures Ra tio 1 CPG 8 CPG-Anhydrous la ctose 1B5 2 CPG-( Pre-ge l starch) 1B5 9 CPG-PEG6000 1B1 3 CPG-(MCC PH-302) 1B5 10 CPG-SiO 2 20B1 4 CPG-Lactose 1B5 11 CPG-(MCC PH-302) 3B1 5 CPG-L-HPC 1B5 12 CPG-PEG6000 2B1 6 CPG-PEG 6000 1B5 13 CPG-M S 20B1 7 CPG M annito l PearlitolÓ 100SD 1B5 14 CPG-Sod ium stea ryl fu- mara te 20B1 图 3 原料辅料相容性考察结果 A ~ B-不同条件下放置所产生的杂质考察; C- RH 75%条件下的吸水性 考察 F ig1 3 Drug-excipient interaction resu lts A - B- Impurities o fm ixtures stored under different condit ions; C - mo isture ab- so rption ofm ixtures stored under 75% RH 100SD、MCC PH302和无水乳糖 Ce llactoseÓ 80的 H< 40b,流动性较好。预胶化淀粉虽有良好流动性, 但考虑其吸湿性强, 暂不考虑。以上辅料的混合物 作稀释剂, 与混合物 1混合, 得混合物 13, 其 H< 45b,可进行直接压片, 但在批量压片时仍产生严重 的黏片现象,因而无法采用直接压片。 21612 滚压制粒 按 / 215110项下混合物 12比例 称取原辅料 980 g, 先将 CPG、SiO2充分混合, 过 80 目筛,加入其他辅料混合,随后在滚法制粒机上进行 滚压 (压力为 2. 27 kg# cm- 2 ) , 过 24目筛, 颗粒加 入 20 g润滑剂硬脂富马酸钠混合 5 m in后压片。 21613 熔融制粒 启动热熔制粒机,使水浴温度达 到 70 e ,将 39115 g CPG与 200 g PEG6000、12815 g MCC PH-302、260 g甘露醇置于熔融制粒锅内,开动 搅拌制粒刀 ( 500 r# m in- 1 ), 剪切刀慢档, 待物料温 度升至 68 e 后,继续 2~ 3m in,取颗粒冷却至室温, 过 24目整粒, 加入润滑剂 20 g硬脂富马酸钠混合 5 m in后压片。 3种不同制备所得片剂的特性比较见表 3,结果 表明,直接压片的硬度小于滚压制粒或者熔融制粒。 熔融法和滚压法所得颗粒压片时均未产生黏片现 象, 且杂质无明显变化 (表 3)。与滚压制粒相比, 熔 融法所得片剂脆碎度和片重差异均小,压片推片力 小, 片芯表面光洁, 这是因为熔融制粒中 PEG6000 作为熔融黏合剂比例较大,可促进润滑。此外,熔融 颗粒粒径分布窄, 约 80%颗粒集中在 24 ~ 80目之 间, 见表 4。且片剂的溶出均匀性好,各时间点累积 释放百分数的 RSD< 5% (图 4)。 217 熔融黏合剂用量的选择 熔融黏合剂量是熔融制粒的关键影响因素, 如 果黏合剂量太少, 难以成颗粒,太多, 颗粒硬且易成 团块。称取原辅料配方见表 5,按 / 216130项下制粒 工艺参数进行熔融制粒,然后加入硬脂富马酸钠,混 合 5m in后进行压片, 考察溶出度, 结果见图 5。处 方 1进行熔融制粒时, 颗粒难形成,仅部分成颗粒, 故粒度不均匀, 这与 PEG6000量太少有关 (占 16% )。而处方 5熔融制粒, 颗粒快速形成, 且颗粒 均匀,但溶出速度减慢。 22%和 26%的 PEG6000制 备的颗粒较硬,溶出变慢, 这与黏合剂量大, 颗粒内 部孔隙少有关。而 PEG6000为 18% 和 20%时, 符 合质量标准, 其中 18% 溶出最快, 故选择黏合剂 PEG6000用量为 18%。 218 润滑剂的选择 取 CPG颗粒分别与一定比例的润滑剂混合, 考 #120# Ch in Pha rm J, 2011 January, Vol146N o12 中国药学杂志 2011年 1月第 46卷第 2期 表 2 辅料对原料流动性改善结果 Tab1 2 F low properties of m ixtures No1 M ixture Ang le o f reponse /b( n = 3) Bu lk dens ity /mg# mL - 1 T ap density /mg# mL - 1 0 CPG 58. 70 ? 