托拉塞米合成研究

托拉塞米合成研究 第39卷第6期 2009年l2月 精细化工中间体 FINECHEMICALINTERMEDIATES V0l_39No.6 Deeember2009 匡垂圈l医药及中间体I,?????^???'^???????????? 托拉塞米合成研究 赵世明'.尚嘉鹏.李倩,罗振福 (1.天津药物研究院化学制药研究部,天津300193;2.天津理工大学化学与化工工程学院,天津 300384) 摘要:以4一羟基吡啶为起始原料,依次经磺化,氯化,酰胺化,取代,缩合反应得到成品.总收率为 37.9%,并对合成工艺进行了优化,工艺适合于工业化生产. 关键词:4一羟基吡啶;合成;优化 中图分类号:TQ253.2文献标识码:A文章编号:1009—9212(2009)06—0029一O2 StudyonSynthesisofTorasemid ZHA0Shi—ming',SHANGJia-pengs,LIQ帆,LUOZhen-fup (1.ChemicalPharmaceuticalResearchDepartment,TianjinInstituteofPharmaceuticalRes earch,Tianjin 300193,China;2.SchoolofChemistryandChemicalEngineering,TianjinUniversityofTec hnology,Tianjin 300384,China) Abstract:4-Hydroxypyfidinewasconvenedintotorasemidinsevera]steps,i.e.sulfonation,c hlorination, acylation,substitutionandcondensation,inanoveralyieldof37.9%.Thereactionconditions wereoptimizedand apttobescaledup. Keywords:4-hydroxypyridine;synthesis;optimization 1前言 托拉塞米(Torasemide)化学名为?一异丙基一 [4一(3一甲基)苯胺基吡啶一3一磺酰胺基]甲酰胺,是 1993年以来在欧洲许多国家上市的一种新型降压 利尿药,在临床上广泛用于治疗高血压,心力衰 竭,肾衰,慢性心力衰竭及肝腹水等各种浮肿性 疾病(如肝,肺,肾性水肿等)及尿崩症….1993年 首次在比利时上市,其后相继在意大利,美国, 英国和日本等国家获准上市.2003年12月在我国 上市.托拉塞米作用机制与呋塞米类似,但利尿 作用强,为呋塞米的2,4倍,生物利用度高,作 用持久,不良反应少且口服吸收迅速,使用安全 性高,副作用少,是非常值得开发的利尿新药, 受到医药界的广泛关注.笔者参考文献…对原有工 艺进行了改进,将文献中的中间体异丙基异氰酸 酯替换为异丙氨基甲酸甲酯,总收率由文献35.4% 提高到37.9%,降低了生产成本,原料易得,简化 了工艺操作,适于工业化生产. 2实验部分 2.1合成路线 托拉塞米的合成路线如下. 作者简介:赵世明(1962一),男,副研究员,天津人,研究方向:药物化学.(E—mail: 联系人:罗振福,研究员,主要从事心血管药物开发.(E—mail:tjluozf@sohu.com) 收稿日期:2009—10—21 CJ ?c】2 3 " shimingzhao@eyou.eom) ? 伽 r. 一 a 精细化工中间体第39卷 2.2仪器和试剂 仪器:T一200型电子天平[美国双杰兄弟(集 团)有限公司],YRT一3型熔点仪(天津大学精密仪 器厂),Heidolph旋转蒸发仪(德国Heidolph公 司),SPD—IOA紫外器(日本岛津公司); Anastar色谱工作站,LC一10AVPPlus液相色谱仪 (日本岛津公司),Bruker—AU一200M型核磁共振仪 (德国Bruker公司),CarloEvba一1106型自动元素 仪(意大利CarloEvba公司). 试剂:均为AR. 2.3实验步骤 2.3.14一羟基吡啶3一磺酸(2)的制备 将250g浓硫酸,250g发烟硫酸,5g硫酸 汞,加入1L的反应瓶中,搅拌加热至140~C,分 批缓慢加人100g(1.053mo1)4一羟基吡啶,反应 4h.将反应物倾入约2000g碎冰中,搅拌溶解, 用适量氢氧化钡调至pH=3,4,抽滤,滤液减压浓 缩至适量,冷却析晶,收集结晶,干燥,得ll8.4g 白色固体4一羟基吡啶3一磺酸.