硕士论文--琥珀酸美托洛尔-氢氯噻嗪缓释滴丸的研制

硕士--琥珀酸美托洛尔-氢氯噻嗪缓释滴丸的研制 内蒙古医学院 硕士学位论文 琥珀酸美托洛尔-氢氯噻嗪缓释滴丸的研制 姓名:关敬之 申请学位级别:硕士 专业:药物化学 指导教师:曲韵智 20100501 中文摘要 琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸是采用联合载体固体分散技术,在常规滴丸的 基础上研制的缓释制剂。主要用于原发性高血压、继发性高血压的治疗,对轻、中、重 高血压均有治疗效果。研究内容如下: 、琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸制各处方筛选:在文献和顸试验的基础上初 步确定了琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸的制备处方,并进一步考察影响其释放度 的各个因素,在此基础上,通过三因素三水平的正交试验,以释药曲线拟合参 数及关 键时间点的释放度作为评价指标,对各个处方进行评分筛选,确定主药与辅料比:, 得出最佳处方为:::吐温.:羟丙基甲基纤维素:单硬脂酸甘 油酯:琥珀酸美托洛尔:氢氯噻嗪:::.:.::。 、琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸成型工艺研究:以外观和丸重变异系数为考 察指标,通过单因素考察确定了冷凝液种类、冷却柱长度及滴速,在此基础上采用三因 素三水平的正交试验,优化成型工艺为:料液滴制温度?,冷却温度??,滴距 。三批样品批间释放度的重现性、同批样品释放度的均一性均良好。 、琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸释药机理研究:对琥珀酸美托洛尔一氢氯噻嗪 缓释滴丸的释药曲线进行数学模型拟合,以一级模型拟合为最佳。结合模 型方程,推测出药物的释放机理为混合型即扩散和溶蚀的协同作用,且主要以扩散为主。 、琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸质量评价:采用高效液相色谱法对琥珀酸美 托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸进行含量测定和有关物质分析,该方法专属性强,灵敏度高, 稳定性、重现性及准确性均较好。稳定性试验结果明,缓释滴丸对高湿条件较为敏感, 在高温、光照、加速及留样试验中均表现出良好的稳定性。采用扫描电镜法、 差示扫描 量热法、射线衍射法及红外光谱法对缓释滴丸进行物相分析,结果表明,琥珀 酸美托 洛尔.氢氯噻嗪以微晶状态均匀分散在混合载体中,并且与混合载体形成了 低共熔混合 物,即形成了固体分散体。 关键词琥珀酸美托洛尔 氢氯噻嗪 缓释滴丸 固体分散体 物相分析 药代动力学? ? . : ., . , . . ..:. , . ..,::一:: : ?::::.:.::... .. , : ., ??, . ?. .. ... .内鏊直医堂陵亟?班究生堂僮途塞生 .. . ?. . ?, 曲..,?, ? . , 琥珀酸美托洛尔一氢氯噻嗪缓解滴丸的研制 论 第一章 绪 缓、控释剂型概况 .概念 药剂学界习惯把剂型划分为:传统剂型第一代、常规剂型第二代、缓控释剂 型第三代、靶向剂型第四代、时间脉冲释药剂型第五代。正在孕育的随症调 控式个体化给药剂型可谓之第六代【。凡能够延缓药物释放的一类制剂,称为延缓释放 制剂 ,,即缓释制剂。《中华人民共和国药典》 年版规定,缓释制剂系指在规定释放介质中,按要求缓慢地非恒速释放药物,其与相应 的普通制剂比较,给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少,且能 显著增加患者的顺应性的制剂。 缓释制剂 有时亦称长效制剂或延效制剂。是指通过适 宜的方法延缓药物在体内的释放、吸收、代谢以及排泄的过程,从而延长药物的作用时 间或者减轻其毒副作用的给药系统,动力学为一级释药。主耍类型有:不溶性 骨架制剂、 生物溶蚀性骨架制剂、亲水凝胶骨架制剂及缓释包衣制剂等。常见剂型有片剂、胶囊剂、 颗粒剂等,如阿司匹林缓释胶囊、硫酸吗啡缓释片等。 .控释制剂 能够控制药物释放速率使其符合药物动力 学需要,保持较长时间体内药物治疗浓度的恒定。免除峰谷现象。药物以受控形式恒速 以零级或接近零级速率释放或者被控制在作用器官等特定吸收部位释放。动力学为零 级或接近零级释药。主要类型有:定速释放制剂,如骨架型、薄膜包衣型、渗透泵型、 离子交换树脂型、包合物型、微球囊型等缓控释制剂等;定位释放制剂,如胃内滞留 漂浮制剂、结肠释药制剂;定时释放制剂,如通过调节聚合物材料的溶蚀度来实现在预 定的时间内释放药物。或用生理反馈原理和计算机调节技术来达到定时释药目的,如脉 冲释药制剂、膜控剂等。控释不仅包含缓释作用,而且药物的释放控制在某一定值。其 动力学比缓释制剂有预见性和重现性。有时把靶向给药系统、透皮给药系统、黏膜给药 系统、植入给药系统等也归属于广义的控释制剂范畴。 与以往剂型相比.其作用特点有:能在较长时间内维持一定的血药浓度,对半衰期 内蒙直医堂隧亟?研究垒堂焦途塞生】 短的或需要频繁给药的药物,可以减少服药次数;克服血药浓度的峰谷现象,使血药浓 度保持在比较平稳持久的有效范围内,有利于降低药物的毒副作用;减少用药的总剂量, 可用最小计量达到最大疗效:降低药物的胃肠道不良反应。 口服缓、控释制剂药物的选择 缓释、控释制剂~般适用于剂量不大、溶解度不太低、半衰期适中的药物,如剂量 大于.、溶解度小于./、半衰期小于小时或大于小时的药物,一般不宣 制成缓释、控释制剂。由于制剂技术的进步,对口服缓控释制剂的药物选择已经打破了 过去的一些限制【。 首关作用强的药物中已有不少被研制成缓释、控释制剂。