(神经病学专业论文)微囊化猪虹膜色素上皮细胞纹状体移植治疗

(神经病学专业论文)微囊化猪虹膜色素上皮细胞纹状体移植治疗 复卫土学博士碍竟生丰土论文 霸?词 本文常用的缩略词,, ,,,,,,,,,’, ,,,,,,, 帕金森病，,, ,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,, 虹膜色素上皮 海藻酸钠(多聚赖氨酸一各固, ,,,,,,,,?,,,,,,,,,,,??,,,,,,,, 海藻酸钠,一,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,(羟基多巴胺,,; ,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,, ;,,,,;,, 黑质致密部,,, ,,,,,,,,,,, 阿朴吗啡,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,, 酪氨酸羟化酶,, ,,,,,,,, 多巴胺,,, ,,,,,,,,,,,; ,;,, 高香草酸,,, ,,,,, ,,,,,, ,,;,,, 神经生长因子,,,, ,,,,,—,,,,,,, ,,,,,,,,,,,; ,,;,,, 脑源性神经营养因子 ,,,,, ;,,, ,,,,??,,,,,,, ,,,,,,,,??,,,, 胶质源性神经营养因子 ,,,; ,,;,,, ,,,,,,, ,,,,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,, 逆转录(多聚酶链反应 ; ,,,,,,,,,,,, ,,,;,,,,,,, ,,,,,,,,,,, ,, 辣根过氧化物酶 ,,,, ,,,,,,,,,;, ,,？,,,,,,, 高效液相色谱 ;,,,,,,,,,,,,, 论文独创性声明 本论文是我个人在尊师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除了特;;～,加以标注和致谢的地方外，不包含其它人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。其它同志列本研究的启发和所做的贡献均已在论文中作了明确的声明并表示了谢意。 作者签名: 论文使用授权声明 本人完全了解复旦大学有关保留、使用学位论文的。即:学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅:学校可以公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的沦文在解密后遵守?咄规定。 作者签名: 一 咩师签名:一一一, 曙期复卫土学博士碍宪生牛土论文 十文稿姜 微囊化猪虹膜色素上皮细胞纹状体移植治疗帕金森病 大鼠的实验研究 中文摘要 帕金森病(,,,,,,?螅铮睢,,,,,,,，,,)是以黑质多巴胺神经元变性为特征的疾病，细胞移植是有前景的治疗方法。寻找合适的供体细胞是,,细胞移植的关键问题之一。 虹膜色素上皮细胞(,,,, ,,,,,,, ,,,,,,,,,,，，,,)在解剖结构上和睫状体上皮细胞等相连，为单层上皮细胞，其下可见基底膜，可与基质分离。近年来发现体外培养的，,,含有多种生长因子，如碱性成纤维细胞生长因子，胶质源性神经生长因子，脑源性神经生长因子，色素上皮生长因子等。这些生长因子对于保护神经细胞、促进细胞的生长和发育有一定作用。虽然目前未见，,,细胞分泌多巴胺的报道，但是，,,细胞胞浆中含有黑色素颗粒，考虑到多巴胺和黑色素的产生有着共同的通路，所以我们检测了体外培养的，,,细胞，我们发现，,,细胞可以分泌多巴胺和多种神经营养因子，并可以结合铁离子，所以我们认为，,,细胞可以作为帕金森病移植治疗的细胞来源。 免疫排斥是细胞移植的难题，海藻酸钠一多聚赖氨酸是一种生物相容性良好的半透膜材料，用它来包裹移植物可以很好起到免疫隔离的作用。