先天性无虹膜二家系报道并文献复习

先天性无虹膜二家系报道并文献复习 先天性无虹膜二家系报道并文献复习 国际眼科杂志2011年1月第11卷第1期WWW.UO.cn 电话:029-8224517283085628电子信箱:IJO.2000@163.COrn 先天性无虹膜二家系报道并文献复习 刘绮,向浩天,黄永志,周久模,刘旭阳,蔡素萍 ? 专题报告? 作者单位:(610041)中国四川省成都市,四川大学华西医院眼科 作者简介:刘绮,女,本科,研究方向:青光眼. 通讯作者:蔡素萍,助理研究员,研究方向:青光眼.SupingCm@ 126.conl 收稿日期:2010—10—18修回日期:2010—11-25 Reportoftwofamilieswithinbornaniridia andIiteraturereview 病变如青光眼,白内障等.我们将于四川大学华西医院眼 科门诊中发现的2个先天性无虹膜家系进行报告,并对其 进行综述. 1病例报告 家系一(系谱图见下): QiLiu,Hao-TianXiang,Yong-ZhiHuang,Jiu-Mo Zhou,Xu-YangLiu,Su-PingCaiII DepartmentofOphthalmology,WestChinaHospital,Sichuan University,Chengdu610041,SichuanProvince,China Correspondenceto:Su—PingCai.DepartmentofOphthalmology, WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,Sichuan Province,China.SupingCai@126.corn Received:2010—10—18Accepted:2010—11-25 Abstract ?Theinbornaniridia.whichischaracterizedbyitshypoplasia ofiris,isarareandseverediseaseinophthalmology.It usuallyaccompaniesotherabnormalities.suchascorneaI opacity,cataract,glaucoma,anopsiaandSOon.Anditis usuallyahereditarydisorderofchromosomaIabnormality. 1nthisarticle.wereporttwofamilieswithinbornaniridia. andreviewtheetiologicalfactor.clinicaImanifestation. therapyandprophylaxisoftheaniridia. ?KEYWORDS:inbornaniridia;family;Pax6gene HuQ,XiangHT,HuangYZ,cta1.Reportoftwofamilieswith inbornaniridiaandliteraturereview.CnojiYankeZazhi(IntJ Ophthalmol2011;11(1):154—157 摘要 先天性无虹膜为一罕见而严重的眼科疾病,以虹膜发育不 良为最显着特征,并多伴发角膜混浊,白内障,青光眼,斜 视等异常,通常为常染色体异常的遗传性疾病.我们将对 在四川大学华西医院眼科门诊中发现的2个先天性无虹 膜家系进行报告,并对其病因,临床表现,治疗与预防作一 复习及. 关键词:先天性无虹膜;家系;Pax6基因 DOI:10.3969/j.issn.1672-5123.2011.01.056 刘绮,向浩天,黄永志,等.先天性无虹膜二家系报道并文献复 习.国际眼科杂志2011;11(1):154—157 0引言 作为一种较为少见的先天性眼部综合征,先天性无虹 膜通常表现为虹膜组织高度发育不良,并伴随眼部的其他 III 2 先证者:女,34岁.自幼双眼视力差,畏光.无眼红, 眼痛,眼胀,无夜肓.5a前于四川省绵阳中心医院行"左 眼白内障摘除术",未装人工晶状体.育1女,同样患病; 其余直系亲属无类似病例.眼科检查:Vod:0.06,Vos:数 指/lOcm.双眼眼位正常,各方向运动自如.双眼角膜透 明,前房深度可.