文拉法辛的临床应用

#继续教育# 文拉法辛的临床应用 喻东山 李广路 作者单位: 210029 南京,南京医科大学附属脑科医院 (喻东山 ); 河北 省赵县范庄医院 (李广路 ) 文拉法辛是一种 5-羟色胺 ( 5-HT )和去甲肾上腺素 ( NE)双 回收阻断剂, 常用于抑郁和焦虑障碍, 其作用原理如何? 与其 他抗抑郁药相比效果如何? 不良反应如何? 笔者对此作一介 绍。 一、抑郁症 (一 )与其他抗抑郁药比较 1.与选择性 5-HT回收抑制剂 ( SSR Is)的起效速度比较:文 拉法辛阻断 5-HT和 NE回吸收, 其中 5-HT能加速 NE引起的 B受体向下调节, 而 B受体向下调节与抗抑郁起效相关联, 故 文拉法辛能快速抗抑郁。Rodolph等给门诊抑郁症病人 1周内 加至文拉法辛 300mg /d或氟西汀 60mg /d, 结果发现,文拉法辛 的起效时间比氟西汀快。 2.与 SSR Is的最终疗效比较: 抑郁症的 5-HT和 NE 能低 下 [ 1] , 文拉法辛提高 5-HT和 NE能 [1] , 而 SSRIs仅提高 5-HT 能, 故文拉法辛的抗抑郁效应优于 SSRIs。一个再分析包括了 2 000多例抑郁症病人, 治疗 8周发现, 文拉法辛组有 45% 的缓 解, SSR I组有 35%的缓解,而安慰剂组仅有 25%的缓解 [ 2]。 3.与舍曲林的转躁率比较: P ost等给双相抑郁病人服心境 稳定剂后随机加服丁氨苯丙酮、舍曲林或文拉法辛, 治疗 10周 时 95例病人有 13例 ( 14% )转为躁狂, 维持 1年时 48例病人 有 16例 ( 33% )转为躁狂, 没有哪一种抗抑郁药的转躁率比另 一种高危 [ 3]。提示文拉法辛的转躁率与舍曲林相似。 4.与三环抗抑郁药比较: 文拉法辛与叔胺类三环抗抑郁药 (阿米替林和氯丙咪嗪 )同为 5-HT和 NE双回收阻断剂, 其抗 抑郁效应理应相当。但叔胺类三环抗抑郁药有抗 A1受体、抗胆 碱和抗组胺能不良反应, 故增量受到限制 ( 225m g / d以内 )。而 文拉法辛没这些不良反应, 可增至 375mg /d,故缓解率稍胜叔 胺类三环抗抑郁药一筹,差异比为 1. 29 [ 4]。 5.与米氮平比较: 给 157例住院抑郁症病人使用米氮平和 文拉法辛。结果发现, 两药起效时间无显著差异。米氮平是公 认的快速起效抗抑郁药。该结果提示,文拉法辛起效也很快。 (二 )对特定抑郁人群的治疗 1.男性比女性: 抑郁症用文拉法辛治疗时, 男女缓解率类 似 ( 45% : 45% ), 且比 SSRIs(男性 36% : 女性 34% )或安慰剂 (男性 26% ,女性 24% )的缓解率为高 ( P< 0. 05) [ 5]。 2.焦虑抑郁症: 文拉法辛升高 5-HT能, 既抗焦虑又抗抑 郁 [ 6] , 5个随机对照试验表明, 文拉法辛缓释剂治疗 1周时改 善精神性焦虑, 治疗 3周时焦虑性抑郁的缓解率比安慰剂高, 而氟西汀治疗 3周时的缓解率与安慰剂并无显著差异 [ 7]。 3.产后抑郁: 雌激素有拟 5-HT能, 拟 5-HT能抗抑郁。产 后雌激素撤退, 5-HT能低下 ,易感抑郁。文拉法辛增加 5-HT 能, 故能治疗产后抑郁。开放研究表明,文拉法辛治疗 15例产 后抑郁症病人, 8周时 80%的病人缓解 [ 5]。 4.老年抑郁: 老年抑郁通常为激越性抑郁或焦虑性抑郁。 文拉法辛增加 5-HT能,稳定心境, 故能治疗激越性或焦虑性抑 郁。再分析表明, 文拉法辛的 8周缓解率比 SSRIs高 ( 40% ~ 55% : 31% ~ 37% , P < 0. 05)。 5.难治性抑郁: 给至少 1种抗抑郁药无效的病人换成文拉 法辛, 58%的有效 [ 8]。给至少 3种抗抑郁药无效的病人换成文 拉法辛, 仅 1 /3的有效 [ 8]。看来, 既往无效的药物越多, 再用文 拉法辛的有效率越低 [ 8]。 (三 )长期治疗 1.