对于这类药物,设计以 一级速率释药或以时间平方根速率释药的缓释制剂可能对减少肝脏破坏更为有利,如普 萘洛尔【、维拉帕米嗍等。 一些半衰期很短或很长的药物也被制备成缓释、控释制剂。半衰期长的药物如卡 马西平/,非洛地平【】制备成缓释制剂,主要目的是减轻副作用, 未见是否能产生蓄积作用的报道。 传统观点认为抗生素类药物的缓释易导致细菌耐药性,不主张制备成缓释制剂。 但庆大霉素缓释片已在国内批准生产,并被中国药典年版收录。 国内外均有研制头孢类抗生素缓释制剂的报道,如头孢克洛,对产生耐药性的问 题尚未见评论。 .口服缓、控释制剂发展现状 随着药学技术的日新月异。药物研究已进入制剂创新时代。新型的给药系统,如缓 释睁和控释制剂等越来越备受人们的青睐。其巨大的市场潜力,广阔的发展前景, 推动着我国医药产业的迅猛发展。 缓控释技术日益完善,药物品种显著增加,进入世纪年代的缓控释制剂正发 展成各具特点、又相互结合的三种类型。即定速、定时、定位释药。缓控释系统是国内 外发展最快的新型给药系统,尤其是口服缓控释系统,目前能进人生产的也以口服制剂 为主。年年控释制剂的全球释药系统销售额增长率为.%。由于开发周 期短,投资少。经济风险低.技术含量增加。附加价值显著提高而被制药企业看重,国 外上市的该类制剂品种达余种,多个规格.国内也在不断增加,版药典已 内蒙直医堂陵亟?班趁堂僮途塞生 达十多种。更多的品种已经在研发、临床试验和审批之中。 而与此同时,越来越多的限制被打破近几年来缓控释系统出现了一些值得注意的发 展动向,越来越多的药物被设计成缓控释制剂。复方缓释、控释制剂的研制成功更为缓、 控释制剂发展提供了良好的前景。许多限制被打破如:?抗生素类:适宜制备成缓控释 的药物多限于长期给药的药物,但对于扰生素等短期给药且易产生耐药性的药物不宜制 成缓控制剂,但近期已打破限制,如头孢氨苄缓释胶囊、盐酸环丙沙星等;?半衰期很 长的药物如非洛地平和卡马西平,。次/的缓释片进入临床研究:? 肝脏首过效应很强的药物如盐酸普萘洛尔缓释胶囊、盐酸地尔硫卓缓释胶囊等制备成 缓控制剂。既可降低毒性,又能增加疗效;?复方缓控释制剂也有增加趋势,如非洛地 平和美托洛尔、茶碱和美沙酚等制剂不断开发、应用。 缓控释制剂正处于不断发展和完善之中,它独特的给药途径和最佳的治疗效果,将 极大促进我国制剂创新的新局面。 .滴丸剂概况 ..概念及分类 滴丸剂【】是采用滴制的方法制备的丸剂,即将固体或液体药物溶解混悬或乳化在 基质中,然后滴入到与药物基质不相混溶的液体冷却剂中,经收缩冷凝成球型或扁球型 的丸剂,可供内服、腔道或配制溶液等用。 滴丸剂从大体上可分为:中药滴丸、西药滴丸、中西药结合型滴丸。 如果具体的来分,可以分为如下几类: ..速效、高效滴丸:滴丸是利用熔融法制成固体分散体的技术进行制备,滴丸在体 内当基质溶解时,药物以微细结晶、无定型微粒或分子形式释出,所以溶解快、吸收快、 作用快、生物利用度高、疗效高。如:灰黄霉素滴丸的疗效为微粉剂片的倍。 ..缓释、控释滴丸【:缓释是使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出,而达长 效。控释是使药物在滴丸中以恒定速度溶出药物,其作用可达数日以上,如氯霉素控释眼 丸。 ..包衣滴丸:滴丸剂同片剂、丸剂一样,在需要时可包糖衣、薄膜衣等,如联苯双 酯滴丸。 ..溶液滴丸:片剂所使用的润滑剂、崩解剂多为水不溶性,所以通常不能用片 剂来 配置澄明溶液。而滴丸可用水溶性基质来配置,在水中可崩解为澄明溶液,如洗必泰滴丸 【】可用于饮水消毒。 ..栓剂滴丸:滴丸同水溶性栓剂一样可用聚乙二醇等水溶性基质,用于腔道时由 体液溶解产生作用。如氯霉素耳丸【就是在耳腔里当栓剂使用:另外还有氟哌酸耳用滴 丸、甲硝唑牙用滴丸等。滴丸同样可用于直肠、阴道产生局部作用,也可由直肠吸收而 作用于全身。和一般栓剂比较有生物利用度高、作用快、生产方便、成本低、夏天也不 需冷藏的优点。 ..硬胶囊滴丸:硬胶囊中可装入不同溶出度的滴丸,以组成所需溶出度的缓释小 丸胶囊。如联苯双酯的硬胶囊滴丸。 ..脂质体滴丸:脂质体为混悬液体,经研究用聚乙二醇可制成固体剂型,方法是 将%的脂质体在不断搅拌下加入熔融的聚乙二醇中形成混悬液,在倾倒于模型中 冷凝成型。经电子显微镜检查,脂质体仍以完整的形态呈现在固体中,也同样呈现在其水 溶液中。若能将模型冷凝改成滴丸的冷凝方式,就可制成脂质体滴丸了。 ..肠溶滴丸:是用在胃液中不溶而在肠液中溶解的基质,如琥珀酸锑钾滴丸是用 明胶溶液作基质成丸后,用甲醛溶液处理,使明胶的氨基在胃液中不溶在肠液中溶解。 ..干压包衣滴丸:以滴丸为片心,压上其它药物组成的衣层,融合了两个剂型的 优点,如:镇咳去痰的咳必清氯化钾干压包衣片,前者为滴丸,后者为衣层。 .固体分散技术在药物制剂中的应用 ..概念 固体分散技术‘?侧主要是通过微粉化、固体分散体和粉状溶液或溶剂沉积等技术达 到高度分散,从而提高药物制剂生物利用度的技术。近年来,固体分散技术应用于 制剂已日益增多,由于某些难溶性的有效成分溶解度小,难于制成溶液型注射剂或他们 的固体剂型体内吸收差,生物利用度小。因此,可基于固体分散的基本原理,将他们制 成固体分散物,进而制成适宜的剂型,为剂型改革提供一个广阔的前景。 ..固体分散技术的优点 首先,增加难溶性药物的溶解度与溶出速率,若干药物成分溶解度很小,应用固体 分散技术制成固体分散物后,使溶解度增大。孙伟张等选用为载体,采用喷雾 干燥法制备的伊曲康唑固体分散体在水及人工胃液中溶出度时:为伊曲康唑 囱墓直医堂隧亟?硒究生堂僮金奎【生】 的.倍,:固体分散体在./盐酸中溶解度是伊曲康唑的倍。以 与卵磷脂为载体制备的青蒿素固体分散物,.射线衍射图谱表明青蒿素以非结晶体状态 存在,该固体分散物显著增加青蒿素的体外溶出速率。 其次,增加药物有效成分的生物利用度及提高药效。药物在制剂中的分散状态与药 物的释放一吸收关系密切。