本实验旨在:,(详细研究猪，,,细胞体外多巴胺及神经营养因子的分泌特性。观察失去光线刺激的外环境是否会影响其功能，为其下一步的移植奠定基础。,(将该细胞用海藻酸钠一多聚赖氨酸包裹制作成微囊后，观察微囊包裹对细胞活性和其分泌特性的影响。,(将微囊包裹后的，,,细胞立体定向植入,,大鼠模 型的纹状体，观察移植后疗效。 第一部分 猪，,,细胞的体外原代培养及鉴定 目的:建立稳定的猪，,,细胞原代培养、纯化及鉴定方法。方法:酶消化法获取猪，,,细胞，纯化及传代后，观察细胞形态及生长状况;绘制细胞生长曲线;免疫细胞化学方法鉴定细胞:细胞角蛋白(;,,,,,,,,,,)和,一,,,的表达，统计阳性细胞数，分别计算原代和传代后阳性细胞率。结果:细胞胞浆内含有大量黑色素颗粒;细胞经纯化、传代后，;,,,,,,,,,,和,一,,,表达阳性率均较原代提高，,,,(,,;细胞生长曲线显示:传代后第,,,天为指数生长期，,天以后为平台期。 第二部分 猪，,,细胞体外生物学特性研究复卫土学博士研究生毕土论文 十文稿要 目的:观察猪，,,细胞体外,,、神经营养因子的分泌特性和铁结合能力，以及失去光照的环境是否对，,,细胞功能产生影响。方法:收集第,、,、,、,、,、,代，,,细胞传代后,,,的培养上清液，高效液相色谱一电化学法(,,,;)检测样品中的,,含量;第,代，,,细胞分为正常培养组、光照组和遮光组，收集各组传代后第,，,，,,，,,，,,，,,，,,，,,,的培养上清液，,,,,法测定,,含量;,,,，,,法检测,,,,、,,,,、,,,,和,,,的分泌量;并测定，,,细胞结合铁的能力。免疫细胞化学法检测，,,细胞中,,的表达;,,,,,,方法检测该细胞中,, ,,,,的表达。结果:第,代，,,细胞在传代后,,开始检测到多巴胺的分泌，分泌量在,,,达高峰，以后缓慢下降并趋稳定;,,,,、,,,,、,,,,和,,,的分泌以及铁结合力较为恒定，随着培养时间的延长，并没有明显变化。传代后各代，,,细胞,,分泌量无显著区别;光照组的,,分泌在前,,小时和其他两组无差别，,,小时后的,,分泌明显高于其他两组(,,,(,,)。,,,、,,,,、,,,,、,,,和,,,,的分泌在各组之间没有明显差别(,,,(,,)。遮光组的铁结合力似乎低于其他两组，但是没有统计学意义。免疫细胞化学法检测到，,,细胞中有,,的表达;,,,,,,方法检测到，,,细胞内有,, ,,,,的表达。 第三部分 海藻酸钠微囊的制作及微囊对，,,细胞生物活性的影响 目的:优化适合，,,细胞的微囊制作条件。观察微囊化对细胞分裂以及,,、神经营养因子分泌情况的影响。方法:应用高压静电式微囊成型装置制备海藻酸钠(多聚赖氨酸微囊化细胞，摸索最适合的制备参数;显微镜下观察微囊的形态，并测量微囊的直径，用移植所用的针头来回抽吸微囊观察其强度;显微镜下观察囊内细胞的生长状况，并在第,、,、,、,、,,天破囊后进行细胞计数并用台盼兰染色法检测囊内细胞存活率;将微囊化和非微囊化两组细胞在接种后第,,,天收集培养上清液，检测其中,,、,,,、,,,,、,,,,、,,,以及,,,,的量，观察微囊包裹对其分泌特性的影响，并检测铁结合力。结果:制备微囊的最佳参数为:室温,,—,,?，内层海藻酸钠浓度为,(,,，外层海藻酸钠浓度为,(,,,，液面高度为,,—,,,,，成囊电压为,(,,,,;微囊形态接近正圆，表面光滑，大小均一，直径为:,,,(,(,,,,。微囊经针头抽吸后未见破损;微囊内细胞的总数没有明显变化;细胞微囊化后培养,,,内，微囊组的,,分泌与非微囊组相比明显增加:,,,以后，二者无显著差异。微囊内细胞,,,、,,,,、,,,,、,,,、,,,,的分泌量与非微囊组细胞相比无显著差异。铁结合力二组之间没有显著性差别。 第四部分,,大鼠模型的建立及，,,细胞的移植 ,复卫土学博士研竟生 牛土语文 十文捕姜 目的:建立稳定的,,,,,,毁损的偏侧,,大鼠模型，确立可靠的行为学评价指标。观察微囊化，,,细胞移植到模型大鼠纹状体的疗效。