疏肝泻火调神法治疗恶劣心境肝郁化火证的临床研究（可编辑）

疏肝泻火调神法治疗恶劣心境肝郁化火证的临床研究（可编辑） 学校代号 10199 学 号 200702040 硕 士 学 位 论 文 疏肝泻火调神法治疗恶劣心境肝郁化火证的 临 床 研 究 学位申请人 胡 娜 指导教师姓名职称 王 健教 授 专 业 名 称 中医内科学 培 养 方 式 全 日 制 申请学位类型 临床医学专业学位 提交日期 2010年4月 分类号 密级 UDC 编号 硕 士 学 位 论 文 疏肝泻火调神法治疗恶劣心境肝郁化火证的 临 床 研 究 胡 娜 指导教师姓名:王 健教 授 长春中医药大学附属医院 申请学位级别: 硕 士 专业名称:中医内科学 论文提交日期: 2010年4月 论文答辩日期: 2010年6月 学位授予单位和日期:长春中医药大学 ?2010年6月 ? 提交确认:作者签名 导师签名: 长春中医药大学学位论文原创性声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文,是个人在导师的指导下,独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经特别加以注明引用的内容外,本论文不含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中以明确方式标明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名 年 月 日 关于学位论文成果归属权的声明 本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师指导下自选课或导师承担的国家立项资助的课题的一部分,系本人在导师指导和资助下独立进行研究工作所取得的成果,归属权为长春中医药大学和本人导师所有。特此声明,本声明的一切法律责任由本人承担。 论文作者签名 指导教师签名 年 月 日 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解长春中医药大学有关保留使用学位论文的规定,同意学校保留并向中国科学技术信息研究所及中国学术期刊(光盘版)电子杂志社送交论文的复印件和电子版,允许被查阅和借阅。本人授权长春中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入《中国学位论文全文数据库》及《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》进行检索,可以采用影印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。 (保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名指导教师签名 年 月 日 目 录 中文摘要 1 英文摘要 2 英文缩略语 3 前 言 4 文献综述 5 临床研究 12 讨 论 22 结 语 27 致 谢 28 参考文献 29 中 文 摘 要 目的:观察疏肝泻火调神法治疗恶劣心境(Dysthymia)肝郁化火证Stagnation of the fire certificate的临床疗效,并从理论和临床两个方面系统探讨克郁泻火颗粒治疗恶劣心境肝郁化火证的作用及其机理。 方法:选择符合纳入的门诊患者48例,随机分为两组。治疗组应用在疏肝泻火调神法指导下制备的克郁泻火颗粒,对照组用盐酸氟西汀,均以4周为1疗程,连续治疗两个疗程。观察两组药物对治疗恶劣心境肝郁化火证的临床疗效。 结果:临床汉密顿抑郁量表评分判定标准分析:治疗组痊愈率为29.17%,总有效率为79.16%;对照组痊愈率为20.83%,总有效率70.83%,总有效率治疗组与对照组在汉密顿抑郁量表评分判定上无统计学差异(P0.05)。中医证候疗效分析(PP):治疗组痊愈率为33.33%,总有效率为87.50%;对照组痊愈率为8.33%,总有效率为50.00%,治疗组与对照组在中医证候疗效上存在显著性差异,说明在改善中医证候上,治疗组药物明显优于对照组药物。 结论:治疗组与对照组在治疗恶劣心境肝郁化火证患者的汉密顿抑郁量表评分判定上无明显差异;治疗组与对照组在中医证候疗效上存在显著性差异;治疗组较对照组亦无明显不良反应;克郁泻火颗粒值得进一步研究及推广应用。 关键词 恶劣心境 肝郁化火证 克郁泻火颗粒 ABSTRACT Purpose: Observation method Traditional Xiehuo Tiaoshen bad mood Dysthymia stagnation of the fire certificate Stagnation of the fire certificate the clinical efficacy, and theoretical and clinical aspects of the system of two grams of depression treatment of dysthymia stagnation particle Xiehuo evidence of the role and mechanism of the fire. Method: Select outpatients met the inclusion criteria, 48 cases were randomly divided into two groups.Treatment group were transferred in Shugan purging fire prepared under the guidance of divine law grams Yu Xiehuo particales in thd control group with fluoxetine,are 4 weeks to 1 course of treatment,continuous treatment of two courses. Of drug treatment were observed stagnation of bad mood the clinical effect of the fire certificate. Result: Hamilton Depression Scale clinical score determined criteria analysis: the control group cure rate was 20.83%, 70.83% total efficiency; cure rate was 29.17% in treatment group, total effective rate was 79.16%, the total efficiency of the treatment and control groups in Hamilton depression scale score determination was not statistically significant P 0.05. Traditional Chinese medicine symptoms of PP: control group, the cure rate is 8.33%, total effective rate was 50.00%; treatment group was 33.33%, total effective rate was 87.50%, treatment and control groups on the TCM syndromes There were significant differences, indicating the improvement syndromes, the treatment group than the control group of drug substances. Conclusion: Treatment group and control group in the treatment of dysthymia in patients with stagnation of the fire certificate Hamilton depression scale showed no significant differences determined; treatment group and control group in the TCM syndromes, there was significant difference; the treatment group than in the control group no obvious adverse reactions; g Yu Xiehuo particles deserves further study and apply. Keyword: Dysthymia Stagnation of the fire certificateG Yu Xiehuo Particles 英文缩略语 英文缩写 英文全称 中文全称 DSM-IV Diagnostic and Statistic 精神障碍诊断和统计手册 Manual of Mental Disorders (第四版) HAMD Hamilton Depression Scale 汉密尔顿抑郁量表 MAOIs Monoamine oxidase inhibitors 单胺氧化酶抑制剂 SSRIs Selective serotonin reuptake inhibitors 再摄取抑制剂 TCAs Tricyclic antidepressants 三环类抗抑郁药 WHO DD MAO-A World Health Organization dysthymic disorder Monoamine oxidase A 世界卫生组织恶劣心境 单胺氧化酶A 前 言 恶劣心境,1994年的精神障碍诊断和统计手册(第四版)(Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders-?,DSM-?) [1]将其解释为以慢性心境抑郁为主要特征,并至少持续两年的情感障碍性疾病。恶劣心境是情感性障碍的主要类型,是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。在1993年我国流行病学调查资料中显示抑郁性神经症的患病率为3.02%[2]。