0. 46 0. 173 0. 238 1 CPG-S iO2= 49B1 51. 60 ? 0. 37 0. 176 0. 246 2 CPG-S iO2= 34B1 51. 20 ? 0. 49 0. 179 0. 236 3 CPG-S iO2= 32. 6B1 51. 40 ? 0. 33 0. 175 0. 249 4 P re-ge l starch 33. 97 ? 0. 29 0. 610 0. 782 5 L acto se 52. 98 ? 0. 46 0. 421 0. 726 6 MCC PH-302 34. 79 ? 0. 25 0. 410 0. 510 7 MCC PH-112 39. 02 ? 0. 28 0. 321 0. 446 8 L-HPC 45. 17 ? 0. 36 0. 355 0. 573 9 PEG6000 43. 24 ? 0. 35 0. 488 0. 697 10 M annito l P earlito lÓ 100SD 27. 05 ? 0. 19 0. 430 0. 732 11 Anhydrous lactose( Cellac toseÓ 80) 32. 01 ? 0. 31 0. 380 0. 491 12 M ixture 1-(MCC PH-302)-PearlitolÓ 100SD-Cellac toseÓ 80= 50B23B43B6 45. 59 ? 0. 38 0. 383 0. 599 13 M ixture 12-Sodium steary l fumarate= 245B5 41. 45 ? 0. 32 0. 393 0. 605 表 3 制粒工艺对粉体学性质及压片影响 Tab1 3 Tablet properties and impurities o f d ifferent granulation m e thods T echnology Ang le of repose /b ( n= 3) Ha rdness /N( n= 20) W eight varia tion /% D isintegration /m in Friability /% T able ting properties T o ta l impurities Impurity A Impurity C D irect compression 39. 3 ? 0. 57 40? 6 1. 86 3- 5 0. 28 Severe stick ing - - - Ro ll granulation 37. 25 ? 0. 28 88? 8 1. 28 6- 8 0. 15 No de fect 0. 84 0. 24 0. 51 M e lt g ranula tion 37. 95 ? 0. 23 80? 9 0. 97 6- 7 0. 08 W ell lubricated 0. 81 0. 10 0. 48 表 4 制粒工艺对粒度分布的影响 Tab1 4 D istribution of particle size o f d iffe rent granulation Sieve /% M e lt g ranula tion Ro ll compact ion 24 0108 9133 50 25139 52118 65 26187 13103 80 28156 7152 100 12197 4121 120 3138 1164 150 2156 4172 > 150 0119 7155 察润滑剂对压片的影响, 结果见表 6。滑石粉、硬脂 酸和氢化植物油均会出现黏冲或者冲头毛糙等现 象,而 MS和硬脂富马酸钠可解决黏冲问题, 由于相 容性实验结果表明 MS影响 CPG的稳定性, 故选取 2%的硬脂富马酸钠作为润滑剂。 219 压力的影响 取 CPG颗粒 (表 5处方 2) ,在压片机转速为 30 r# m in- 1条件下,分别在一定压力下压片,考察压力 的影响 (表 7)。结果表明,随着主压力增大,片剂硬 度加大,溶出变慢, f2数值减小。主压力为 1 000~ 2 500 kg# cm- 2时,与进口参比相似因子 f 2 > 50,脆 碎度 < 1%, 崩解时间为 6~ 9 m in,片剂符合要求。 