[doc] 维A酸类药物的研究及在皮肤科治疗中的应用
维A酸类药物的研究及在皮肤科治疗中的
应用
StraitPharmaceuticalJournalVol19No.102007
世纪80年代以来被广泛的应用于临床器官移植,成为当前最
主要的免疫抑制剂之一,目前人们对其免疫抑制作用的认识
也不断深入.
3.4主要不良反应是肾毒性.这可能是本品改变了肾内舒
血管物质,如缓激肽,前列环素等的合成,而增加血管收缩物
质,如血栓素A2的合成,使肾单位皮质血流重新分布所致.
结果使肾小管受损,但减量后可恢复.其次有肝功能异常,多
毛症,恶心,厌食,震颤,头痛,癫痫,胃肠不适等,长期用药者
淋巴肉瘤的发生率增高(约1%).由于其价格昂贵及其不良
反应,目前除主要用于器官移植抗排斥反应外,在其他疾病治
疗中仍受到较大限制,多用于其他药物治疗无效的情况下.
3.5实践证明,环孢菌素A是一种用途较广,强效的,毒性
小的,一个较理想的免疫抑制剂,其选择性高,主要影响T细
胞,特别对T细胞激活的早期阶段有强力抑制作用,而一般剂
量对B细胞无明显损害,值得在临床上推广应用.
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维A酸类药物的研究及在皮肤科治疗中的应用
刘瑛,陈红(福建省医药公司福州350003)
摘要:目的阐述雏A酸类药物发展进程,作用
,不良反应以及在皮肤科治疗中的应用.
查阅资料,选取有代
性的文献进行综
述.结果雏A酸类药物具有广泛的治疗作用,对约120余种皮肤病治疗有效,但应重视其合理使用,减少不良反应的发生.结论雏A酸类
药物未来研究的方向主要在解决新化合物的受体亚型及功能选择挂问题.
关键词:雏A酸类药物;作用机制;皮肤科;不良反应;AZ用
中图分类号:R927.2文献标识码:A文章编号:1006-3765(2007)010-0105-03
维A酸类药物是一大组在化学结构与维生素A相类似
的化合物,20世纪20年代,人们就已经知道,维生素A(视黄
醇)在正常上皮细胞的增殖和分化中起着重要的作用,它对
正常上皮的形成,发育及维持起着不可替代的作用.Karrer
等于1931年测出维生素A的结构式,并因此而获得了诺贝
奖.1943年首次人工合成了维生素A,1946年合成了维A
酸,1955年合成了异维酸,1960年德国皮肤家stuttgen开始将
维A酸类药物外用于各种角化不良及角化过度性皮肤病,并
取得成功.然而,在治疗这些疾病时维A酸类药物的治疗剂
量接近它的中毒量,从而严重限制了维A酸类药物的临床应
用.为了获取高效低毒的化学药物,化学家对维生素A的化
作者简介:刘瑛,男(1971.12一).毕业于福建医药学校.职称:药
师.联系电话:0591—28309777
学结构进行了改造,至1968年Roche实验室,产生了1500余
种与维生素A的结构类似物,统称为”Refinoids”.目前人工
合成维A酸类药物已达2500余种,对约120余种皮肤病治疗
有效,被广泛用于治疗各种角化异常性皮肤病,光老化性皮肤
病以及多种皮肤肿瘤…,并取得了较好的治疗效果.因此,
维A酸在皮肤科的临床应用被称为皮肤科治疗学的”第三个
里程碑”
1维A酸类药物的作用机制
1.1维A酸受体(retinoi.cacidreceptors,AR)维A酸类药物
是通过维A酸受体发挥药理作用的,受体选择性维A酸的研
制成功并应用于临床就是这方面研究取得的成果之一.
1.2调节表皮细胞分化和增殖作用维A酸可通过调节表
皮生长因子的丝裂原作用,使表皮细胞DNA合成和有丝分裂
指数增加,诱导表皮增生,使颗粒层和棘细胞层增厚.