它作为一种严重危害人类身心健康的常见病、多发病,恶劣心境已成为一个全球性的重要精神问题。目前世界卫生组织(World Health Organization,WHO)已将抗抑郁药列为21世纪最需迫切开发的药物之一。 在治疗上,目前国内外治疗本病主要应用三环类TCAs、四环类抗抑郁药,单胺氧化酶抑制剂MAOIs,以及选择性5-HT重摄取抑制剂SSRIs等抗抑郁药物并配合心理疗法治疗。但由于本病的发病机制尚未十分明确,虽系统用药治疗,但疗效并不理想,并有较多副反应,如头昏、失眠、胃肠道反应、心悸等,因其副反应较多故在临床应用上受到一定的限制。而中医药治疗本病能充分发挥其效果好、低毒且副反应少的优势,成为治疗本病的发展趋势。 “恶劣心境”属于中医中的“郁证”范畴,一般认为与愤懑郁怒,肝气郁结;忧愁思虑,脾失健运;情志过极,心失所养有关。导师在治疗本病上基于“肝气郁结”为该病主要病机,遵循“气有余便是火”的原则,治疗上以“疏肝泻火调神”为治法,通过临床研究,确立克郁泻火颗粒之方,通过临床疗效观察,客观地评价 克郁泻火颗粒在治疗肝郁化火证上的临床疗效。通过本课题的研究,可以进一步拓宽恶劣心境的治疗思路,为研制开发出治疗恶劣心境肝郁化火证安全有效、质量可靠的新剂型并能广泛运用于临床治疗奠定基础。 文 献 综 述 恶劣心境(dysthymic disorder,DD)也称为心境恶劣障碍,指一种以持久的心境低落状态为主要特征的神经症,常伴有焦虑、躯体不适感和睡眠障碍,患者有治疗要求,但无明显的运动性抑制或精神病性症状,生活不受严重影响。该病属于中医“郁证”的范畴。 流行病学调查显示该病在我国成年人的患病率约为2.20%左右[3] [4]。Beekman[5]经过社区调查发现该病在女性中发病率较高约为4.61%。随着我国经济发展,社会压力的增加,该病患病率呈逐年上升的趋势,因此认识该病,并寻找合理的治疗方法成为我们医学工作者的又一亟待解决的问题。中国古代医学对该病认识较早,文献记载丰富,现代中医工作者通过中医手段,对该病的认识逐步深入,治疗上疗效显著。 1 中医对恶劣心境的研究 1.1 病名溯源 中医学虽然没有恶劣心境的病名,但分析对比现代医学有关恶劣心境的定义和中医“郁证”的诊断标准,以及临床中恶劣心境的临床表现、治法治则等方面,可以发现中医古代文献有不少相关现代恶劣心境的记载。其中又以郁证与现代医学对于恶劣心境的描述最为贴近,因此现代医学治疗恶劣心境多从“郁证” 考虑。《内经》是第一部系统地论述“郁证”对于人体影响的书籍,《素问?六元正纪大论》当中就提到五郁之说。论述了天地之气运行失常,五运之气,由于抑郁过及,称谓郁发之气。如木胜制土,土气抑郁过及,则郁极而发病,故《素问?六元正极大论》说“土郁之发,岩谷震惊,雷殷气交„„川流漫衍,田牧土驹。”而对由于情志失调及五运失常所引起的人体脏腑经络、气血津液及饮食情志的郁结不畅等一系列变化皆归于“郁”,并对其病因及临床表现进行了详细的论述。在《内经》中,其提到的“五郁”即木郁、火郁、土郁、金郁、水郁,以及 “气郁中满”、“暄暑郁懊”、“折其郁气”等描述中,“郁”均为蕴结留滞,气不畅达之含义。 1.2 对本病的病因病机的认识 该病作为一种常见病症,我国古代医学就有很深刻的认识,现代中医工作者结合现代科学技术,进一步加深了对该病的认识。 张景岳认为恼怒、思虑、悲忧等精神因素在郁证的发病中起着至关重要的作用,《医经溯洄集?五郁论》中说:“凡病之起也,多由乎郁,郁者,滞而不通之意。”说明情绪抑郁则气机郁滞,气郁日久,则可导致郁证的发生。所以说,恶劣心境的发生,依照中医学的观点,是由于情志所伤,导致肝气郁滞,逐渐引起五脏气机郁滞所致。 清代叶天士对于郁证的认识较为清晰。对于广义、狭义的郁证病因均有阐释,总结了《素问》的五郁外因说,他认为外感六淫、七情内伤皆可致郁,而情志致郁的病位以心、肝、胆为主。叶天士《临证指南医案》“素问六元正纪大论,言五郁之发,乃因五运之气有太过不及,遂有胜复之变。由此观之,天且有郁而况于人乎?故六气着人皆能郁而致病。如伤寒之邪郁于卫„„总之,邪不解散即谓之郁,此外感六气而成者也„„今所辑者,七情之郁居多„„其原总由于心,因情志 不遂,则郁而成病矣。其症心肝胆为多。”认识到郁证初起多于气,病久及血,继而化热伤阴,而成虚实夹杂的现象。 因此,郁病的主要病因为情志所伤,或伤及于肝,或伤及于脾,或伤及于心而发病。古代医家对本病的病机认识可概括为下面三点: 1)伤及于肝,肝气瘀滞。忧思郁虑,愤懑恼怒等情志刺激,均可使肝失条达,肝脏喜条达而恶抑郁,其气机不畅,可致肝气郁结,形成气郁,《读医随笔?证治篇》中指出:凡脏腑十二经之气化,皆必籍肝之气化以鼓舞之,始能调畅而不病。”这是郁病的主要病机。朱丹溪《丹溪心法》中指出:“气血冲和,万病不生,一有怫郁,诸病生焉。”又有“气为血之帅”,“气行则血行”。所以气滞则血行不畅,而成血郁。若气郁日久,热不得疏泄,日久则化火,肝火上炎,从而形成火郁。“气能行津”气郁则津液运行不畅,津行不畅日久则凝聚成痰,痰气互结,形成痰郁。 2)情志过极,心失所养。张景岳在《景岳全书?杂症谟?郁证》中指出由于生活压力,忧愁悲哀等长期刺激,损伤心神,心失所养而发生该病。《灵枢?口问》所说:“悲哀愁化解,并不形成郁病;反之则易病矣”。说明情志致郁与心的关系。 3)忧愁思虑,脾失健运。