图 4 不同制备方法所得片剂的溶出曲线 A -滚压制粒所得片; B-熔融制粒所得片 Fig14 In vitro disso lution profiles of CPG tablets m ade by di-f fe rentm e thods A - me lt g ranula tion; B- rolle r granu lat ion #121#中国药学杂志 2011年 1月第 46卷第 2期 Ch in P harm J, 2011 January, Vol146N o12 表 5 颗粒配方筛选 ( 1 kg) 1mg# p ill- 1 Tab1 5 Fo rmu la tions of CPG form e lt granulation( 1 kg) 1m g# p ill- 1 Component Formula 1 2 3 4 5 CPG 97. 875 97. 875 97. 875 97. 875 97. 875 PEG 6000 40 45 50 55 65 M annito l Pearlito lÓ 100SD 75 70 65 60 50 MCC PH-302 32. 125 32. 125 32. 125 32. 125 32. 125 Sod ium steary l fumara te 5 5 5 5 5 Conc. of PEG6000/% 16 18 20 22 26 图 5 含不同比例 PEG6000的片剂的体外溶出曲线 1 n= 6, €x ? s F ig1 5 In vitro d isso lution profiles o f formu lations w ith var ious concentration o f PEG 60001n= 6, €x ? s 表 6 润滑剂改善黏冲的效果 Tab1 6 Effect of d ifferent lubr icants on sticking prob lem s Lubricant Concentration /% 11 0 210 310 410 M agnesium stearte + + + - - Stea ric ac id + + + + + + + + Hydrogena ted vegetable oil + + + + + + T a lc + + + + + + + Sod ium steary l fumara te + + - - - 注: - -不黏冲; + -黏冲; + + -严重黏冲 No te: - - N o defec;t + - sticking; + + - severe sticking 2110 重现性考察 按照确定的处方和工艺制备 3批样品, 进行溶 出度考察, 并与进口参比制剂波立维 ( P lav ix, 批号 1098256A3)对比,结果表明, 3批样品间重现性好, 与波立维 f2分别为 86%, 89%和 94%, 体外溶出行 为相似,见图 6。 2111 影响因素及稳定性考察 将原料、物理混合物以及熔融制粒所得片进行 影响因素考察,结果表明, 从物理混合物制备成熔融 颗粒压片后,杂质未增加 (表 8) ;片剂在 ( 40 ? 2) e 条件下时杂质上升缓慢, ( 60 ? 2) e 条件下杂质虽 然上升较快, 但符合要求。片剂具有湿敏性, 在生 产、包装中要避免潮湿。 3批样品采用双铝箔包装后, ( 40 ? 2 ) e , RH ( 75 ? 5)%条件下进行 3个月加速实验,结果表明, 晶型保持为Ñ型,杂质有一定增长,但在合格范围内 (表 9), 从而证明熔融制粒可制备稳定性好的 CPG 片剂。 3 讨 论 硫酸氢氯吡格雷有多种晶型,其中市售原研制 剂为 Ò型原料,本实验采用的是Ñ型原料,两者之间 无生物等效性差异。CPG对于湿度和温度敏感, 尤 其是对水分最为显著,且 Ñ型相对于Ò型,制剂制备 难度更大, 且更不稳定 [ 3, 6 ]。本实验也证明了 CPG 对湿度、光和温度均不稳定。文献 [ 3, 6]报道采用常 表 7 主压力对片剂特性的影响 1€x ? s Tab1 7 Influence of m ain pressure on tab le t prope rties1€x ? s Pa rameter M a in pressure range / kg# cm - 2 1 000- 1 300 1 300- 1 700 2 000- 2 500 M ed ian of M a in pressure / kg# cm - 2( n= 8) 1 150 ? 192 1 550? 177 2 250? 210 Hardness/N ( n= 20) 80? 9 88? 8 92 ? 7 F riability /% 0. 18 0. 16 0. 09 D is integra tion/m in 6- 7 7- 8 7- 9 f2 83. 27 78. 91 68. 