由于固体分散缓释技术是通过使药物高度分散的方法来改变 其溶出与吸收,药物以分子状态均匀分散于固体载体中,当基质溶解时即以分子状态进 入体液而无需再溶解,所以溶解速率快,在体液量小时,可形成饱和溶液而易被吸收, 故生物利用度较高。管海燕等采用联合载体技术制备双嘧达莫缓释滴丸,按中国药典 年版缓释制剂生物等效性评价指导原则,对相对生物利用度和最大有 效血药浓度进行对数转换后进行方差分析。结果显示,以兔自身为对照口服种 不同剂型间存在显著差异.,.平均值的%可信限为.,.%,在 参比制剂的%%范围外,说明种制剂的药物吸收程度不具有生物等效性。且双 嘧达莫缓释滴丸的生物利用度和药物吸收程度明显优于普通片剂。 再次,增加药物稳定性。以水为不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料等新型载体, 通过固体分散技术制备口服制剂或将药物与肠包衣材料制成适宜固体分散体,再制成其 他口服剂型,使得药物在胃的酸性环境下几乎不溶解、降解,但在肠环境下易溶。从而 改变药物的溶解状况,增加药物的稳定性,并可以减少用药剂量,减轻药物不良作用。 赵兴红等对自制的酸枣仁滴丸稳定性考察结果显示,室温观察三个月无酸败现象,且油 酸、亚油酸含量未发生变化;加速实验表明,对线性关系较好,符合一级动力学 过程,有效期长达三年。 最后,应用于制剂的剂型改革。药物的固体分散体可根据药物性质和给药途径设计 制成多种适宜的剂型【,目前研究报道较多的有滴丸、片剂、胶囊剂、注射剂等,为难 溶药物剂型的改革提供了新的思路和方法。 模型药物一琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪基本药学性质及注意事项 .琥珀酸美托洛尔与氢氯噻嗪的理化性质 琥珀酸美托洛尔的理化性质:琥珀酸美托洛尔 。化学式: 异丙氨基一一【对一.甲氧乙基苯氧基】..丙醇琥珀酸盐。分子式:? ,结构如图。. 慝挛 氢氯噻嗪是一种白色或者接近白色的结晶粉末状固体。分子量为.,它微溶于 水,但易溶于氢氧化钠溶液。氢氯噻嗪吸收迅速,口服后小时.小时血浆浓度达 到峰值。药物的血浆水平与剂量是成比例的;在全血中的浓度比血浆中高出.倍~. 倍。噻嗪类利尿药在肾中迅速消除。口服后,%%以原形从尿中排 出药效持续时间大约是小时~小时。 .药理学研究 ..琥珀酸美托洛尔】的药理学方面研究:临床药理学研究证实了美托洛尔对 人体的受体阻滞作用,减慢安静和运动时的心率,减少心输出量降低运动时 的收缩压抑制异丙肾上腺素引起的心动过速减少体位反射性心动过速。 对受体的相对选择性已通过以下几方面得到证实对正常受试者而言,琥珀 酸美托洛尔不能逆转肾上腺素对受体介导的舒血管作用。这与可完全逆转肾上腺素。应塞古医堂医亟?研究生堂僮金塞生 舒血管作用的非选择性受体阻滞剂有明显的区别。对于哮喘病人来说,琥珀酸美 托洛尔对用力呼气量和用力肺活量的减少不如同等剂量下非选择性受体阻滞剂的作用 明显。 琥珀酸美托洛尔没有内在的拟交感活性,具有微弱的膜稳定化作用。琥珀酸美托洛 尔可透过血脑屏障,具报道在脑脊液中的血浆浓度可达%。动物和人体实验表明,琥 珀酸美托洛尔可减慢窦率,减慢房室结传导。 对照临床研究中,在每天的剂量下,无论是单独服用还是和噻嗪类 利尿药同服,琥珀酸美托洛尔都显示出抗高血压作用。在对照比较的临床实验中,琥珀 酸芜托洛尔与普萘洛尔、甲基多巴、噻嗪类利尿药等抗高血压药相比同样有效,且无论 在仰卧还是站立时均有效。 目前还没有阐明受体阻滞剂的抗高血压作用机制。然而,报道了几种可能的机制 与外周尤其心脏肾上腺素能神经位点儿茶酚氨类的竞争性拮抗导致心输出量 的减少对中枢的作用从而减弱外周交感神经功能抑制肾素活性 琥珀酸美托洛尔药动学:人体对于琥珀酸美托洛尔的吸收迅速而完全。只有小部分 药物大约%与人体血清白蛋白结合。美托洛尔是由和对映体组成的外消旋 混合物。琥珀酸美托洛尔口服剂量的不到%可从尿液中恢复:其余的以代谢物的形式 由肾排出。肾衰病人和正常受试者体内琥珀酸美托洛尔的利用度和半衰期没 有区别。因 此,慢性肾衰病人不必减少服用剂量。对于肾功能正常的受试者而言,年长的与年轻的 受试者在药动学方面没有明显差飘。 琥珀酸美托洛尔大部分被肝脏中的细胞色素酶代谢。琥珀酸美托洛尔控制了 在遗传中气重要作用的多细胞色素同工酶酶的活性。其中大约%的白 种人和不到%的亚洲人是弱代谢者。弱代谢者体内琥珀酸美托洛尔的血浆浓 度比正常的代谢者要高出几倍。弱代谢者体内美托洛尔的消除半衰期是.小时,而正 常代谢者是.小时。 琥珀酸美托洛尔药效学: 其脂溶性介于普萘洛尔与阿替洛尔之 间。口服吸收迅速完全,吸收率大于%,但肝脏代谢率达%,首过效应为%~ %,故生物利用度仅为%%,与相近。口服血浆浓度高峰时间一般在 .小时,最大作用时间为小时~小时。血压的降低与血药浓度不平行,而心率的降低则与血药浓度呈直线关系。主要在肝脏中被代谢为羟基美托洛尔,其在 体内的代谢受遗传因素的影响。在白种人中%为快代谢型,/为小时一小时; %为慢代谢型,/可达.小时。血浆高峰浓度的个体差异可达倍。肾功能 不全时无明显改变。在肝内代谢,经肾排泄,尿内以代谢物为主,仅少量%为 原形物。不能经透析排出。缓释片峰浓度明显减低,达峰时间延长,谷峰变化小。 口服小时小时达有效血浓度,天~天后达稳态,与普萘洛尔相似, 食物可增加口服本品的血药浓度达空腹时的一倍。体内分布容积为./,血浆 蛋白结合率约%,可透过血脑屏障和胎盘,也可从乳汁分泌。琥珀酸美托洛尔口 服/日,脑中浓度为.邓/,比略低,比高倍。仅%~%以原 形经肾脏排出。 ..氢氯噻嗪的药理学方面研究: 氢氯噻嚷降压机理研究.】 氢氯噻嗪首先作为廉价有效的抗高血压药物,广泛用于高血压病的治疗。其 次做为中效利尿药,它在水中溶解度低,口服吸收较快,有较好的生物利用度,临床上常 与心血管药依那普利,普萘洛尔等联合使用,治疗原发性高血压、充血性心力衰竭,减少 脑卒中、冠心病的等心血管疾病的发生。 