思虑过极,日久则伤脾,由于精神紧张,忧愁思虑,以致脾气不畅;或肝气郁滞,日久则影响脾脏的健运,脾脏健运功能失调,水谷难化,从而形成食郁。或者脾脏不能运化水湿,水湿内停,日久成痰,而成痰郁。 综上所述,该病的病因无外乎内外两方面。其内因为心肝脾三脏功能失调,外因为情志所致。其病机为气机郁滞,脏腑功能失调。中医古代对该病的认识,为现代中医奠定良好的理论基础。 2 关于该病治疗方法的研究 2.1 中医对该病的辩证治疗 邵静[6]等将该病分为分五型论治:1)肝气郁滞证,治以疏肝解郁,柴胡、青皮、香附、郁金、延胡索、白芍、当归、甘草;2)忧郁伤神证,治以养心安神, 常用药有柏子仁、酸枣仁、茯神、甘草、小麦、大枣等;3)阴虚火旺证,治以滋阴清热, 常用药有柴胡、磁石、熟地、山茱萸、丹皮、珍珠母、山药、栀子; 4)气虚血瘀证,治以益气活血,常用药物有鸡血藤、黄芪、茯苓、远志、菖蒲、白术、益母草、郁金、佛手、枣仁;5)心脾两虚证,治以健脾养心,益气补血,常用药物有白术、白芍、党参、茯苓、川芎、当归、枣仁、远志、生地、龙眼肉、甘草、黄芪。 龚丽博[7]用柴胡疏肝散合苍术丸,方药如下:柴胡6g、陈皮6g、香附6g、枳壳6g、白芍6g、神曲6g,川芎5g,甘草3g。心烦失眠者加酸枣仁、夜交藤;月经不行者加丹参、当归、桃仁、红花。治疗2个月,结果总有效率为87.5% 杨静娟[8]对43例该病患者进行辨证治疗,共分为3型。其中脾肾阳虚证用肾气丸进行加减;心脾两虚证用归脾汤进行加减;肝郁脾虚证用柴胡疏肝散进行加减。有相应的兼次证要随证加减,具体方药如下:腹胀腹痛加木香、厚朴;肾阳虚者加菟丝子、杜仲、淫羊霍;嗳气者加法半夏、代储石、旋覆花;血瘀舌质暗加郁金、丹参。以氯丙咪嗦为对照组,从小剂量开始给药。4周为1个疗程,观察3个疗程。结果治疗组痊愈17例(占39.53%),显效20例(占46.51%),有效6例(占13.95%),无效0例(占0%);对照组痊愈12例(占27.90%),显效15例(占34.88%),有效6例(占13.95%),无效O例(占0%),两组有效率均为100%,经过统计学处理,二者疗效无明显差异。 屈沂将[9]62例该病患者分为两组,每组31例,治疗组给予归脾汤加减治疗。其具体处方为:白术15g, 酸枣仁12g, 黄芪12g,龙眼肉12g, 当归9g,茯神9g,木香6g, 人参6g,炙甘草3g,远志6g。对照组给予阿米替林片。其治疗时间 最长不超过21天。结果治疗组治愈12例(38.71%),好转17例(54.84%),无效2例(16.67%),总有效率为93.55%;对照组治愈6例(19.35%),好转13例(41.94%),无效12例(38.71%),总有效率为61.29%。经过统计学处理治疗组明显优于对照组P0.05。 花亚历[10]利用解郁汤治疗本病,其方药组成为百合20g, 欢花15g, 丹参12g, 白芍10g,柴胡10g,菖蒲9g ,郁金9g,炙甘草9g,远志9g。实验者根据患者实际情况进行辨证加减,更年期诸症者,加生地20g,仙灵脾9g;抑郁不乐者加香附10g;气虚明显者加党参12g,焦术10g;咽部异物感者,加木蝴蝶15g,云苓9g,厚朴9g,薄荷6g;心火亢盛者加黄连6g,竹叶6g,莲子心3g;肝阳上亢者,加珍珠母30g,生龙齿30g,牛膝15g。服用药物8天后,显效74%,有效24%,无效2%,总有效率98%。 谢忠礼[11]利用加味四逆散治疗该病38例,结果痊愈2例5.26%,显效12例31.58%,进步17例44.74%,无效7例18.42%。与对照组氟西汀无显著差别。 黄永进[12]将中药解郁丸与帕罗西汀进行对比观察,发现两种药物无明显差异。李五成[13]采用自拟方疏肝解郁汤(小麦60g,磁石24g,龙骨、牡蛎各15g,菖蒲、柴胡、白术、白芍、枳壳、当归、香附、远志、茯苓、甘草各9g,大枣5枚,琥珀3g)治疗该病,结果治愈36例,好转9例,无效3例,总有效率93.75%。杨秀萍[14]自拟中药方治疗该病25例,方药组成为:磁石30g、合欢皮25g、山药20g、生地黄20g、山茱萸18g、枸杞子18g、茯神18g、菊花15g、远志10g、白芍药15g。实证加莱菔子20g、柴胡20g、甘草10g,以行血化痰消食;虚证加黄芪30g、当归20g、党参20g,以益气养血扶正。结果显效19例,有效5例,无效1例,有效率96%。 2.2 其它疗法对本病的研究 张春虹[15]运用醒脑开窍法治疗该病68例,主穴取百会、人中、内关、上星、印堂,结果痊愈率58.82%,显效率36.76%,总有效率95.59%。椹拥军[16]将羊肠线交替埋入两组穴位:?内关、肺俞、三阴交;?肝俞、大椎、心俞。结合针刺脾俞、太溪、曲池、足三里、风池、神门、肾俞等穴,治疗情感性障碍30例,10个月后总有效率为96.6%。 钟礼勇[17]利用半夏厚朴汤(枳壳10g,茯苓12g,旋覆花10g,香附10g,半夏9g,生姜9g,苏叶6g,代赭石10g)结合针刺(膻中、太冲、鱼际、丰隆、神门)10次为一疗程,共治疗2个疗程,治疗后结果治愈18例,显效5例,有效4例,无效2例,总有效率93.1%。 王长虹[18]将95例患者分成三组,其中采用理智-情绪疗法组29例(A组),药物阿米替林组34例(B组),药物+理智-情绪疗法组32例(C组)。