12 图 6 自制样品及参比制剂的溶出曲线 1n= 12, €x ? s Fig16 In v itro disso lution pro files o f CPG tablets and refe r- ence1 n= 12, €x ? s 表 8 各影响因素条件下杂质变化 Tab18 Im pur ities o f tablets by m elt g ranu la tion stored under stress cond itions Sample Impurities /% A C T otal CPG 0. 180 0. 500 0. 840 M ixtures 0. 231 0. 547 0. 854 Tablets 0. 247 0. 551 0. 857 Day5-60 e 0. 253 0. 692 1. 196 Day10-60 e 0. 290 0. 809 1. 488 Day5-40 e 0. 248 0. 561 0. 943 Day10-40 e 0. 230 0. 566 0. 969 Day5-75% RH 0. 466 0. 593 1. 307 Day10-75% RH 0. 702 0. 618 1. 650 #122# Ch in Pha rm J, 2011 January, Vol146N o12 中国药学杂志 2011年 1月第 46卷第 2期 表 9 加速条件下 [ ( 40 ? 2) e , RH ( 75 ? 5)% ]杂质变化 Tab1 9 Impurities o f tablets sto red at 40 e /75% RH Ba tch Impurities In itia l/% 3M /% 1 ImpurityA 0. 19 0. 38 Impurity C 0. 55 0. 93 Un identified impurity 0. 13 0. 25 T otal impurities 0. 87 1. 56 2 ImpurityA 0. 18 0. 40 Impurity C 0. 53 0. 88 Un identified impurity 0. 08 0. 10 T otal impurities 0. 79 1. 38 3 ImpurityA 0. 20 0. 44 Impurity C 0. 52 0. 94 Un identified impurity 0. 06 0. 15 T otal impurities 0. 78 1. 53 规湿法制粒将会引起转型, 且制备过程应控制水分 或湿度不超过 3%, 故本实验在文献基础上, 直接采 用非水法进行研究。 对于稳定性差的多晶型药物来说,晶型的变化是 评价原料以及制剂的稳定性中一项重要指标。本实 验研究中,片剂的制备前后, 以及片剂的稳定性研究 中,均采用 X-衍射跟踪晶型的变化, Ò型上市制剂的 X-ray图中, 2H角 1219b、1316b和 1717b会显示有峰,而 Ñ 型的特征峰在 9128b, 10196b, 14188b, 15155b, 18154b, 19102b, 20165b, 23124b, 23192b, 25159b。本实 验中原料始终保持为Ñ型,未发现晶型转变的现象。 对于硫酸氢氯吡格雷来说, 一些辅料会使其降 解,本实验列举常用的一些稀释剂、黏合剂以及润滑 剂,按一定比例进行混合,在强化条件下, 考察原料 和辅料的相容性。实验发现, M S对 CPG稳定性有 显著影响,采用超过 210%的 MS做润滑剂, 片剂发 黄,且杂质偏高 (未列出 ) , 这可能与 MS呈碱性相 关, M S与 CPG产生相互作用,加速了 CPG降解,与 文献 [ 7]报道一致; 此外, 高比例的 MCC对稳定性有 显著影响, 而低比例条件下, 影响不显著, 考虑到 MCC有良好的可压性, 可采用一定比例的 MCC作 为填充剂,文献 [ 6 ]报道 MCC影响溶出,使释放减慢, 但未见报道其影响稳定性, 本实验中在 MCC比例为 10%时,未见其影响溶出。 在非水制备工艺中,通常可用直接压片法,由于 本实验中 CPG带有静电, 粒度小,表面积大,影响流 动性,且实验证明直接压片过程中产生严重的黏片, 所得的片剂硬度小,因而不能采用。而另 2种制备方 法 ) ) ) 滚压法和熔融法相比,熔融法所获得的颗粒分 布均匀,硬度高,且溶出曲线均一。滚压法所得片剂, 由于硬度小,脆碎度高,常需要包衣防止片面粉末脱 落。而对于熔融法来说, 黏合剂 PEG6000在处方中 占 18% ,在熔融状态下,通过搅拌和切割力作用,均匀 分布在颗粒中, 冷却后的固态 PEG6000具有强的塑 性,使片芯脆碎度小且片面光滑, 可省去包衣过程,从 而进一步增加药物的稳定性,具有一定优越性。 