治疗原发性高血压的利尿剂中以氢氯噻嗪双氢克尿噻最为常用,一般使收缩压 和舒张压下降约%,多数患者在用药周周内见效,初期的降压作用,是由于排钠 利尿造成体内钠水负平衡,使细胞外液和血容量降低,从而使心排出量减少和血压下降: 在长期用药后,体内轻度失钠,血浆容量的轻度降低,小动脉平滑肌细胞内低钠,通过 .交换机制使细胞内含量减少,血管平滑肌细胞膜受体对去甲肾上腺素等收 缩物质的反应性降低,降低了外周血管阻力。使用氢氯噻嗪时能激活肾素一 血管紧张素一 醛固酮系统,因此与或联合应用,是合理和常用的。但长期服用氢氯噻 嗪,可引起低血钠、低血钾、高尿酸血症和高血糖症等。同时也有报道称氢氯噻嗪的降 压机制为早期可能是通过阻滞肾远曲小管上皮细胞的同向转运 ‘ 增加尿钠排泄、减少血容量、减少心输出量而达到降压作用。 小剂量或小剂量与其他类抗高血压药合用可有效降低血压,长期服用 可减少因高血压所致的病死率和致残率,也可预防老年骨质疏松减少骨折的危险。因其价 由墓直匡堂医亟?班窥生堂位逾塞【垫生 格低廉更适合我国国情。在抗高血压新药层出不穷的时代,是一个功不可没的治 疗高血压药物。 本课题来源、主要研究内容及意义 .课题来源 本课题为北京正大绿洲医药科技有限公司自拟课题 .研究内容及意义 目前高血压【?作为一种常见病、高发病正严重威胁着人类的健康,作为一种高发 病,其全球发病率已高达.%,约有.亿人的生命健康正在遭受这种疾病的威胁。以 往高血压药物治疗基本有以下策略,即阶梯治疗,序贯治疗,联合治疗。前二者均以单 一药物治疗为基础,单一药物治疗优点是简便、花费少,但它有许多缺点,由于高血压 病致病因素复杂,单一用药气治疗效果往往很差。鉴于此近年不少学者及几个新的指南 包括中国及/降压指南,均推荐采用小剂量联合用药,.对联合 用药作了专项讨论.并在有科学研究的基础上,介绍了一些联合用药方式,和 英国己批准二种与拮抗剂固定联合的药物,可用于一线治疗。.及 /推荐了几种可能有益的联合,选择的依据是以作用机制不同的六大类药物之 间的联用,以选择长效、缓释制剂为主。推荐联合方案有:利尿剂血管紧张素转换酶抑 制剂;利尿剂.受体阻滞剂;钙拮抗剂血管紧张素转换酶抑制剂:.受体阻滞剂血 管紧张素受体拮抗剂等。 联合用药理论上有下述优点【】:作用机制不同药物降压作用可能累加,协同或 互补:小剂量联合可减少单一用药时剂量更大导致的不良作用;并用药物可钝化 反调节,互相限制另一药物诱导的不良代偿:有利于兼顾患者存在的多种危 险因素与 并存疾病;改善患者依从性与生活质量。上述各方面最终可促进预后的改善。 本研究以联合用药理论为指导,在常规滴丸基质类材料的基础上,加入了脂溶 性基质来延缓药物释放,制备小时持续释药的缓释滴丸,考察其体外、体内的释药 稳定性,并从理论上探讨其释药机制,为临床提供了一种质量稳定、可控的琥珀酸美托 洛尔.氢氯噻嗪新剂型产品。 该生产工艺简单,制造设备联动性高,可控水平高,在工业生产中有广阔的应用前 景。同时选择随着性能卓越的新型药用辅料的出现,这一研究领域必将有更大的发展。 凼莹直医堂随亟?妥筮篁堂僮论塞至生 将琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪开发成缓释滴丸制剂,带动相关产业的发展,将会产生较 好的社会效益和经济效益。 第二章琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸 的制备及释药机理研究 引言 滴丸系指固体或液体药物与基质加热熔化混匀后,滴入不相混溶的冷凝中,收缩冷 凝而制成的制剂,是固体分散体的一种形式。利用不同性质的载体可以使药物在高度分 散的状态下,达到不同要求的用药目的。 本章采用联合载体固体分散技术,即采用水溶性和脂溶性固体分散体载体材料,制 备琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸,在单因素考察的基础上,通过两次正交试验优 化缓释滴丸的制备处方及成型工艺。本章内容主要包括琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释 滴丸的处方前研究、制备处方筛选、成型工艺研究及其释药机理的探讨。 .仪器与试药 ..仪器 型架盘药物天平 北京医用天平厂 型电子分析天平 ,德国 型超级恒温器 上海实验仪器有限公司 滴丸试验机 自制 .型智能溶出试验仪 天津大学无线电厂 型紫外分光光度计 ,日本 昆山市超声仪器有限公司 .型数控超声波清洗器 。型电热鼓风干燥箱 上海实验仪器厂 .,试药 纯度.% 琥珀酸美托洛尔批号, 济南齐河金尊制药有限公司生产 内墓直医堂瞳题?硒塞生堂焦淦塞生】 琥珀酸美托洛尔对照品纯度:% 山东大学药学院制剂室 氢氯噻嗪批号.,纯度.% 苏州立新制药有限公司生产 氢氯噻嗪对照品纯度:% 中国药品生物制品检定所 北京海淀会有精细化工厂 北京海淀会有精细化工厂北京海淀会有精细化工厂 硬脂酸分析纯 北京化学试剂公司 单硬脂酸甘油酯化学纯 广东汕头市光华化学厂 二甲基硅油 四川自贡晨光药业有限公司 美国陶氏化学产品 北京丽康伟业科技有限公司 蜂蜡 磷酸二氢钾分析纯 北京化工厂 氢氧化钠分析纯 汕头市西陇化工厂 盐酸分析纯 北京化工厂 .处方前研究 ..剂量调整问题关于缓释滴丸的剂量,根据国外生产商阿斯利康公司生产的同 类缓释片制定,有三种规格,分别为琥珀酸美托洛尔与氢氯噻嗪比例/., /.,/.,一般从/.开始服用,小时服用一次。因此缓释滴丸 的规格确定为/.,小时服用一次,每次丸,首剂量为丸。 ..溶剂的选择依据 由于琥珀酸美托洛尔极易溶于水,且经胃肠道吸收迅速完 全,所以制成缓释片、缓释胶囊及缓释滴丸这三种剂型均可以实现缓释目的。目前该药 的缓释滴丸制剂在国内外尚未见报道。