结果理智-情绪疗法组治愈7例,显效9例,有效10例,无效3例,有效率89.66%;阿米替林组治愈10例,显效7例,有效12例,无效5例,有效率85.29%;药物+理智-情绪疗法组治愈19例,显效9例,有效2例,无效2例,有效率为93.75%。经统计学处理,理智-情绪疗法组和阿米替林组无明显差异,药物+理智-情绪疗法组明显好于其它两组。 张敏[19]采用针刺加药物治疗方法治疗该病,治疗组采用药物加针刺治疗,药物采用化学药物氟西汀,结合针刺(四神聪、内关、太冲、足三里、百会、人中、三阴交),对照组服用化学药物氟西汀。结果,治疗组50患者,治愈22例,显效15例,好转10例,无效3例,有效率为94%;对照组50例患者,治愈12例,显效10例,好转20例,无效8例,有效率为84%。两组患者经统计学分析显示,治疗 组好于对照组。 袁彩凤[20]采用针刺百会穴的方法治疗该病,结果各类证候改善明显,放下思想包袱的速度加快和正面人生观的50例,占53.4%;精神状态和思维敏捷程度提高15例,占17.1%。 魏绪华[21]采用血府逐瘀汤颗粒冲剂合阿米替林治疗恶劣心境,结果痊愈17例,显著进步7例,进步4例,无效2例,有效率为93.33%,明显好于单用阿米替林组。张学真[22]运用小柴胡汤合多虑平治疗恶劣心境,结果显效12例,有效13例,进步3例,无效6例,总有效率82.3%。疗效好于单用多虑平组。丰胜利[23]运用逍遥颗粒合氟西汀治疗恶劣心境,通过对30例病例的观察,治疗组(逍遥颗粒合氟西汀)改善中医主症情志抑郁的总有效率86.6%高于对照组(氟西汀)62.9%,具有显著性差异P0.05。 3 恶劣心境现代医学研究进展 该病的病名起源于希腊语,其本质含义是“情绪不好”。该病于1863年由Kahlbaum首先描述[24] ,但是该病始终没有作为单独的疾病被人加以论述。直至1980才把该病作为独立疾病加以引用。进入上世纪90年代,该病的诊断标准不断进行修改和补充 [25][26]。在我国,中华医学会精神病学会于2001年制定了CCMD-3 [27] 明确将抑郁性神经症改称为恶劣心境。直至今日,对于该病的机理尚无定论,对该病的临床报道少之又少,甚至有些医生把该病同抑郁症相混淆。在机理方面尚不明确,没有定论,但是普遍认为该病的发生和遗传易感性[28]、家庭和社会障碍[29]等因素有着直接的关系,虽然现在很多假说还停留在实验论证阶段,但是对该病的药物治疗已经有了相当深入的研究。下面我们就把该病药物治疗上的研究作以简要的整理。该病的药物治疗前提是对患者进行健康教育,力 求患者认识自己的疾病,有报道显示对患者健康教育有利于疾病的校正[30]。 4 药物治疗 4.1 5-羟色胺重吸收抑制剂SSRI 我们翻看了十几篇中外关于恶劣心境现代医学治疗方面的书籍和资料,不难发现几乎所有国外的资料都将该类药物放在第一位,可见这类药物在恶劣心境治疗上的地位。其代表药物为舍曲林(sertralina)和曲唑酮trezadpone。该类药物在体外是神经元强效和特异的5-羟色胺重吸收抑制剂,能导致动物体内5-羟色胺效应增强。该类药物对神经元中去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取仅有极轻微的作用。在临床剂量下,该类药物阻断人类血小板对5-羟色胺的摄取。在动物体内,该类药物没有中枢兴奋作用,因而不影响各种精神运动的操作。由于它选择地抑制5-羟色胺的再摄取,因此它并不增强儿茶酚胺类神经介质的活性。该类药物与毒蕈碱受体、5-羟色胺能受体、多巴胺受体、肾上腺素能受体、组织胺受体、GABA受体以及苯二氮卓类受体没有亲和性。动物长期给予该类药物后可使脑内去甲肾上腺素受体下调,这与临床其他抗抑郁药物作用相一致。Thase 等[31]为研究该类药物治疗恶劣心境的疗效,以舍曲林为主要治疗药物,同时以安慰剂做对照,结果舍曲林组症状改善和各类量表的改善都好于安慰剂组。刘建成等[32]以舍曲林和安慰剂进行比较,以观察舍曲林的疗效,为很好的研究该药的作用,分别以2周、4周、8周作为观察点,结果发现舍曲林的抗抑郁作用出现较早,疗效好,副作用小。Nobler等[33]用氟西汀对23例心境恶劣的患者进行单盲法治疗,治疗11周后,3例患者脱落,其余60%(12例)患者症状得到改善。 4.2 三环类抗抑郁药 该类药物有个有趣的现象,似乎中国的医生更熟悉该药,在中国有关该病 或者抑郁的患者应用本药的频率较大。其中阿米替林更是很多中国医疗工作者临床研究的对照药物。该类药物的代表药物有丙咪嗪(imipramine)和阿米替林(amitriptyline)。地昔帕明(desipramine)和多赛平(多虑平)(doxepin)临床上也很常用。该类药物通过抑制突触前膜的胺类转运体,阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取而产生抗抑郁作用。突触间隙内的5-羟色胺浓度的增加能激活突触前膜的5-HT自身受体autoreceptor,又会抑制5-羟色胺的游离,使突触间隙内的5-羟色胺浓度不能很快增加。用药1-2周后,5-HT自身受体发生去敏感化,此时突触间隙内的5-羟色胺浓度才能大量增加。因此,该类药物效果的出现需要一定的时间。Kocsis 等[34]、Friedman 等 [35]对丙咪嗪有着深入的研究,结果该药的疗效要远远好于安慰剂。