维持半年: S im on等 [ 9]将文拉法辛缓释剂治疗 8周有效 的抑郁症病人随机分配服文拉法辛缓释剂 ( n = 161)或安慰剂 ( n = 157), 结果发现,文拉法辛缓释剂组治疗 3月时的累积复 发率比安慰剂组为低 ( 19% : 44% ), 到 6月时依然如此 ( 28% : 52% ), 说明文拉法辛缓释剂在维持半年时, 预防抑郁有效。 2.维持 1年: Montgome ry等 [ 9]给复发性抑郁症病人服文拉 法辛 100 ~ 200m g /d达 6月, 有效后继续服文拉法辛 100 ~ 200[ 10]m g /d或换成安慰剂, 再用 1年。发现文拉法辛组的累积 复发率比安慰剂组明显为低 ( 22% : 55% , P < 0. 001)。提示文 拉法辛维持 1年时, 预防抑郁有效。 二、焦虑障碍 (一 )焦虑症 1.机制: 文拉法辛的抗焦虑效应较复杂, 文拉法辛拟 5-HT 能, 激动 5-HT1A受体抗焦虑,激动 5-HT2A受体致焦虑 [ 6]。具体 是抗焦虑还是致焦虑, 取决于病人对哪种受体更敏感,以抗焦 虑为多见。 2.疗效: K ate等汇集了 5项安慰剂对照试验, 发现文拉法 辛治疗广泛性焦虑症的有效率比安慰剂高, 在年青人为 67% : 44% ( P < 0. 001), 在年长成人为 66% : 41% ( P < 0. 001) [1]。 给 328例惊恐障碍病人用文拉法辛缓释剂治疗, 其疗效也比安 慰剂好, 有效率为 68% : 55% ( P< 0. 05) ,缓解率为 36% : 24% ( P< 0. 05)。 (二 )强迫症 1.理论: 有证据表明,躯体应激 (如疼痛 )和外界应激 (环境 威胁 )能暂时缓解强迫。机制可能是应激激活蓝斑 NE能, NE 激动 5-HT神经元上的 A1受体, 增加 5-HT能, 一过性缓解强 迫。故 5-HT和 NE双回收阻断剂氯丙咪嗪和文拉法辛的抗强 迫效应稍胜 SSR Is。 2.与西酞普兰比较: 对至少 2种 SSRIs(氟西汀、氟伏沙明、 帕罗西汀或舍曲林 )足量足程无效的 28例病人随机分组, 分别 服文拉法辛 225 ~ 350m g /d ( 8例 )、氯丙咪嗪 150 ~ 225mg /d ( 11例 )或西酞普兰 40~ 60m g /d( 9例 )达 12周。除去脱落病 例, 文拉法辛的有效率为 43% ( 3 /7 ),氯丙咪嗪为 38% ( 3 /8), 西酞普兰为 14% ( 1 /7)。提示强迫症在 2种 SSR Is治疗失败 后, 换成文拉法辛和氯丙咪嗪比换成西酞普兰更适合。 3.互换: SSR Is、氯丙咪嗪和文拉法辛治疗强迫均有效, 有 效定义为改善 \ 25% , 有效率为 20% ~ 65%。一种 SSR I足量 足程 ( 12周 )无效后, 可换成另一种 SSRI、氯丙咪嗪或文拉法 辛, 有效率升至 70% [ 7]。 #479#中国行为医学科学 2005年 5月第 14卷第 5期 C h in J of B ehavioralM ed Sc,i M ay 2005, Vol 14, No. 5 (三 )社交恐怖症 1.机制: 社交恐怖症的 5-HT1A受体正常, 5-HT2受体超 敏 [ 11] ,文拉法辛和 SSR Is一样, 可能是通过增加 5-HT能, 使 5- HT2受体逐渐脱敏, 达到治疗社交恐怖症的目的, SSR Is治疗社 交恐怖症 2~ 4周起效,可能就反映了这一脱敏过程。 2.疗效: 两个对照试验表明,文拉法辛缓释剂和帕罗西汀 治疗社交恐怖症的 12周有效率均比安慰剂组显著为高 (分别 为 63% ~ 68% , 58% ~ 65%和 33% ~ 35% )。因为文拉法辛有 拟 NE能, 可强化唤醒,故不作为社交恐怖症的一线药物。 3.何时使用: 社交恐怖症的一线药物为 SSRIs,二线药物为 换一种 SSR Is,三线药物才轮到文拉法辛。如果 SSR Is已部分 有效, 加用文拉法辛可强化治疗。文拉法辛一旦有效, 6个月 内可持续改善 [ 7]。 (四 )创伤后应激障碍 1.机制: 精神创伤激活蓝斑引起创伤后应激障碍 ( PTSD ) 症状。