?
105?
海峡药学2007年第l9卷第l0期
1.3影响黑色素的生成其作用于黑色素胞是多位点的.
对酪氨酸羟化酶,多巴氧化酶及二羟基吲哚氧化酶等三型催
化酶活性都有抑制作用,从而降低黑色素形成,减轻皮肤色素
沉着.
1.4抑制皮脂腺分泌使皮脂腺的基底细胞成熟过程变长,
皮脂腺数目减少,皮脂腺中增殖细胞的比例下降,导致皮脂合
成减少.
1.5抗炎作用可使中性粒细胞游走受到抑制,抑制花生四
烯酸及其代谢产物的产生,抑制中性粒细胞产生白三烯及氧
化物阴离子,阻碍溶酶体的释放.
1.6免疫调节作用对体液免疫及细胞免疫均有影响,低剂
量有免疫刺激作用,高低剂量有免疫抑制作用.
1.7抑制皮肤光老化维A酸可纠正或预防紫外线辐射等
有害因素对真皮结缔组织生化成分及形态结构引超的异常,
刺激皮肤细胞外基质蛋白合成,在真皮上部加速形成新的结
构组织带.
2维A酸类药物的分类及临床适应症
维A酸类药物的结构差别较大,一般都由3个部分组
成:极性的尾端,疏水的头端和连接头尾的共轭链.结构改造
一
般通过3方面进行:(1)主要改变极性基团及侧链部分:
(2)改变环乙烯环部分;(3)改变多烯侧链.按其化学结构的
不同,目前一般将其分为三代;
2.1第一代维A酸类药物(非芳族维A酸或天然维A酸)
2.1.1维A酸(tretinoin.,全反式维A酸,RTRA)主要外用
治疗解化异常性皮肤病,常用浓度为0.025%,0.o5%和
0.1%.其药代动力学研究表明,外用可少量经皮吸收,吸收
后在体内主要代谢产物和活性形式与维生索A相同,适症主
要有银屑病,鱼鳞病,毛发细糠疹,毛囊角化病,寻常痤疮,扁
平疣,寻常疣,色素沉着等.
2.1.2异维A酸(isotertinoin)为全反式维A酸的异构体,口
服具有缩小皮脂腺组织,抑制皮脂腺活性,减少皮脂腺分泌,
减轻上皮细胞角化和减少痤疮丙酸杆菌数目等作用,用于治
疗聚合性痤疮,结节囊肿性痤疮都有显着疗效.
2.1.3维胺酯(viaminati)为我国自行研制的一种维A酸类
药物,化学结构类似于全式维A酸,口服副作用较小,主要用
于治疗重,中度痤疮和其它角化异常性皮肤病.
2.2第二代维A酸类药物(单芳族维AQ酸或合成维A酸)
2.2.1阿维A酯(etretinate):口服吸收好,3—4h可达血药
高峰浓度,蛋白结合率90%,部分药物长期蓄积于深部脂肪
中,代谢产物80%从胆汁中排出,20%从尿中排出.主要用
于治疗红皮病型银屑病,脓疱型银屑病等严重性银屑病,先天
性红皮病,以及毛发红糠疹等.
2.2.2阿维A(acitretin):为维A酸在体内的活性代谢产物,
疗效与阿维A酯相当,半衰期49h,体内蓄积作用小,停药3
周后,完全排出体外.口服,开始剂量为0.6mg?ks,,根据
临床治疗效果调整治疗剂量.致畸作用明显,孕妇,哺乳妇女
禁用,治疗期间及2年内严格避孕.
2.3.1他扎罗汀(tazarotene)是新型的受体选择性维A
酸,在动物和人体中通过快速的脱脂作用转化为他扎罗汀
?
】06?