王慧敏[36]利用盐酸阿米替林联合舒必利治疗该病,结果和单用阿米替林组比较,二者在抑郁症状的改变上没有明显差别。郑家宏[37]利用黛力新(盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛复合制剂)和阿米替林对比研究复合制剂在治疗恶劣心境上的疗效,结果显示黛力新组显效率76.6%,阿米替林组为74.6%,经过统计学处理两组无显著性差别(P>0.05)。以上两篇文章说明,阿米替林单用,或者和其它的药物连用,还是其它两样药物连用在临床上的疗效都相差无几,只是在副作用上要好于单用阿米替林。单胺氧化酶抑制药MAOI 该类药物在临床报道上不多见,但有临床报道该类药物对恶劣心境有一定疗效,我们就简要的介绍一下该类药物。该类药物的代表药物为吗氯贝胺(moclobemide)。这类药物对单胺氧化酶AMAO-A有可逆性的抑制作用,从而影响脑内单胺类神经递质传导系统,使多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺代谢减少,增加细胞内上述神经递质的浓度,从而产生抗抑郁作用。Versiani 等[38]为验证吗氯贝胺的有效性,通过丙米嗪和安慰剂共同对照,结果治疗组有效率高达60%; 丙米嗪对照组有效率为49%;安慰剂对照组有效率为22%。这也说明该药的有效性,相对而言该药的副作用要少。由于医生担心患者不能有效控制饮食,故不愿使用MAOIs,从而在很大程度上依赖常规药物治疗。新型可逆性MAOIs吗氯贝胺可能改变这种看法[39]。 3 其他药物 总结临床报道,氨磺必利 [40]、文拉法辛[41]、利坦色林[42]对该病也有一定的治疗作用,但是应用相对要少,而且在国内报道上几乎看不到。 经过上述总结和对比,我们不难发现,中医辨证疗法在治疗恶劣心境上和化学药物比较,并没有显著疗效上的差异,甚至部分中药对部分证型的恶劣心境疗效要好。但是中西医结合治疗该病,效果显著。就单用化学药物而言,其副作用相对而言较大,这也是中医优势之一,因此发挥中医特长,辨证治疗该病前景广阔。 临 床 研 究 1 研究目的 通过观察克郁泻火颗粒对恶劣心境肝郁化火证患者中医证候疗效、汉密顿抑郁量表(HAMD)评分评定标准,对其作用的有效性作出初步评价,并进行剂量探索。 2 病例来源 本研究选择的48例恶劣心境肝郁化火证患者,均来自长春中医药大学附属医院2008.3-2009.10的门诊患者。采用随机对照法,分为治疗组24例,对照组24例。 3 试验设计 采用随机对照的临床研究方法设计。 4 受试者选择与退出 4.1 西医诊断标准[43] 采用中国精神障碍分类与诊断标准第三版(2001.CCMD-3)中恶劣心境诊断标准进行诊断。 4.1.1 症状标准:持续存在心境低落,但不符合任何一型抑郁症的症状标准,同时无躁狂症状。 4.1.2 严重标准:社会功能受损较轻,自知力完整或较完整。 4.1.3 病程标准:符合症状标准和严重标准至少已2年,在这2年中,很少有持续2个月的心境正常间歇期。 4.1.4 排除标准:4.1.4.1 心境变化并非躯体病(如甲状腺机能亢进症),或精神活性物质导致的直接后果,也非分裂症及其他精神病性障碍的附加症状; 4.1.4.2 排除各型抑郁(包括慢性抑郁或慢性情感障碍),一旦符合相应的其他类型情感障碍标准,则应作出相应的其他类型诊断; 4.1.4.3 排除抑郁性人格障碍。 4.2 中医诊断标准 4.2.1 郁病诊断标准 采用中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准》中规定的郁病的病名诊断。 4.2.2 郁病肝郁化火证诊断标准[44] 急躁易怒,胸闷胁胀,头痛目赤,口苦,嘈杂泛酸,便结尿黄。舌红,苔黄, 脉弦。 其中急躁易怒,胸闷胁胀为主要症状;头痛目赤,口苦,嘈杂泛酸,便结尿黄为次要症状。根据每一症状的出现频度分为“无、偶有(2次/周)、常有(3次/周、7次/周)、总是(持续存在或每天均发作)”4级,主要症状分别记“0、2、4、6”分;次要症状分别记“0、1、2、3”分。 4.3 纳入标准[45] 4.3.1 符合西医恶劣心境诊断标准; 4.3.2 符合中医郁病肝郁化火证诊断标准; 4.3.3 汉密顿抑郁量表(HAMD)评分判定标准,总分大于8分; 4.3.4 患者意识清醒,文化程度初中以上,能理解量表内容并配合治疗; 4.3.5 无精神药物使用或停用精神药物2周以上; 4.3.6 自愿参加临床试验,已签署知情同意书者。 4.4 排除标准[45] 4.4.1 不符合恶劣心境的诊断标准。 4.4.2 中医诊断不属于肝郁化火证。 4.4.3 哺乳、妊娠或正准备妊娠的妇女。 4.4.4 有严重躯体疾病或脑器质性疾病患者。 4.4.5 1个月内曾用氟西汀或疏肝理气中药者。 4.4.6 正在参加其他药物临床试验及对本药组成成分过敏者。 4.5 剔除病例标准[45] 4.5.1 不符合标准而误纳者。 4.5.2 纳入后未曾按规定用药者。 4.5.3 使用本禁止使用的中西药物,或中途自行换药、加药者。 4.6 中止试验标准[45] 4.6.1 试验中发生严重安全性问题如出现严重不良反应者或出现严重并发症或病情迅速恶化者,应中止试验。 4.6.2 受试者不愿意继续进行临床试验,提出中止临床试验要求。 