收率64.2%,纯度 (HPLC)98%,in.P.304,305~(2(文献[值:In.P. 305?). 2.3.24一氯吡啶一3一磺酰胺(4)的制备 将50g(10.285mo1)4一羟基吡啶一3一磺酸,200g (0.960mo1)五氯化磷,120g(0.783mo1)三氯氧磷 加入反应瓶中,回流反应4h,倾人碎冰中,用乙 醚提取,提取液通氨气至饱和,析出沉淀,抽滤, 得36.9g4一氯吡啶一3一磺酰胺.收率67.4%,纯度 (HPLC)98%,In.P.157,158~C(文献…值:m.P.157- l58clC). 2.3_34一间甲苯胺基一3一吡啶磺酰胺(5)的制备 将50g(0.260mo1)4一氯吡啶一3一磺酰胺(), 33g(O.310too1)间甲苯胺,260mL甲醇加入500 mL的反应瓶中回流反应3h.抽滤,固体物用 10%氢氧化钠溶液溶解,再用硫酸调pH至7,析 出白色沉淀,抽滤,得45.1g4一(3一甲苯氨基)一3一 吡啶磺酰胺,收率94.0%,in.P.168.5~170oC(文 献[值:In.P.170,172~C). 2.3.4?_异丙基一『4一(3一甲基)苯胺基吡啶一3一磺酰 胺基]甲酰胺(托拉塞米)()的制备 将45g(0.170mo1)4一(3一甲苯氨基)一3一吡啶磺 酰胺,35g(0.300mo1)异丙氨基甲酸甲酯,38g碳 酸钾,500mL乙二醇二乙醚,30mL吡啶加入1L 的反应瓶,回流反应30h,抽滤,将得到的固体物 溶于水中,用醋酸调pH至5,析出沉淀,抽滤, 得55.6g托拉塞米结晶,收率93.1%,m.P.162, 163?(文献值:m.P.162,163~C),元素分析 Cl6H20NO,实测值(理论值)/%:C55.26(55.17), H7.10(7.15),N16.04(16.09).HNMR(CDC13), :0.99(d,6?一CH3),1.86(m,1H异丙基上的一 CH一),6.74(S,3H,一CH一),7.23~8.54(m,4H, 一 CH一),10.21~10.98(S,2H,N—H). 3结果与讨论 笔者在文献_1的基础上进行改进:1)在4一羟基 吡啶3一磺酸(2)的制备中,省略了用离子交换树脂 柱处理步骤,简化了工艺操作;2)从4一羟基吡啶 3一磺酸(2)制备4一氯吡啶一3一磺酰胺()时,中间体 4一氯吡啶一3一磺酰氯(3)不出料,直接进行下一步 反应,减少了生产环节;3)在合成?-异丙基一[4一 (3一甲基)苯胺基吡啶一3一磺酰胺基]甲酰胺(托拉塞 米)(6)时,将异丙基异氰酸酯替换为异丙氨基甲酸 甲酯,降低了成本,将收率提高到37.9%(以对 4一羟基吡啶计,文献…值:35.4%). 4结论 笔者合成工艺路线原料易得,操作简便,成本 较低,收率高且稳定,适合托拉塞米的工业化生产 参考文献: [1]熊振湖,费学宁.新型降压利尿药——托拉塞米的合成研究 [J].中国药物化学杂志,2002,12(4):219—221. [2]刘晓琰,沈金芳.新型利尿剂托拉塞米临床研究进展[J].上 海医药,2007,28(5):219—221. [3]DelargeJ.Newantiinflammatoryderivativesofpyridjne[J].Ann PharmFr,1973,31(6):46774. [4]PirotteB,DetullioP,DupontLP,eta1.3-(Alkylamino)-4H— pdo[4,3一e]-1,2,4-thiadiozine(1,ldioxyidesaspowerful inhibitiorsofinsulinreleasefromratpancreaticB-cells:anew classofpotassiumchannelopeners[J].JMedChem,1993,36 (21):3211-3213. [5]DogneJM,WoutersJ,RolinS,eta1.Designsynthesisand biologicalevaluationofasulfony1eyanognanidineasthromboxane A2receptorantagonistandthromboxanesyn~aseinhibitor[J].J PhamlPhaHnacol,2001,53(5):669-680.