酸,该活性产物特异性作用于RAR[3和RARy,在治疗斑块性
银屑病,寻常痤疮和皮肤光老化方面均有效.他扎罗汀与高
效及中效皮质类固醇激素联合应用,可增加总体疗效,延
长缓解期,减少复发率,降低不良反应.
2.3.2阿达帕林(adapalene)体内体外抗炎模型中被证明
优于维A酸,在与体内特异的维A酸核受体结合后,可抑制
人类多核白细胞的化学趋化反应,并可这抑制花生四烯酸转
化为炎症介质来抑抑多核白细胞的代谢.本品适用于粉刺,
丘疹和脓胞为主要表现的寻常型痤疮,对银屑病,鱼鳞病,
darrier病,角化棘皮瘤,T淋巴细胞癌,肩平苔藓等疾病的治
疗效果好.
2.3.3此类药物还包括芳香维A酸,芳香维A酸乙酯,甲磺
基芳香维A酸.
3维A酸药物的不良反应
3.1系统用药的不良反应临床上使用的所有维A酸类药
物最严重的不良反应为致畸和胚胎毒性,这些畸形主要有小
耳,无耳,面骨发育异常,肋骨缺陷,胸腺异位,脑积水以及小
脑等,约有1/3服药的孕妇可发生自发性流产和胎儿畸形,因
此服用维A酸类药物的女性患者的治疗前,治疗期和治疗后
的一段时间均应避免妊娠.除此方面的不良反应外,维A酸
类药物还有多种不良反应,包括血脂升高,肝功能异常,骨,韧
带组织不可逆损害,皮肤,粘膜干燥,流小,消化道反应等症
状,但一般均为轻,中度可逆反应,停药后可消失.
3.2局部用药的不良反应主要为皮肤粘膜刺激反应,主要
表现为红斑,脱屑,干燥,瘙痒,烧灼感,刺痛感等,多发生于治
疗中的第一个月,并且严重程度与剂量呈正相关.为了减少
这些反应.可先采用低浓度,小面积治疗,等机体适应后再采
用高浓度治疗,并适当扩大治疗面积,如果刺激反应较重,外
用皮质类固醇软膏可使这些症状迅速缓解.
3.3维A酸反应是指维A酸类药物本身固有的刺激性反
应的表现现象,一般具有一过性,即在使用维A酸治疗的过
程中仅会出现一次局部反应,不论轻重程度如何,维持治疗最
终都能自行消失,都不会反复出现.维A酸反应与疗效有相
关性,维A酸局部反应的出现总是和其产生的疗效相互关
联,在很多时候出现可耐受的刺激反应的出现意味着患者对
这类药物的使用具有敏感性.局部皮肤刺激反应的出现并非
随意的,总是有一定的规律可寻,即在维A酸疗法的某一特
定治疗阶段出现(一般在治疗的开始阶段4周左右出现维A
反应的高峰期).维A酸反应发生的形式和轻重程度,是和
用药的剂量或局部的药物浓度密切相关的,会随着剂量的调
整减轻或加重.
4维A酸类药物的合理使用
4.1应避免与维生素A药同时服用,否则可能引起维生素A
中毒;
4.2维A酸类药物脂溶性较高,进餐时服用可促进吸收,增
加生物利用度;
4.3与四环素类药物合用,可导致假”脑瘤”产生,引起脑压
升高,表现为伴有头痛的高血压,眩晕和视觉障碍;
4.4用药期间应避免太阳光或uV射线过度照射,可采用遮
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光措施,外用药最好在晚间或睡前使用;
4.5与肥皂,含醇制剂,含角质剥脱剂(如过氧化苯甲酰,雷
琐辛,水杨酸,硫磺等)等物合用时,可加剧皮肤刺激或干燥
作用;
4.6糖尿病,肥胖症及高脂血症,脂质代谢紊乱者慎用;
4.7服药过量可发生骨结构改变,包括儿童骨骺盘早熟融
合;
4.8用药时间应避免饮用含酒精饮料,并定期检查肝功能;
5维A酸类药物与期他药物的联合应用
5.1与米诺地尔联用治疗雄激素脱发维A酸有增加经皮
吸收的作用,故把0.025%的维A酸和0.5%的米诺地尔联合
使用,对56例雄激素性脱发患者进行了研究,结果表明约
66%的患者长出新发,而安慰剂组长新发者约为零.
