【doc】 肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展
肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展
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(收稿日期:2005—05—17)(编辑:唐城)
肌萎缩性脊髓侧索硬化症的研究进展
吕广秀
【中图分类号】R744.8【文献标识码】A【文章编号】1681—5459(2005)07—0601—02
肌萎缩性脊髓侧索硬化(amyotrpniclateralsclerosis.
ALS)自1869年由Jean—MartinCharcot首次确诊.发病以
成人为主,青少年少见,有家族性倾向,发病缓慢,以上运动
神经元变性坏死为特征,最终死于呼吸衰竭….
1ALS的发病机制
ALS是一种神经退行性疾病,以成年多见,青少年少
见,发病机制自然不清,可能与年龄,性别,遗传及环境因素
等有关.外界因素中食高脂,低纤维者,吸烟者及运动员患
ALS的危险性较大.10%发病者有家族遗传性倾向,可能
与有关酶相关.
1.1铜锌超氧化物歧化酶的异常(superoxidedismutase.
SODI)SODI的功能是将线粒体内的有毒物质氧化为
水或过氧化氢,从而达到解毒的目的.而SOD1突变发生
与锌的结合力下降从而发生其对运动神经元的毒性.
在神经退行性疾病中已发现有蛋白质的聚集和包涵体的存
在.已在ALS患者及小鼠实验模型中证实其运动神经及
其周围胶质细胞中存在包涵体,SODI是实验模型中包涵体
的主要成分.以SODI为主要成分的包涵体主要出现在
作者单位:20l314七海,解放军第85医院儿科
家族性ALS中,散发性ALS的蛋白凝聚的包涵体内SODI
不是组成部分.蛋白凝聚可能导致其生物,化学,酶化
学及细胞内某些物质功能等出现异常,从而导致了运动神
经细胞发生变性和死亡.SODI突变可引起家族性ALS患
者及实验室小鼠模型中出现线粒体空泡化和膨胀的病理特
征.同时,SODl突变的蛋白凝集物阻碍了线粒体的运
输通道,而抑制了线粒体的生物学功能,造成线粒体损伤而
影响到了神经细胞的正常功能….而且其凝集物激活了
细胞凋亡因子,造成运动神经元死亡,发生AIs.
1.2神经纤维的异常3种纤维蛋白(IJ_M.H)是成熟神
经细胞的重要组成部分,它们的缺失,凝聚或结构异常均可
导致ALS的发生.另外,纤维Peripherin的异常聚集也
可导致实验小鼠的运动神经的死亡..在散发ALS患者
的腰椎脊髓中可以测到Peripherin的基因产物6lKD,该产
物有极强的细胞毒性…J.
13神经元周围胶质细胞的异常在SODI异常的实验
小鼠中发现运动神经元周围的胶质细胞功能正常与否对神
经元退行性改变有很大的影响.中枢神经系统的免疫
性细胞一小胶质细胞存在于正常的脑组织中,当中枢受伤
后其被迅速激活,释放毒性和炎症介质(NO,氨酸盐,PG
?
602?中华统代儿科学杂志JournalofChineseMod—
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等),使神经元和大胶质细胞损伤.在ALS患者的病变组
织中已发现被激活的是星型的胶质细胞,并在实验小鼠中
发现该星型胶质细胞分泌神经生长因子(NGF),促使氧化
氮和过氧化氮的形成,从而诱导运动神经元的凋亡或死
亡.因此.星型胶质细胞可作为ALS的一种病理标志.
1.4氧化物的毒性机体在氧化代谢过程所产生的物质对星
型胶质细胞与小胶质细胞有明确的毒性,在部分A【5患者中
的脑组织中已证实这些物质的存在.同时,抗氧化的酶类
(例SOD)在对抗这些物质时也造成神经细胞的损害.
1.5其他已发现新的基因突变结构异常可导致青少年的
A【5发生.突触或胞体运输的异常也可导致ALS的发
病.其他包括体内胰岛素样生长因子,神经营养因子及血
管内皮细胞生长因子等的水平下降也促使ALs的发生.
2治疗进展
阻碍运动神经细胞的退化与凋亡是目前唯一有效的治
疗ALS的
.
2.1一般治疗利鲁唑(Riluzole),谷氨酸拮抗剂,防止突
触释放有害的谷氨酸盐,并有抗炎作用,可延续患者的生
命,但疗效有限.在小鼠实验模型上肌酸已有疗效作
用.VitE,VitC及辅酶Q,.也有辅助作用,常与利鲁唑合
用.实验室证明Arimoclomol可以提高热休克蛋白(heat
shockprotein)的水平,从而保护神经细胞的功能,使ALS延
长生命.
2.2核酸及生物技术Antisense与RNA技术可以治疗由
环孢霉素所致的细胞死亡,同时能灭活神经母细胞瘤中突
变的SOD1的活性,提示可以治疗ALS.同时,血管内皮
细胞生长因子在理论上也可治疗ALS.
2.3基因治疗运用病毒载体技术可将一些神经营养因
子(例如胰岛素生长因子,IGF一1)输入脊髓中受损的运动
神经细胞,延长ALS的生命,这在实验小鼠上已得到证
实L23].Mazzini等在7例ALS患者中采用自体骨髓于细胞
注入脊髓中,此方法安全有效,为治疗ALS提供了光明
的前景.
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