4.6.3 试验中发现研究药物治疗效果太差,甚至无效,不具有临床价值,继续进行下去会延误受试者的有效治疗。 4.6.4 在试验中发现临床试验方案制订有重大失误,或方案实施有重大偏差,再继续下去难以评价药物效应。 4.7 脱落病例标准及处理[45] 4.7.1 出现严重不良事件者,根据医生判断应该停止该病例临床试验者。 4.7.2 病程中病情加重,或试验中出现了其他影响试验观察的病证,根据医生判断应该停止临床试验者,作无效病例处理。 4.7.3 资料不全,影响有效性和安全性判断者。 4.7.4 临床试验方案实施中发生了重要偏差,如依从性太差等,难以评价药物效应。 4.7.5 受试者不愿意继续进行临床试验,向主管医生提出退出临床试验的要求者或虽未提出退出试验,但不再接受药物或检测而失访者。 对脱落的受试者,研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式,尽可能与受试者联系,询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目。 对因过敏或其他不良反应、治疗无效而退出试验的病例,研究者应根据受 试者实际情况,采取相应的治疗措施。脱落病例均应妥善保存有关试验资料,既作留档,也是进行安全分析及统计所需。 4.8 疾病分级标准 4.8.1 汉密顿抑郁量表(HAMD评分判定标准 HAMD大部分项目采用0~4分的5级评分法。各级的标准为:(0)无;(1)轻度;(2)中度;(3)重度;(4)极重度。少数项目采用0~2分的3级评分法,其分级的标准为:(0)无;(1)轻~中度;(2)重度。 4.8.1.1 抑郁情绪:(1)只在问到时才诉述;(2)在访谈中自发地表达;(3)不用言语也可以从表情、姿势、声音或欲哭中流露出这种情绪;(4)病人的自发言语和非语言表达(表情,动作)几乎完全表现为这种情绪。 4.8.1.2 有罪感:(1)责备自己,感到自己已连累他人;(2)认为自己犯了罪,或反复思考以往的过失和错误;(3)认为目前的疾病,是对自己错误的惩罚,或有罪恶妄想;(4)罪恶妄想伴有指责或威胁性幻觉。 4.8.1.3 自杀:(1)觉得活着没有意义;(2)希望自己已经死去,或常想到与死有关的事;(3)消极观念(自杀念头);(4)有严重自杀行为。 4.8.1.4 入睡困难(初段失眠):(1)主诉有入睡困难,上床半小时后仍不能入睡。(要注意平时病人入睡的时间);(2)主诉每晚均有入睡困难。 4.8.1.5 睡眠不深(中段失眠):(1)睡眠浅,多恶梦;(2)半夜(晚12点钟以前)曾醒来(不包括上厕所)。? 4.8.1.6 早醒(末段失眠):(1)有早醒,比平时早醒1小时,但能重新入睡(应排除平时的习惯);(2)早醒后无法重新入睡。? 4.8.1.7 工作和兴趣:(1)提问时才诉述;(2)自发地直接或间接表达对活 动、工作或学习失去兴趣,如感到没精打彩,犹豫不决,不能坚持或需强迫自己去工作或活动;(3)活动时间减少或成效下降,住院病人每天参加病房劳动或娱乐不满3小时;(4)因目前的疾病而停止工作,住院者不参加任何活动或者没有他人帮助便不能完成病室日常事务(注意不能凡住院就打4分)。 4.8.1.8 阻滞(指思维和言语缓慢,注意力难以集中,主动性减退):(1)精神检查中发现轻度阻滞;(2)精神检查中发现明显阻滞;(3)精神检查进行困难;(4)完全不能回答问题(木僵)。 4.8.1.9 激越:(1)检查时有些心神不定;(2)明显心神不定或小动作多;(3)不能静坐,检查中曾起立;(4)搓手、咬手指、扯头发、咬嘴唇。 4.8.1.10 精神性焦虑:(1)问及时叙述;(2)自发地表达;(3)表情和言谈流露出明显忧虑;(4)明显惊恐。? 4.8.1.11 躯体性焦虑(指焦虑的生理症状,包括:口干、腹胀、腹泻、打呃、腹绞痛、心悸、头痛、过度换气和叹气,以及尿频和出汗):(1)轻度;(2)中度,有肯定的上述症状;(3)重度,上述症状严重,影响生活或需要处理;(4)严重影响生活和活动。 4.8.1.12 胃肠道症状:(1)食欲减退,但不需他人鼓励便自行进食;(2)进食需他人催促或请求和需要应用泻药或助消化药。? 4.8.1.13 全身症状:(l)四肢,背部或颈部沉重感,背痛、头痛、肌肉疼痛,全身乏力或疲倦;(2)症状明显。? 4.8.1.14 性症状(指性欲减退,月经紊乱等):(1)轻度;(2)重度;(3)不能肯定,或该项对被评者不适合(不计入总分)。? 4.8.1.15 疑病:(1)对身体过分关注;(2)反复考虑健康问题;(3)有疑病妄 想;(4)伴幻觉的疑病妄想。? 4.8.1.16 体重减轻:按病史评定:(1)患者诉述可能有体重减轻;(2)肯定体重减轻。按体重记录评定:(1)一周内体重减轻超过0.5公斤;(2)一周内体重减轻超过1公斤。 4.8.1.17 自知力:(0)知道自己有病,表现为抑郁;(1)知道自己有病,但归咎伙食太差,环境问题,工作过忙,病毒感染或需要休息;(2)完全否认有病。 4.8.1.18 日夜变化(如果症状在早晨或傍晚加重,先指出是哪一种,然后按其变化程度评分)(早上变化评早上,晚上变化评晚上):(1)轻度变化:晨 1、晚1;(2)重度变化:晨 2、晚 2。? 4.8.1.19 人格解体或现实解体(指非真实感或虚无妄想):(1)问及时才诉述;(2)自然诉述;(3)有虚无妄想;(4)伴幻觉的虚无妄想。 