对于熔融制粒来说,黏合剂的用量和制粒温度 是两大关键影响因素 [ 8 ]。黏合剂越多, 制粒越容 易。黏合剂太多会引起大团块,同时使颗粒致密,空 隙减少,影响药物溶出; 而如果黏合剂过少, 不足以 产生均匀的颗粒, 致使粒度分布不均。本实验中 PEG6000为 16%时, 比例太少,无法均匀成粒, 而在 26% 时, 颗粒硬度过大且致密, 溶出受限, 因而 PEG6000用量控制在 18% ~ 20%最合适。同样, 制 粒温度的高低,也间接决定黏合剂的用量。室温下, 熔融黏合剂 PEG6000与原料及其他辅料混合时呈 固态形式,随着温度升高, 黏合剂熔融变软, 与其他 原辅料混合起黏合作用而形成颗粒。温度越高, 黏 合剂熔融的程度越大,相当于黏合剂越多;而温度太 低而不足以使黏合剂完全熔融, 只有一部分原辅料 形成颗粒,还有一部分依然以粉末形式存在,导致了 颗粒不均匀。本实验中, 制粒温度为 55 e 时, PEG6000 (mp 55~ 63 e )仅刚刚变软,不足以产生 黏合作用, 而温度在 65~ 70 e , PEG6000呈熔融 状, 提高黏合性,产生的颗粒有足够强度、流动性好。 如温度超过 70 e 容易产生 /过湿现象 0而导致团 块。制粒温度控制在 65~ 70 e 较合适。 熔融制粒过程中的工艺参数及范围的设定与验 证, 不同来源的 PEG6000、相对分子质量范围以及粒 度大小对产品的影响也有待进一步研究。 REFERENCES [ 1] N IH C, FAN W H1 C lop idogrel- a new au tip latelet [ J] 1Chin J N ew Drug s(中国新药杂志 ) , 2001, 10( 12) : 888-8911 [ 2] BOUSQUET A, CASTTO B, SA INT-GERMA IN J1 Po lym orph ic clop idogrel hyd rogenesu lphate form1 US, 6429210. [ P ]. 2002- 08-06. [ 3] MOHAN A, HAR IHARAN M, V IKRAMAN E, et al1 Ident ifica- t ion and ch aracterizat ion of a principal oxidat ion im purity in clop-i dogrel d rug subs tan ce and d rug p roduct[ J] 1J P harm B iom ed A- na l, 2008, 47( 1 ): 183-1891 [ 4] GOMEZ Y, ADAM S E, HOOGMARTENTS J1 ( 2004) Analys is of pu rity in 19 d rug p roduct tab lets con taining clop idogre:l 18 cop- ies versu s the origin alb rand[ J] 1 J Pharm B iom ed Anal, 2004, 34 ( 2 ) : 341-3481 [ 5] USP. 30NF25[ S ] . 2006: 1803-18041 [ 6] HEGDE D A, CHOTHE S S, CHONGARI I S, e ta l1 N ovel s tab le pharm aceu tical com pos it ion s of clop idogrel b isu lfate and p rocess of preparat ion th ereof1 WO, 2008122994 [ P]12008-10-16. [ 7 ] SHERMAN B C1 C lop idogrel b isu lfate tab let form u lat ion1 US, 6914141[ P] 12005-01-05. [ 8 ] GAO Y, WANG H G, ZHANG R H, e ta l. M elt granu lation in high shear m ixer: research progress [ J] 1 Chin P harm J (中国药学杂 志 ) , 1999, 34( 3) : 149-1521 (收稿日期: 2010-04-29 ) #123#中国药学杂志 2011年 1月第 46卷第 2期 Ch in P harm J, 2011 January, Vol146N o12