方法:,(模型的制备及鉴定:,一,，,，,,毁损内侧前脑束(,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,，,,,)建立,,大鼠模型，通过旋转试验、组织病理证实，并评价其它行为学指标是否有效。,(移植分组:分为，,,细胞，微囊组;空微囊组;单纯手术损伤组，进行右侧纹状体两点立体定向移植，分别植入,,,,,个，,,细胞、约,,,个含细胞的微囊，相应的对照组注射等量的生理盐水和空微囊。,(移植后的检测:观察移植后大鼠旋转行为以及其他行为学指标的变化;,,,,法测定各组纹状体区,,和,,,的含量。移植后第,,周，取大鼠脑进行,,的免疫组化染色。提取移植区周围组织的蛋白，电泳后观察移植物是否影响移植区周围脑组织的蛋白合成。结果:,。大鼠模型经旋转试验、组织病理鉴定模型成功。,(行为学指标:调整步态、启动时间、单足运动的步距和速度是有效的行为学指标，自由运动的步距和速度不适合作为,,大鼠模型的行为学评价指标。,(移植后，,,，微囊组:,,,的大鼠 (,,只)旋转行为在移植后第,周开始逐渐改善，至第,周改善更加明显(与其他组相比，,,,(,,)，几乎不旋转，一直持续到本试验结束(第,,周)。二次移植治疗的大鼠从第二次治疗的时间开始计算，仍有,,,的大鼠(,只)有效。总的计算，有约,,,的大鼠(,,只)治疗有效。这些出现疗效的大鼠的调整步态、启动时间、单足运动的步距和速度均明显改善。其他两组移植后行为学无明显改善。各组移植后纹状体,,含量的变化同其行为学改善相符合。,(组织免疫化学发现大部分微囊形态不，囊壁皱缩，但囊壁完整、未见破损。微囊内可见散在的圆形细胞。行为学得到改善的大鼠纹状体,,染色显示囊内细胞呈阳性，微囊周边的纹状体可见,,阳性纤维密度较空微囊组和单纯损伤组明显增高。,(移植区周围组织的蛋白和对侧相比没有明显差别。,(，,,，微囊组中有,只大鼠移植后,周左右出现严重的扭转痉挛，解剖后发现形成肿瘤样组织。 结论,(猪，,,细胞取材方便，易于分离、纯化，体外生长、增殖活跃。机械一酶消化 法获得的细胞经免疫细胞化学鉴定证实为，,,细胞，传代后细胞纯度提高。,(猪，,,细胞体外基础状态下即能分泌少量,,、,,,,、,,,,、,,,,和,,,， 并具有结合铁的能力。这些功能不受传代的影响。光照会使,,分泌增加， 其它功能不受影响。，,,细胞中还检测到,, ,,,,及蛋白的表达。,(用高压静电微囊成型装置制备的,,,微囊形态、大小、均匀度及强度均十 分理想。微囊内的细胞不增殖。，,,细胞的,,、,,,,、,,,,、,,,,和 ,复卫土学博士研霓,革皇论文 十文搐姜 ,,,的分泌以及结合铁的能力不受微囊包裹影响。,(,,,,,,,毁损,,,建立偏侧大鼠模型的成模率高。调整步态、起动时间、 单足运动的步距和速度是有效的行为学评价指标。,(微囊化猪，,,细胞的纹状体移植对,,大鼠模型有治疗作用。疗效均持续至 移植后,,周。移植物对移植区周围脑组织的蛋白合成不造成明显影响。有, 只大鼠移植区出现肿瘤。关键词帕金森病;细胞移植;猪虹膜色素上皮细胞;多巴胺;海藻酸钠(多聚赖氨酸;微囊;,(羟基多巴胺 , 复卫太学博士碍究生丰重论文 英文捕姜 ,,,,,,,,,,,, ,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,, ,,;,,,,;,,,,,,,,, ,,,;,,, ,,,, ,,,, ,,, ,,,,,,,,,, ;,,, ,,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,, ,,,,,,;, ,,,,,,,,,’, ,,,,,,,(,,),, ;,,,,;,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,, ,,,,,,,,,,,,,,; ,,,,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