必需脂肪酸对leptin合成与分泌的影响

必需脂肪酸对leptin合成与分泌的影响 必需脂肪酸对leptin合成与分泌的影响 282中国儿童保健杂志2007年O6月第15卷第3期cJCHCJun.2007,Vol15,No.3 文章编号:1008—6579(2007)030282—03 必需脂肪酸对leptin合成与分泌的影响 周婷婷综述,彭咏梅审校(复旦大学附属儿科医院,上海200032) 中图分类号:R153.1文献标识码:B 【综述与讲座】 摘要:必需脂肪酸(essentialfattyacid,EFA)对生命早期的生长发育起着重要作用,并且这种作用可以持续至成年 期.EFA对生长发育的这种作用可以通过瘦素(1eptin)相关机制来发挥.生命早期EFA的摄人可以通过影响脂肪组织 的生长及发育,或是通过直接或间接作用于细胞信号转导途径来调节脂肪细胞leptin的合成与分泌,从而对之后的生命 进程产生深远的影响.本文主要从上述两个方面来就EFA对leptin合成与分泌的影响展开讨论. 关键词:必需脂肪酸;多不饱和脂肪酸;脂肪组织;瘦素 近年来,随着对必需脂肪酸(essentialfattyacid,EFA) 研究的深入,发现生命早期EFA摄人的受限可能会影响神 经内分泌以及免疫系统的发育,并可能通过影响有效酶作用 物的形式或激素相关机制对婴儿的生长发育产生长期效应, 从而引起成年期各种疾病的发生.由于EFA可以通过瘦素 (1eptin)相关机制来发挥其上述作用,因此研究EFA对lep tin合成与分泌的影响也就有相当的价值. 1必需脂肪酸与leptin简介 1,1必需脂肪酸脂肪酸是脂肪的构成部分,是人体必不 可少的营养成分之一.根据其是否含双键可分为饱和或不 饱和脂肪酸,通常将含有两个或两个以上双键的脂肪酸称为 多不饱和脂肪酸(po1yunsaturatedfattyacid,PUFA).其中, 有几种PUFA是人体无法自身合成,而只能从食物中获取 的,这就是EFA.主要包括亚油酸(1inoleicacid,IA),a一亚 麻酸(a—linolenicacid,ALA)和花生四烯酸(Arachidonic acid,AA).PUFA根据靠近双键碳原子的位置分为,o3,ccr 6,cc,一9等系列,但具有重要生物学意义的是cc,一3和cc,一6系列, LA与AIA分别是?一6与,o-3PUFAs的前体.,o-3PUFAs 主要包括ALA,二十二碳五烯酸(eicosapentaenoicacid, EPA),二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid,DHA),,主要 存在于海洋动物及坚果类食品中.而cc,一6PUFAs则主要包 括LA和AA,于植物油中含量较高.在体内,cc,一3和,o-6 PUFAs之间不能相互转化,但可竞争相同的酶作用物而相 互影响.EFA及其衍生物,在人体各种正常生理过程中起 着特殊作用,并且cc,一3和cc,一6PUFAs还可影响涉及调节细 胞生长的基因和各种酶基因的表达. 1,2leptinleptin又称瘦素,为ob基因编码的产物,主要 由白色脂肪组织(whiteadiposetissue,WAT)产生,棕色脂 肪组织(brownadiposetissue,BAT),骨骼肌,胃黏膜,胎盘 及胎儿的心脏,骨,软骨组织也可分泌.leptin通过与其受体 结合而发挥作用,leptin受体主要位于下丘脑弓状核,通过一 基金项目:达能营养基金(DIC2004—05) 作者简介:周婷婷(1983一),女,上海人,在读硕士,主要从事儿童保健 工作. 注:为通讯作者. 系列机制减少食物摄人,增加能量消耗,从而减轻体重.近 年来大量研究表明,leptin受体在人体组织中呈广泛分布,人 们因此而认识到leptin不仅对人体的能量平衡起着重要作 用,还参与其它包括生殖,生长发育,免疫调节,激素分泌,造 血等一系列重要生命活动,从而与成年期肥胖,高血压,糖尿 病等许多疾病相关. 1.3leptin分泌的影响因素leptin的分泌可受性别,年 龄,营养状况,多种激素(如胰岛素,糖皮质激素等)以及某些 生物活性分子的影响.本文主要讨论营养状况,确切说是膳 食中EFA对leptin合成与分泌的影响.研究表明,膳食中 脂肪的含量,尤其是PUFA,对leptin水平有影响,这是通过 影响脂肪组织数量以及调节脂肪细胞leptin合成与分泌来 实现的. 2必需脂肪酸对脂肪组织的影响 由于leptin主要由wAT分泌,因此,脂肪组织数量的 变化可以间接影响leptin分泌.机体体脂含量是影响血浆 leptin水平的重要因素.血浆leptin浓度与体质指数(body massindex,BMI),尤其是体脂百分含量呈正相关.高脂饮 食能增加总体脂含量,从而增加循环血leptin水平.