此外,缓释滴丸,工艺设备相对简单、操作简单, 重现性好,缓释性质稳定,成本低,易于工业化生产,因此剂型选择为缓释滴丸,可以 通过调整水溶性基质和脂溶性基质的配比来筛选最佳释药处方。 ..处方筛选的指标及评价方法 内蓥古医堂隧亟?班究生堂僮金塞垫笙 体外释放是药物制剂开发和质量评价的曼要因素。在处方设计时有助于筛选辅料和 优化工艺过程,也可用于评估批间差异、产品稳定性和处方工艺等进行某些变动后的产 品质量。 ..释放度释放度【删是在模拟体内消化道条件下,规定温度、介质的值、 搅拌速率等,对制剂进行药物释放速率试验,最后制订出合理的体外药物释放度,以监 测产品的生产过程与对产品进行质量控制。 体外释放速率试验应能反映出受试制剂释药速率的变化特征,且能满足统计学处理 的需要,释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间,且累积释放百分率要求达到% 以上,制剂质量研究中,应将释药全过程的数据作累积释放百分率一时间的释药曲线图, 制订出合理的释放度检查方法和限度。 释放度取样时间点,应从释药曲线图中至少选出个取样时间点,第一点为开始. 小时小时的取样时间点,用于考察药物是否有突释,第二点为中间的取样时间点, 用于确定释药特性,最后的取样时间点,用于考察释药是否基本完全。此,点可用于表 征体外缓释制剂药物释放度。 ..处方优化指标由于缓释制剂在释药过程中释药速率不断发生变化,只能用 非线性体外释放曲线或符合一定模式的方程来表示,还需要用一个简单的参数进行量化 评价。常用的优化指标有‘】: 单点优化法指在释放曲线上选择一个时间点的累积释放度为优化指标的方法, 多选择为药物在第小时的累计释放百分率,以下同、或等为指标。 双点优化法指在释放曲线上选择个时间点的累积释放度为优化指标的方法, 但在时间点的选择上有所差别,如:可选择和,兼顾了处方是否有突释和是否 释放完全两个方面,即综合评分。 释放区间优化法是反映各点的释放度偏离规定释放度或理想释放度程度大小 的综合指标。如:,得分越低,表明与所选 的标准越接近。 本文采用了释放区间优化法作为筛选处方的评分标准之一,不仅兼顾了突释点和释 放完全点,还考虑了释药特性。 释放曲线比较方法常用的释放曲线比较方法舶】有? 内墓直医堂隧亟?班窥生堂熊论塞篷生】 模型拟合法模型拟合法采用不同的数学模型拟合体外试验数据,对于了解释药 机理尤为重要。常用的有一级方程、零级方程、方程,分布及盯 模型等。 其中,分布为经验性公式,无动力学推导的基础,因此在描述药物的释放 动力学特征存在一定的缺陷;其参数与药物的内在溶出速率无关,在建立体 内外相关性 模型方面的应用有限。本文分别运用一级方程、零级方程、方程对释药曲线 进 行拟合,以拟合相关系数作为筛选处方的评分标准之一,值越大,为拟合结果 越好。 并且运用模型,对最优处方释药曲线进行了拟合,以分析琥珀酸美托洛尔 ‘ .氢氯噻嗪缓释滴丸载药系统的释放,揭示其释药机理。 直接比较法主要为差异因子法和相似因子法。 差异因子??通过计算两条曲线在各采样点的差值,评价两条曲线之间的相 对误差,见公式。 ? 堕彳一 尼 ‘ 其中,是采样点个数,、分别是参比制剂和受试制剂在时问的释放度以 下同。 相似因子??是将不同时间点差值的平方和转化为平方根倒数的对数,反映 曲线间的相似程度,见公式?。 恻魄秘方柚, 当考察两条曲线的相似性时,值趋于,也趋于,表示两条曲线趋于一致。 通常,当 在、在范围内,表示受试制剂与参比制剂释放曲线上各 采样点数据的平均差值不超过%,提示两制剂等效。其中,相似因子也被推荐 为比较两条曲线相似性的首选方法,在缓控释制剂处方优化的评价指标中应 用较多,故 本文选用也因子法对释放曲线进行比较。 .琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸体外分析方法的建立 ..最大吸收波长的测定 凼蒙直医堂医亟?班究生堂僮论窑玺 ..琥珀酸美托洛尔最大吸收波长的确定精密称取干燥至恒重的琥珀酸 美托洛尔原料药适量约.子量瓶中,用蒸馏水稀释至刻度。以蒸馏水 为空白,,在范围内扫描,结果在和波长处有最大吸收蜂, 见图.,辅料在该波长处几乎无吸收,见图.,故选为测定波长 图.琥珀酸美托洛尔紫外扫描图 图空白辅料的紫外扫描图 ..氢氯噻嗪最大吸收波长的确定精密称取干燥至恒重的氢氯噻嗪原料 药适量约.予量瓶中,参照年版药典二部氢氯噻嗪片质量标准项 下方法,在范围内扫描,结果在、和波长处有最 大吸收峰,见图?,辅料在该波长处几乎无吸收,见图,故选为测定波长。 卫:? ?埘 图.氧氮噻嗪的紫外扫描图 『;:弋八 \ ‘嘎‘‘“~一一。~一毒一一‘面一一‘. 。.??..。......。;;;;一。::::::二 图.空白辅料的紫外扫描图 .琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸标准曲线的制各 ..琥珀酸美托洛尔标准曲线的制备 ...色谱条件与系统适应性 根据参考文献方法,确立色谱条件如下: 色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂柱 .,旺:流动相: 乙睛:水含乙酸氨.:/,再加三乙胺,磷酸,冰醋酸,混 合均匀。 检测波长 流速:./ 柱温:室温 理论踏板数:按玻拍酸美托洛尔峰计算不得低于 进样量:皿 ...线性范围 精密称取干燥至恒重的琥珀酸美托洛尔对照品.置量瓶中,加 流动相稀释至刻度,摇匀,作为储备液。精密吸取储备液.,.,.,., .和.置于量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,过滤,作为标准供试液, 分别精密量取标准供试液,注入液相色谱仪,记录主峰峰面积,结果见表,制 备标准曲线并进行线性回归见图。 表 法琥珀酸美托洛尔标准曲线的制备 . . . . . ‖. 峰面积 雹 琥珀酸芙托鲁尔标准曲线 ?