5.2与糠酸莫米松软膏治疗皮肤淀粉样变性曹扬等用
他扎罗洒凝胶治疗30例皮肤淀粉样变性,并用他扎罗汀凝胶
与糠酸莫米松软膏(艾洛松)交替外用作自身对照,取得满意
效果.
5.3与重组干扰ct-2b乳膏联用治疗扁平疣李玉湘应用
重组干扰素ct-2b乳膏和0.1%维A酸霜治疗扁平疣取得满
意疗效.
5.4联合维生素C,维生素E治疗黄褐斑尚爱发等采用
0.025%复方维A酸霜(商品名雪夫,重庆华邦制药股份有限
公司生产)联合维生素C静脉滴注,维生素E口服治疗黄褐
斑,取得满意疗效.
6小结
维A酸类药物未来研究的方向主要在解决新化合物的
受体亚型及功能选择性问题,随着分子水平研究的进展,新一
代具有受体选择性(RAR相对RXR和RAR亚型)和功能选
择性(激动剂和拮抗剂,正性和负性基因调节因子)的维A酸
类药物维A酸类药物会得到进一步发展,适用于独特疾病的
应用并改善治疗指征.多种受体功能选择性维A酸类药物
的发展会在治疗银屑病,痤疮,毛囊皮脂腺,丘疹鳞屑性,光线
性皮肤病,肿瘤,Kaposi肉瘤等方面起到重要作用.
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晚期妊娠应用米索前列醇引产的观察与护理
林娜娜,车丽煌(福建省泉州市人民医院妇产科泉州362000)
摘要:对5O例晚期孕妇应用米索前列醇结束分娩的效果,并应密切观察产程,防止急产.
关键词:晚期妊娠;米索前列醇;引产;护理
中图分类号:R969.4文献标识码:A文章编号:1006-3765(2007)010.0107--02
米索前列醇具有刺激宫底收缩及软化宫颈的作用,可诱
导分娩,缩短产程,提高胎儿经阴道分娩的机会,降低剖腹产
发生率,达到爱婴并爱母的目的.1999年1,12月,对50例
晚期孕妇应用米索前列醇结束分娩,收到良好的效果,结果报
告如下.
1资料与方法1.1对象初产妇40例,经产妇10例,平均
年龄29岁,孕周最小37周,最大43周.其中妊高症1例,胎
膜早破2例,过期妊娠5例,其它42例.
1.2方法给药前常规行胎心监护,B超行胎儿生理评分,
查孕妇宫体轮廓清楚,无子宫下段压痛,胎方位纵产式,头先
露,头盆相称,无产道异常,血尿常规正常.孕妇取膀胱截石
作者简介:林娜娜,女(1964.5一).大专.主管助产师.
位,常规消毒会阴,阴道,铺巾,戴手套,用阴道扩张器扩张阴
道,将米索前列醇501a.g(每片含2001a.g)置入阴道后穹窿,让
产妇在产床上平卧30min,以防药物脱药,使药物吸收.用药
后严密观察产程,宫缩,胎心,并做好记录.
2结果
50例中,49例给药成功;1例无效,改用其它方法.其中
经阴道分娩48例,1例因头盆不称,阴道出血多行剖宫手术.
用药后显效时间最长12h,最短1h,平均6h30分钟,使用过程
中,合用催产素静滴1例.
3观察及护理
3.1做好心理护理由于应用米索前列醇后,随着子宫规律
性收缩的出现,对耐受性较差的孕妇,易发生恐惧,紧张,大喊
大叫,以致疲惫不堪,力气明显消耗.对此需要我们的体贴和
?
】07?