文拉法辛通过阻断 5-HT回吸收而激活背部缝际-蓝斑 5-HT通路, 抑制蓝斑 NE能;改善 PTSD症状。 2.临床疗效: 对照试验表明, PTSD病人用文拉法辛缓释 剂、舍曲林和安慰剂治疗 12周, 结果发现,文拉法辛的 PTSD缓 解率比安慰剂为高 ( 31% : 20% , P < 0. 05), 而舍曲林的缓解率 与安慰剂无差异 ( 24% : 20% , P> 0. 05) [8] ,提示文拉法辛治疗 PTSD比舍曲林有效。 三、不良反应 (一 )拟 5-HT能效应 1.思睡: 文拉法辛拟 5-HT能,激动额叶 NE和多巴胺 ( DA ) 神经元突触前膜上的 5-HT 2A受体 ,从而抑制 NE和 DA释放,导 致精神迟钝, 后者诱发思睡, 该效应常为拟 NE能所抵消, 故思 睡效应较轻。 2.锥体外系反应 :如果联用抗精神病药, 文拉法辛通过拟 5-HT能而激动 5-HT2A受体,抑制 DA释放, 可诱发或加重锥体 外系反应。 1例服奋乃静 20mg /d的精神分裂症女病人, 加服 文拉法辛仅 25m g /d, 就感到牙床发抖。 3.恶心: 在消化系统,拟 5-HT能可引起厌食、恶心和呕吐, 其中恶心可随治疗时间延长而发生耐受, 2周耐受 60% , 4周 耐受 80%。 4.抑制性功能: 拟 5-HT能抑制性欲、性唤醒和射精, 且与 剂量有关。因有拟 NE的抵消作用, 故从理论上讲,这种不良反 应应比 SSR Is为轻。 5. 5-HT综合征: 有人报道, 文拉法辛可引起 5-HT综合征, 在中枢表现为语言不清、烦躁不安和震颤, 在外周表现为肌震 挛、出汗和腹泻。 (二 )拟 NE能效应 1.焦虑和失眠: 在体外, 帕罗西汀比文拉法辛是较强的 5- HT和 NE双回收阻断剂。在体内,文拉法辛 ( 75~ 375mg /d)比 帕罗西汀 ( 20~ 50m g)是较强的 5-HT和 NE双回收阻断剂。在 中枢, NE能升高可引起失眠、激越、焦虑和震颤,甚至有 0. 26% 的癫痫发作率。 2.高血压: 在外周, NE能升高可引起口干、心率增快、便 秘、出汗和高血压。其中高血压依赖于剂量, 并引起头晕。文 拉法辛 75m g /d以下主要为 SSRI, 150~ 225m g /d才为 5-HT和 NE双回收阻断剂, 估计 225m g /d以上时高血压效应更明显。 统计数据表明, 文拉法辛 75m g /d 平均升高血压 1mmH g, 225m g /d为 2mmH g, 375m g / d为 7. 5mmH g。由于高血压效应, 当文拉法辛超过 225mg /d以上时,治疗前 2月内应门诊监测血 压, 特别是原有高血压、肝功能损害、服西咪替丁或老人。一旦 血压升高,应减药或停药,好在文拉法辛的血压升高率仅 3% , 因此而停药或加服抗高血压药的不到 1%。 3.尿频尿急: 喻东山 1例服文拉法辛 75m g /d出现尿 频尿急者, 减至 50mg /d缓解,再增至 75m g /d再现。机制可能 是: 文拉法辛阻断 NE回收, NE能激动 A1受体, 收缩膀胱括约 肌, 过度收缩膀胱括约肌可引起尿意, 出现尿频尿急。 (三 )拟 DA能效应 文拉法辛用到 150~ 225m g /d时, 除对 5-HT和 NE有双回 收阻断效应外, 还有某种程度的 DA回收阻断效应, 可诱发精 神病症状, 特别是幻觉。如用于幻觉易感者, 较低剂量即可触 发。喻东山遇到 2例服奋乃静 20mg /d的精神精神分裂症病 人, 仅加用文拉法辛 25mg /d和 75mg /d, 分别引出幻视和幻听。 (四 ) Na+通道阻断效应 早期研究表明, 文拉法辛对 Na+通道、A1受体和胆碱能受 体均无显著效应, 故无奎尼丁样效应, 过量时 ( 6 750m g)无严重 后果, 除一般护理和观察外, 无需特珠处理。但最近有证据发 现, 文拉法辛有阻断 Na+通道效应, 已有病例报告服文拉法辛 与心脏疾病及心力衰竭相关联 [ 11]。 参 考 文 献 1 Gorm an JM. 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