峰两积, / 一线性峰面积 墨』曼 鬻豳 】 “? 图含量测定标准曲线的制备 从表.中可见,用本法制备琥珀酸美托洛尔标准溶液,在./~ ./范围内成良好的线性关系,,.。 ..氢氯噻嗪标准曲线的制备 ...色谱条件与系统适应性 根据参考文献方法,确立色谱条件如下: 色谱柱:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂柱 ×.,: 流动相:水:乙睛:/,磷酸调节值为. 检测波长: 流速:./ 柱温:室温 理论踏板数:按玻拍酸美托洛尔峰计算不得低于迸样量: ...线性范围 精密称取?干燥至恒重的氢氯噻嗪对照品.置量瓶中,加流动相 稀释至刻度,摇匀,作为储备液。精密吸取储备液.,.,.,.,. 和.置于量瓶中,加流动相稀释至刻度,摇匀,过滤,作为标准供试液,分 别精密量取标准供试液,注入液相色谱仪,记录主峰峰面积,结果见表,制各 标准曲线并进行线性回归见图.。 表. 法氢氯噻嗪标准曲线的制备圆 二?兰竺 图.含量测定标准曲线的制备 从表中可见,用本法制备氢氯噻嗪标准溶液,在./~. /昏/范 围内成良好的线性关系,,.。 ...琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸体外释放度测定方法 取琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸,照释放度测定法中国药典年版二部 附录 第一法,采用溶出度测定法第一法转篮法的装置,以经脱气处理的蒸馏 水 为溶出介质,转速为每分钟转,温度为士.?,依法操作,于.、、、 、、、和小时时分别取溶液,.“微孔滤膜滤过,取续滤液备用,并同 时补充相同温度相同体积的蒸馏水,照紫外.可见分光光度法中国药典年版 二部 附录?,分别在的波长处测定峰面积;另取琥珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪比 例为:对照品适量,精密称定,加蒸馏水溶解并稀释制成每中约含琥珀酸美 托洛尔嵋的溶液,同法测定。分别计算出每粒滴丸在不同时间的释放量。 由公式.计算求得各时间点的药物释放百分率%,由公式.计算 求得各时间点的药物累积释放百分率累积%。 ? %/幸事/木丰% ? 累积%%%??%/奉% 式中为测得样品的吸光度,为测得对照品的吸光度,对照品的浓度 /,为溶出介质体积,为取样体积,为样品重量, 为制剂中药物的百分含量,为取样次数。 珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸简便测量方法的试验 由于本处方是复方制剂,所以每次测量都需单独测量两次,因此根据琥珀酸 美托洛 尔和氢氯噻嗪的最大吸收波长比较接近,探索是否可以找到一个合适的方法, 同时测定 这个物质的吸收峰。 由蓥直医堂院亟?班窥生堂焦监塞【垫生 .共同流动相的选定 因此根据上述实验所定的琥珀酸美托洛尔的波长是,氢氯噻嗪的波长是 。设计一下试验路线,以乙睛:水含乙酸氨.:/,再加三乙胺 磷酸,冰醋酸为流动相,在波长下分别测量琥珀酸美托洛尔和氢氯噻 嗪,看其出峰的情况;同法以水:乙睛:/,磷酸调节为.为流动相, 在波长下分别测量琥珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪,看其出峰的情况。 结果发现在波长下,以乙睛:水含乙酸氨.:/,再加胺 磷酸,冰醋酸为流动相,琥珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪都能出峰,出峰时 间相差很大,而在波长下,以水’乙睛:/,磷酸调节为.为流 动相,氢氯噻嗪可以出峰,而没有出峰,因此选定乙睛:水含乙酸氨.:/, 再加三乙胺磷酸,冰醋酸为共同流动相。 .共同测量波长的选定 乙睛:水含乙酸氨.:/,再/胺磷酸,冰醋酸 为共同流动相,将适合浓度的琥珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪混合物在与波 长下分别测量,结果在波长下琥珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪都能出峰,且分离 度大 于.,而在波长下,琥珀酸美托洛尔则没有吸收峰。因此选定波长为琥 珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪的共同检测波长。 经过以上实验,确定了琥珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪的单一测量方法,即以乙 睛:水 含乙酸氨.:/,再加三乙胺磷酸,冰醋酸为共同流动相, 波长为共同检测波长。经试验,其方法简便,同时节省时间和节约成本。见图. . . ’?一 ‘???。’。。一?? :?。 ??????~?????~ ~ ??~?一 一??~一 ~一:一“。二二.? . ??一?。. 一 ..、~.?一 ...一:?.. 图.共同流动相测定图 .琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸在不同介质中的稳定性研究? 内筮古医堂院亟?班宜生堂包论塞生 精密称取琥珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪对照品适量三份,于容量瓶中,分别加 入蒸馏水、./盐酸溶液及.的磷酸盐缓冲液使溶解并稀释至刻度,于条 件下保温,定时取样,以.法测定吸收峰,结果见表。 表.琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪在不同介质中的稳定性试验结果 琥珀酸美托洛尔,氢氯噻嗪。 