,(,,)(,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,, ;,,,,,,,,,,, , ,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,, ,,(,,,,,,,，,,, ,,,,,, ,, ,,,,,,, ,,, ,, ,,,,,,,,,,, ,,,,,, ,,,,, ;,,, ,,, ,,, ,,,, ,,;;,,,,,, ,,, ,,,,,,,, ,,, ;,,,, ,,,,,,,,,,,,,,, ,,, ,,,, ,,,,,,,,,, ,, ,,,,;,,,, ,,, ,,,,,,,,,,,，,,, ,,,,,;,,,, ,, ,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,, ,,, ,,;,,, ,,,,,,, ,,,,,;,,,(，,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,;,,,, ;,,,,,,,,,(，,,);,,,, ,,, , ,,,, ;,,,,,, ,,,,,,,,,,;,,,,(,, ,,,, ,,, ,,,,,,, ,, , ,,,,,, ,,,,,,,,,, ,,,,,,，,,, ,,,,,,,,, ,, ,,,, ;,, ,,,;,,,,,, ,, , ,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,, ,,, ,, ,, ,,,, ,, ,,, ;,,,,(,,,,,,,, ,,,,,, ,,,, , ,,,,,,,,,, ,,,, ，,, ;,,,, ,,, ,,,,,,, ,, ,,, ;,,,, ,, ,,, ,,, ;,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,(,,),,, ,,,,,,,,,,,; ,,;,,,, ,,;,,,,,,(,,,,,,,，，,, ;,,,, ,,, ,,,,, ,,,,,, ,,,,—,,,,,,, ;,,,;,,,，,,,;, ;,, ,, ,,,,,,, ,,, ,, ,,,,,,,,,(，, ;,,;,,,,,,，,,,,,,,, ,,,,;,,,, ,,,, ，,, ;,,,, ;,,,, ,,,,,,,, ,, ,,, ,,,,, ,,,,, ;,,,, ,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,,, ,,, ,,( ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,—,,,,,,,,(,,,),, , ,,,, ,, ,,,,,,,;,,,, ;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ,,,,,,,, ,,,,,,,,，,,, ,,;,,—,,;,,,,,,,,,, ,,,, ,,,;, ,,, ,,,,,,,,,,,, ,,,,;,,,, ,, ;,,, ,,,,,,,,,,,,,,,(,,, ,,,,,,, ,,,,, ,,,,, ,,:,(,,,,,, ,,,,,,,,,,;,, ;,,,,;,,,,,,,;, ,, ;,,,,,,, ,,,;,,, ,, ;,,,, ,,, ,,,,,,, ;,,,,,, ,, ,,,,,,,,, ,,,,,,,,,,,,;,(,,;,,,,,,,, ，,, ;,,,, ,,,, ,,, ,,, ,,,,,,, ,,,,,,,, ;,,,,,,,, ,,, ,,,,,,,;,, ;,,,,;,,,,,,,;,(,(,,,,,,, ,,, ,,,,,,,,,,; 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