4.8.1.20 偏执症状:(1)有猜疑;(2)有牵连观念;(3)有关系妄想或被害妄想;(4)伴有幻觉的关系妄想或被害妄想。? 4.8.1.21 强迫症状(指强迫思维和强迫行为):(1)问及时才诉述;(2)自发诉述。? 4.8.1.22 能力减退感:(l)仅于提问时方引出主观体验;(2)病人主动表示有能力减退感;(3)需鼓励、指导和安慰才能完成病室日常事务或个人卫生;(4)穿衣、梳洗、进食、铺床或个人卫生均需他人协助。 4.8.1.23 绝望感:(1)有时怀疑“情况是否会好转”,但解释后能接受;(2)持续感到“没有希望”,但解释后能接受;(3)对未来感到灰心、悲观和失望,解释后不能解除;(4)自动地反复诉述“我的病好不了啦”诸如此类的情况。 4.8.1.24 自卑感:(1)仅在询问时诉述有自卑感(我不如他人);(2)自动地 诉述有自卑感;(3)病人主动诉述;“我一无是处”或“低人一等”,与评2分者只是程度上的差别;(4)自卑感达妄想的程度,例如“我是废物”或类似情况。 全部病例均按汉密顿抑郁量表HDS17项版本作为评分标准。总分超过24分,为严重抑郁;超过17分为中度抑郁;超过7分为轻度抑郁。 4.8.2 中医证候分级量化标准 主要症状 无(0分) 偶有(2分) 常有(4分) 总是(6分) 急躁易怒 无 2次/周 3次/周、7次/周 持续存在或每天均发作 胸闷胁胀 无 2次/周 3次/周、7次/周 持续存在或每天均发作 次要症状 无(0分) 偶有(1分) 常有(2分) 总是(3分) 嘈杂泛酸 无 2次/周 3次/周、7次/周 持续存在或每天均发作 便结尿黄 无 2次/周 3次/周、7次/周 持续存在或每天均发作 头痛目赤 无 2次/周 3次/周、7次/周 持续存在或每天均发作 口苦 无 2次/周 3次/周、7次/周 持续存在或每天均发作 5 试验药品及给药方案 治疗组药物:自拟中药汤剂由柴胡、香附、全当归、生白芍、川芎、茯苓、白术、黄连、胆草、菊花、炙甘草、生姜、薄荷等药物组成。 对照组药物:盐酸氟西汀。 上述各组均以4周为1疗程,连续治疗2个疗程,试验期间原则上停用影响临床疗效的相关药物。 6 统计分析指标[45] 6.1 疗效性观测 6.1.1 主要指标:根据汉密顿抑郁量表(HAMD);副反应量表(TESS);疗效总 评量表(CGI)。 6.1.2 证候指标:中医各证候的症状如急躁易怒,胸闷胁胀,头痛目赤,口苦,嘈杂泛酸,便结尿黄。 6.2 统计推断方法 6.2.1 计量资料:采用t检验、配对t检验、秩和检验、配对秩和检验等方法。 6.2.2 计数资料:采用卡方检验、Fisher精确检验等;等级资料采用Ridit分析,CMH法。 6.2.3 全局评价指标、主要疗效指标:进行ITT分析,脱落病例以无效计算。 7 疗效判定标准[45] 7.1 抑郁疗效评定分级标准 参照中国精神疾病分类方案与诊断标准第三版(2001.CCMD-3)及汉密顿抑郁量表(HAMD)评分判定标准,采用尼莫地平法公式:[(治疗前积分-治疗后积分)?治疗前积分]×100%,。痊愈:HAMD积分降低?75%;。显效:HAMD积分降低?50%;有效:HAMD积分降低?25%;无效:HAMD积分降低25%;恶化:HAMD积分升高?20%。 7.2 证候疗效判定标准: 采用尼莫地平法公式:[(治疗前积分-治疗后积分)?治疗前积分]×100%,以百分数表示。评定标准:痊愈?90%;显效?70%;有效?30%;无效30%;恶化?-20%。 8 统计分析 8.1 描述性统计分析:指出均数,标准差,最大值,最小值,中位数,可信区间,率等。 8.2 报告主要采用表格表示,表格具有自明性,即具有表题,表注,例数。 8.3 统计软件:采用DAS for Clinical Trial 2.0软件分析。 8.4 采用ITT分析。 9 研究结果 9.1 可比性分析 所有病历均为长春中医药大学附属医院门诊患者,共观察48例。两组患者性别、年龄及病情分布比较,经统计学处理,无显著性差异(P0.05,见表1,表2,表3,表4,表5)。 表1 性别分布表(例) 组别 例数 男 女 比例 对照组 24 8 16 1:2 治疗组 24 6 19 1:3 经X2检验,X2=0.165, P0.05,说明性别分布无显著性差异,两组具有可比性。 表2 年龄分布表(岁) 组别 例数 年龄分布 平均年龄?S 20-29 30-39 40-49 50-59 对照组 24 5 5 10 440.042?10.634 治疗组 24 6 4 9 5 39.708?11.165 经X2检验,X2=0.964, P0.05,说明年龄分布无显著性差异,治疗组与对照组具有可比性。 表3 病情分布表(例)??以HAMD评分判定的病情轻重程度 组别 例数 轻度 中度 重度 对照组 24 8 14 2 治疗组 24 6 17 1 经X2检验,X2=0.909, P0.05,说明病情分布无显著性差异,治疗组与对照组具有可比性。 表4 治疗前中医症状积分与HAMD积分比较N 中医症状积分 N HAMD积分 治疗组 24 12.000?4.394 24 18.167?4.546 对照组 24 11.917?4.452 24 17.708?4.850 注:上表可以看出治疗前治疗组、对照组中医症状积分经t检验 P0