结果表明:琥珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪在三种介质中的吸光度在内变化不 大, 相对标准偏差小于%,说明本品非常稳定,适合在。释放介质中做释放度实验 和用 高效液相色谱法测定含量。 琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸制备处方筛选 处方的组成直接影响滴丸的成型及释放度,而释放度又是质量评价的重要因素,因 此应首先进行缓释滴丸的制备处方筛选。 .缓释滴丸基质的选择及处方筛选预试验 根据琥珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪本身的性质及相关文献报道,选择适合熔融法制备 滴丸的常用的水溶性基质类,脂溶性基质??硬脂酸、单硬脂酸甘油酯:凝胶 骨架缓释片常用基质??羟丙基甲基纤维素作为珀酸美托洛尔和氢氯噻嗪缓 释滴丸的基质。对滴丸剂的基质及配比首先进行预试验见表.,按不同的处方在 水浴加热熔融,搅拌混匀,在保温条件下,以适宜的滴速滴入盛有二甲基硅油的冷 凝柱中,冷却温度为卅?即冷凝液上部温度为,底部温度为,冷却固化 成丸即得。以圆整度、硬度、药液流动性、易滴制程度为滴丸成型的性能指标,选取较 好的处方。试验结果见表.。 表. 滴丸剂处方筛选预试验 。 .. ”拍 ???? 帖钻 ”.? ??屹 钻???‘. . 表.不同处方滴制成丸的性能评价 熊友 圆整廛 亟廑 药遂逋勤丝 星煎剑猩廑 滴丸无法成型卅 卅 卅 卅 卅卅 卅 卅 卅 卅 卅斗 卅 卅卅十 卅卅卅斗 卅卅 卅 卅 卅斗 卅 卅 卅 卅 卅 卅 十卅卜 十斗 卅 十斗十阡 卅斗 卅 卅 由预试验结果得出,处方,,,,得到的滴丸成型较好,为了进一步筛选 缓释滴丸的处方,将以上处方分别进行体外释放度试验,最终选定处方为首选处方, 以下为在此处方的基础上进行的工艺优化研究。 .影响琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸释放的单因素考察 凼塞查匡堂医亟?班究生堂僮论塞生】 根据文献及预试验结果可知,影响琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸缓释滴丸释 放的因素有许多方面,如:各种基质的用量,载药量,溶出方式、释放环境溶出介质、 转速等,本文在代表性处方的基础上分别考察了各因素对缓释滴丸释药性能的影响。 ..单硬脂酸甘油酯用量对释放度的影响 在代表性处方基础上,调整单硬脂酸甘油酯用量为.、.、.、.,主药与 辅料之比为:,分别制备缓释滴丸,考察体外释放度,结果见图.。 景 积 释 放‘ 毫? 响’ 一?一. 一一. 一?一. 一×?. 图.单硬脂酸甘油酯用量对琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸释放度的影 响 用忍因子法对以上处方释放度数据进行分析,两两之间相似因子依次为, .,,.,.,,.,,.,,., 结果表明,单硬脂酸甘油酯对缓释滴丸的释放度影响较大,用量越大,释放越 慢。 .. 与用量比例的影响在代表性处方基础上,调整 与的用量如表.所示,分别制备缓释滴丸,考察体外释放度,结果见图 .。 表. 、用量安排表 序号用量‖用量景 积 嚣 放 毫 时阀‘ 一?一:一卜:一?一: 图. 与.用量比例对琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸释放度的影响 内蓥直医堂医亟?班究生堂僮论毫蝗生 用岔因子法对以上处方释放度数据进行分析,两两之间相似因子依次为, .,.,,产.,结果表明,与用量比例对缓 释滴丸的释放有一定的影响,的用量比例越大,释放越快。 ..载药量的影响在代表性处方基础上,调整滴丸主药与辅料比为:,:,:, 分别制备缓释滴丸,考察体外释放度,结果见图.。 ? ? ? ? 加 口 ? 口 口 时问 一?一: 一一: 一?一: 图.裁药量对琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸释放度的影晌 用也因子法对以上处方释放度数据进行分析,两两之间相似因子依次为岔, .,也,.,也,.,结果表明,载药量对药物释放度影响较小,随着 载药量的增加,药物释放度缓慢增加,考虑到载药量高,影响滴丸的成型,故 选择载药 量为%。 ..溶出介质对释放度的影响分别以蒸馏水、./盐酸溶液、 .的磷 酸盐缓冲液为溶出介质,测定同一批样品的释放度,结果见图.。 ? 叩 ? ? 累积释放奉× ?’ 时问 ./盐酸溶液一?一: .的磷酸盐缓冲液 一?一:蒸馏水一?一: 图溶出介质对琥珀酸美托洛尔氢氯噻嗪缓释滴丸释放度的影响 结果表明,琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸在./盐酸溶液中的释放曲线 与水为介质的释放曲线极其接近,.,在.的磷酸盐缓冲液中释放稍快, .,,.,释放介质的值对药物释放无明显影响,故本试验选。 择蒸馏水为溶出介质。 ..不同溶出方式的影响 以蒸馏水为溶出介质,在转篮法和浆法 的条件下,测定同一批样品的释放度,结果见图?。 玎同【,一?一转篮法一?一浆法 图 不同溶出方法对琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸释放度的影响 结果表明,两种方式的.,表明不同的溶出方法对制剂释放度没有明显影响, 但考虑到浆法对滴丸在杯中位置的固定没有转篮法好,故本试验采用转篮法 测定释放 度。 ..不同转速的影响 以蒸馏水为溶出介质,转速分别为、、 时,用转篮法测定同一批样品的释放度,结果见图.。 景 喜 放 率 ‘ 芍时同 。 。.卜? 一卜 图不同转速对琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸释放度的影响 结果表明,不同转速条件下,药物的释放曲线基本一致,也.,位,., 也,.,参照年版药典,选用常用的转速为。 琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸成型工艺研究 滴丸的制备受很多因素的影响,如处方组成、料液温度、冷凝柱长度、冷却 温 度、冷凝液粘度、滴距及滴速等。因此,缓释滴丸的成型工艺研究应在确定 处方的基础 上进行。根据.项下试验,处方确定为: 内苤直医堂陡亟?班峦生堂焦金塞【至生 琥珀酸美托洛尔 氢氯噻嗪 单硬脂酸甘油酯 . . 按照...项下确定的规格.制备缓释滴丸,则丸重为。 .琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸成型工艺的单因素考察 ..冷凝液的影响 以常用的冷凝液二甲基硅油运动粘度分别为/, /及/为冷凝液,取处方量的基质于水浴力热熔融,充分搅拌, 使之混匀,在保温条件下,将料液放入台式滴丸机中,滴速为:滴/分钟,冷凝 柱长 为,冷却温度为??,滴距,成型后取出,用吸水纸吸去粘附在表面的冷 凝液,在自然条件下干燥,即得琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸。 本试验以滴丸的外观硬度、圆整度详见附录及丸重变异系数%作为 评价指标,分别取粒进行测定,对影响成型工艺的因素进行评价,结果见表.。 表.不同冷凝液对滴丸成型的影晌 试验结果表明,当选择不同粘度的冷凝液时,对滴丸的外观影响较大,对丸重 差异 影响较小。滴丸在/二甲基硅油中的圆整度较差,易拖尾,在/及 /二甲基硅油中圆整度较好,无拖尾现象。但在运动粘度为/的二甲基 硅油中,下沉速度太慢,影响滴丸的生产效率,在运动粘度为/的二甲基硅油 中,下沉速度适中,且丸重差异较小,故选择运动粘度为/的二甲基硅油作为 琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸的冷凝液。 ..冷凝柱长的影响 以粘度为/的二甲基硅油为冷凝液,冷凝柱长分别 为、、,其余操作按照..项下所给工艺进行,制备琥珀酸美托洛尔. 氢氯噻嗪缓释滴丸,结果见表.。表不同冷凝柱长度对滴丸成型的影响 试验结果表明,选择不同的冷凝柱长,对滴丸的外观和丸重差异都有影响,冷 凝柱 为时,部分滴丸在冷凝柱底部有粘连现象,冷凝柱长为和时无粘连现 象,冷凝柱越长,滴丸的圆整度越好,丸重差异越小,在实际中,冷凝柱的长度是有限 的,且冷凝柱过长,成本增加,故本试验选择冷凝柱长为。 ..滴距的影响 以粘度为/的二甲基硅油为冷凝液,滴距分别为、 、、、,其余操作按照..项下所给工艺进行,制备琥珀酸美托洛尔. 氢氯噻嗪缓释滴丸,结果见表.。 表.不同滴距对滴丸成型的影响 试验结果表明滴距对滴丸的外观和丸重差异都有影响,本试验制备的滴丸是丸重为 的大滴丸,需要施加压力来完成滴制过程,当滴距较大时,滴丸液滴在与冷凝液 碰撞时易分离出小液滴,影响滴制效果,丸重差异较大。 ..溶药温度的影响将药物及辅料以、?、?、?熔化,其余操作按 照..项下所给工艺进行,制备琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸,结果见表?。 表.不同科温对滴丸成型的影响 试验结果表明料液温度对滴丸的外观和丸重差异都有影响,料温较低时,滴入冷凝 液中冷凝快。易拖尾,且滴制困难:料温较高时,滴丸的圆整度较好,但温度太高,可 能会影响主药的成分。 ..冷却温度的影响 以粘度为/的二甲基硅油为冷凝液,冷却温度分别为 囱墓古医堂院亟?婴究生堂位金塞【至玺 梯度冷却加?、?、叶?、?、.加?,其余操作按照..项下所 给工艺进行,制备琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸,结果见表.。 表不同冷却温度对滴丸成型的影响 试验结果表明选择不同的冷凝液温度对滴丸的外观和丸重差异都有影响,冷却温度 过低,液滴在未完成收缩成丸之前就凝固了,圆整度差,易拖尾;温度过高,会增加冷 凝液滴的分散作用,成型不好,且冷却不充分,易粘连。 ? ..滴速的影响 以粘度为/的二甲基硅油为冷凝液,滴速分别为士 滴/分钟、士滴/分钟、士滴/分钟,其余操作按照..项下所给工艺进行,制备琥 珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸,结果见表.。 表不同滴速对滴丸成型的影响 试验结果表明,不同的滴速对滴丸的外观和丸重差异都有影响,当滴速太快时,滴 丸在冷凝柱上部有一定粘连,从而影响滴丸的圆整度和丸重差异。滴速太慢时,滴制效 果好,但影响效率,故本试验选择滴速为滴/。 .正交试验优化成型工艺 通过单因素考察试验发现,冷凝液为/的二甲基硅油,冷却柱长度为, 滴速为肚滴/分钟时,滴丸的成型性较好,因此在固定这三种实验条件的基础 上采用 正交试验法,选择拘交试验表,进一步考察料液温度、冷却温度和滴距的影 响, 其因素水平表见表。 根据正交试验设计,按.的方法制备缓释滴丸,分别取粒进行测定,以外观 及丸重变异系数%为指标,将各指标最佳测定值定为分,其权重系数 均为.,综合评判公式见公式?。 /.×../×.×。 正交试验安排及结果见表.,方差分析结果见表?。。 表因素水平表 表. 正交试验安排及结果 . . . . . . . . . . 误差 . . ., . 由直观分析可知,、、三因素对琥珀酸美托洛尔.氢氯噻嗪缓释滴丸成型影响 大小顺序为,优化工艺条件为,即料液滴制温度为,冷却温度为 ??,滴距为。由方差分析可以看出、、三因素对琥珀酸美托洛尔.氢氯 噻嗪缓释滴丸成型均有显著性影响,其中因素影响极其显著。 由墓直医堂院亟?班荭生堂僮监塞生 优化工艺与验证 通过单因素考察及正交试验和方差分析结果,得出琥珀酸美托洛尔.氢氯噻 嗪缓释 滴丸成型工艺为取处方量的、、单硬脂酸甘油酯于水