可见, 膳食脂肪(主要是EFA)可以通过影响脂肪组织含量而影响 leptin的分泌. 2,1必需脂肪酸时脂肪组织影响的表现EFA对脂肪组 织的影响主要表现在改变脂肪组织含量和/或脂肪细胞大小 上.近年来,对于cc,一3PUFAs对脂肪组织影响的研究结果 相对较为一致.在啮齿类动物,多数研究认为,cc,3PUFAs 可降低啮齿类动物附睾,腹股沟以及腹膜后脂肪组织重量和 脂肪细胞大小_1].JRuzickova等_2以C57BI/6J小鼠为模 型的研究表明EPA/DHA的摄人可以通过限制脂肪细胞的 肥大及增生来降低体脂积聚.TMatsuo等口分别予两组 Wistar大鼠饱和脂肪酸或cc,一6PUFAs喂养8周后发现;两 组体重差异无显着性但其体脂含量在cc,一6PUFAs组明显 降低.FMassiera等在给两组大鼠分别喂食,o-3,cc,一6PU— FAs后发现,其脂肪组织重量以及脂肪细胞大小在cc,一3组较 ,o-6组明显减小.在人类,cc,一3PuFAs也有相似的作用.JE Reseland等经对有代谢综合症的45岁左右男性的1年观察 后发现,增加膳食中鱼油的含量可以降低BMI以及脂肪含 中国儿童保健杂志2007年O6月第15卷第3期CJCHCJun.2007,Vol15,No.3283 量. 2.2必需脂肪酸影响脂肪组织的机制PUFA影响脂肪组 织的机制目前仍不清楚,但已有研究发现,PUFA,尤其是m一 3与m一6PUFAs可以影响脂肪细胞的分化_5].此外,一3 PUFAs对脂肪细胞生长的限制作用还可能与脂解作用的增 加,BAT产热作用的增强,血浆甘油三酯浓度的降低,脂肪 细胞膜磷脂结构的改变以及肝脂质合成基因表达的改变有 关.对于m一3PUFAs抑制脂肪细胞生长机制的另一解释是 3PUFAs可增加leptin合成与分泌,使循环leptin浓度增 加,从而引起脂肪氧化增加,导致脂肪组织含量的下降. 3必需脂肪酸对leptinmRNA表达以及leptin浓度的影响 MCCha等发现喂食鱼油的小鼠其血浆leptin浓度是增 高的,而其脂肪组织重量以及脂肪细胞大小却是降低的.显 然,在这一动物模型里,血浆leptin浓度并不能确切反映脂 肪组织的含量.因此,可以认为,除了通过改变脂肪组织含 量来影响leptin分泌外,EFA还可以通过直接作用于脂肪细 胞来改变leptin的合成与分泌. 3.1体外实验体外实验中PuFA对leptin合成与分泌的 影响不尽相同.Sinha等的研究表明,AA衍生物15一脱氧前 列腺素J2(15d—PGJ2)可以抑制已分化的3T3一L1脂肪细胞 leptin基因的表达而AA的另一衍生物前列腺素E则可 刺激离体脂肪细胞leptin分泌.wFJohn等也发现,PGE2 在适当的条件下能增加体外培养的大鼠脂肪细胞leptin的 释放,而其另一项研究则表明AA可以抑制大鼠离体脂肪细 胞的基础及胰岛素诱导的leptin分泌_6].JNFain等发现 AA与PGE2可刺激肥胖者的离体皮下脂肪细胞释放lep— tin,而在与地塞米松共孵后,PGE2可使体外培养的人体脂 肪细胞leptinmRNA的表达增加.对于cc,一3PuFAs,M Murata等的研究显示EPA对leptinmRNA水平的增加存 在时问及剂量相关的依存性.MPPerez等[7]在大鼠离体脂 肪细胞研究中也发现,EPA能增加leptin基因的表达及其基 础分泌,也能增加胰岛素刺激引起的leptin分泌,但对后者 的作用不及前者显着.相反,JEReseland等对人体绒癌系 BeWo细胞的研究则表明,3PUFAs(DHA与EPA)可降 低leptinmRNA表达,这种差异可能与所选择的细胞品种, 培养液的其它营养成分以及孵育条件有关. 3.2动物实验MKorotkova等_8通过大鼠实验证实母鼠 膳食中EFA含量对其子代血浆leptin水平有影响,母鼠在 孕末期和哺乳期膳食中缺乏EFA会引起子鼠血浆leptin水 平的显着降低,且子鼠在生后3周时腹股沟WATleptin mRNA表达也降低.当给母鼠予不同的PUFA时,其子代 血浆leptin浓度也有差异,以m-3PUFAs喂养组较m一6/~-3 PuFAs组血浆leptin浓度低约2倍,而一6PUFAs组血浆 leptin水平介于co-3与?一6/~-3PuFAs组之间且与其余两 组均无显着性差异,表明与m一6/~-3PUFAs组相比,进一步 提高母鼠膳食中的m一6PUFA量,并不能改变子代血浆lep— tin浓度.CSWyrwoll等]通过对人工诱导的低出生体重 大鼠模型研究后发现,3PUFAs可以降低血浆leptin浓度 以及腹膜后脂肪组织leptinmRNA的表达.在研究高脂饮 食对大鼠的影响时,YTakahashi等_9发现高m一6PUFAs饮 食可以使wATleptinmRNA水平较低脂组增加两倍,而m一 3PUFAs组则未发现这种作用.此外,其它的小鼠实验以 及大鼠实验也都表明3PUFAs可以降低血浆leptin浓度 以及脂肪组织leptinmRNA的表达.当然也有不同的研究 结果.YTakahashi等l_】0]予大鼠以低脂,LA或LA喂食 14d后,发现膳食脂肪的含量与种类对附睾WATleptin mRNA的表达无影响.CEPeyron等l_】在对以SD大鼠建 立的胰岛素抵抗动物模型的研究中,发现以co-3PUFAs喂 养3周和6周后血浆leptin水平增高,但体重以及总体脂含 量没有变化. 3.3人群研究在人群中PUFA对leptin的影响由于研究 对象的年龄,性别,基础健康状况差异而不同.BPieke 等对19名4O岁左右高脂血症的非肥胖男性病人进行自 身对照研究后,发现含有m一3PUFAs的高脂饮食能显着降 低血浆甘油三酯和leptin浓度.JEReseland等经过一年对 有代谢综合症的45岁左右男性的观察发现,增加膳食中鱼 油的含量而减少饱和脂肪酸以及胆固醇可以降低血浆leptin 水平.MWinnicki等-13]对非洲部落人群(Lean)的调查研究 显示,富含鱼油的膳食可以显着降低血浆leptin浓度,且这 种改变与BMI以及体脂含量无关.而JEReseland等对抽 烟男性的研究发现m一3PUFAs的补充并不改变血浆leptin 水平,但摄人的总PUFA的改变与血浆leptin浓度变化呈负 相关.MKratz等_1对健康非肥胖男女的研究显示,一3 PUFAs能显着降低女性非肥胖者的血浆leptin浓度而在男 性则有轻度增高作用,而m一6PUFAs及饱和脂肪酸则不会 影响血浆leptin浓度.TAMori等_1..发现在40~70岁超重 并用降压药物治疗的人群中,仅有一3PuFAs时并不能降 低血浆leptin水平,只有当限制能量时才能显着降低血浆 leptin水平. 3.4影响机制至于PUFA是如何影响leptin的合成与分 泌的,其机制现仍不明确,也尚无完整的假说,现有的研究只 是在某一些方面作了解释.首先,PUFA可能通过影响葡萄 糖的转运与利用来调节leptin的合成与分泌.MPPerez 等忉的研究认为EPA是通过增加葡萄糖的非无氧/有氧代 谢来促进leptin分泌.但也有研究认为EPA能通过增加脂 肪细胞对葡萄糖的摄取而增加leptin的表达.另外,有研究 认为一3PUFAs可以通过改善葡萄糖耐受和胰岛素抵抗, 使血浆葡萄糖及胰岛素水平下降,随着这些刺激因子的降 低,血浆leptin浓度也降低口]. PUFA还可通过调节基因表达来影响leptin合成与分 泌.co-3PUFAs可引起脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter4,GLUT4)及其mRNA表达的增加,使胰岛素 刺激所致的葡萄糖转运的增加而发挥作用.JEReseland等 对BeWo细胞的研究表明,m一3PUFAs可减少转录因子过氧 化酶增殖活化受体一7(peroxisomeroliferator-activatedrecep— tor-T,PPART)与固醇调节元件结合蛋白1(sterolregulato— ryelementbindingprotein,SREBP-1)mRNA的表达,而对 CCAAT/增强子结合蛋白a(CAAT/enhancer-bindingpro— 284中国儿童保健杂志2007年O6月第15卷第3期CJCHCJun.2007,Vol15,No.3 teina,C/EBPa)表达无影响.Sinha等则认为15d—PGJ2可 通过激活PPAR7抑制已分化的3T3一L1脂肪细胞leptin的 基因表达. PUFA尚可通过其它途径影响leptin的合成与分泌 对离体牛乳腺上皮细胞的研究发现,不饱和脂肪酸对leptin mRNA表达的影响与胞质内有无脂滴形成有关;而非与细 胞中有无甘油三酯聚积相关.此外,PuFA还可通过改变膜 磷脂的构成,从而造成膜流动性的改变,膜结构的增强或是 损害,膜相关受体复合物功能的改变等,并可干预生化作用 及受体后的信号转导. 4与展望 生命早期EFA的摄人可通过影响脂肪组织生长发育, 或是通过直接或间接作用于细胞信号转导途径来调节leptin 的合成与分泌,从而对之后的生命进程产生深远影响.M Korotkova等对大鼠的研究发现,生命早期摄人的or6/co- 3PuFAs比例变化将导致血浆磷脂成分中脂肪酸构成改变 从而引起此后生长发育的改变并持续至成年期,这种改变主 要包括体重增长加快,空腹胰岛素水平增高以及雄性大鼠收 缩压增高.目前,关于这方面的研究以动物实验居多,人体 实验也以成年人为主,我们期待有更多的前瞻性随机实验来 验证PUFA对早期生长发育的作用以及其长期效应. 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