双眼全周虹膜缺如,右眼晶状体混浊,左 眼无晶状体,周边前囊膜与后囊膜相贴,形成环形后发性 白内障遮光区(图1).双眼眼底未见异常.眼压:右眼: 17.0mmHg,左眼:19.8mmHg. 女,10岁,为病例1之女.自幼双眼畏光,视力差. 无眼红,眼痛,眼胀,无夜盲.眼科检查:Vod:0.05,Vos: 0.05.双眼眼位正常,各方向运动自如.双眼角膜透明. 双眼虹膜大部缺如.双晶状体略混.双眼眼底未见异常. 眼压:右眼:28.6mmHg,左眼:34.3mmHg.予降眼压,对症 处理,门诊随访. 家系二(系谱图见下): II 111 先证者:女,32岁.自幼双眼视力差,无眼红,眼痛, 夜盲等.育1女,同样患病;其余直系亲属无同样病例. 眼科检查:Vod:0.04,Vos:手动/眼前.双眼球水平震颤. 双眼角膜透明,全周虹膜缺如,晶状体混浊,可见悬韧带 (图2).双眼直接检眼镜窥不进.眼压:右眼: 16.1mmHg,左眼:17.0mmHg.双眼角膜厚度:右眼633~m, 左眼6401~m.双眼B超:双眼玻璃体暗区少量点状弱回声, IntJOphthalmol,Vo1.II,No.1,Jan.2011WVc'W.U0.cn Tel:029-8224517283085628Email:IJo.2000@163—.c—om 图1病例1.前节照相A:右眼;B:左眼. 图2病例2.前节照相A:右眼;B:左眼. 后运动实验(+);左眼玻璃体暗区前见晶状体后囊回声 增强. 2讨论 先天性无虹膜最早于1819年由Barrata首先报告,为 一 种罕见而严重的先天性畸形,群体发病率约为1/50000, 1/100000…,其最明显的临床特征是虹膜组织的退化,一 般在前房角镜下可见残存的虹膜根部,多数的病例最多可 见到根部一边缘很窄的虹膜组织.临床表现为极度散大 的瞳孔区,范围包括整个角膜,可见眼内晶状体的赤道边 缘甚至悬韧带.凡肉眼在前房能看到部分虹膜组织者称 为部分性无虹膜,如果需用房角镜检查才能看到少数虹膜 残端者则称为无虹膜.多为双眼发病,亦偶有单眼发病 者.病变不仅涉及虹膜,还包括眼睑,角膜,晶状体,视网 膜及视神经,如上睑下垂,角膜混浊,小角膜,蓝巩膜,前房 异常和晶状体移位,青光眼,白内障,黄斑和视神经发育不 良,巨大视网膜裂孔,视网膜脱离,眼球震颤,斜视,Reiger 综合征等.虽然其最明显的特征是虹膜发育不良,但 角膜混浊,白内障,青光眼,黄斑及视神经发育不良等才是 影响视力的主要因素. 先天性无虹膜由于虹膜的发育异常,致使房角结构发 生变化,睫状突,虹膜突位于虹膜基质的部分移位,因虹膜 后突与睫状突相连,支持着虹膜根部,容易使前房变浅,最 终可能导致房角狭窄或关闭,青光眼发生,并产生相应青 光眼的视网膜,视神经损害.另有研究表明,临床上大约 10%无虹膜患者伴有视神经发育不全,并且可与中心凹发 育不全相关或独立发生. 80%先天性无虹膜患者伴发白内障,并有进展 50%, 倾向.其伴发白内障发生于出生时常表现为前极,后极 晶状体混浊;皮质,皮下和板层白内障则多发生于20岁以 前.另外由于悬韧带的节段性缺失,还可能产生晶状体异 位.同时,国内外手术,研究中均发现先天性无虹膜合 并白内障患者晶状体前囊膜极其脆弱,在白内障手术连续 环形撕囊中极易破裂川;病理学检查则提示其晶状体 前囊膜厚薄不均,以变薄为主,尤其以中心为重;光镜检查 示变薄的区域上皮细胞扁平,上皮细胞变性明显,线粒体 空泡变性及粗面内质网扩张,溶酶体增多;细胞间隙有增 宽,细胞连接有破坏.故此,其白内障手术后较正常人 更易出现并发症,这也为选择人工晶状体类型以及手术操 作方式增加了难度. 先天性无虹膜患者还常伴有角膜病变,并具有进行性 发展的倾向,最终可能导致视功能丧失.其角膜病变通常 始于10岁前,最初表现为周边角膜浅层混浊伴放射状血 管翳,角膜上皮不规则增厚,Vogt栅栏完全或部分缺如,印 迹细胞学显示周边角膜及结膜杯状细胞密度明显升高,表 明其角膜缘干细胞缺损.病变区角膜易出现反复的上皮 糜烂及溃疡.病变随年龄增长而呈向心性发展,逐渐累及 全角膜,最终形成基质瘢痕,严重影响视功能".其发 病机制涉及多个方面,如角膜缘干细胞缺乏或功能不 良',明胶酶B的表达缺陷'以及细胞问连接的异 常..等.另外,先天性无虹膜患者常合并青光眼,长期 高眼压致使角膜水肿,也可能是导致角膜变性的因素 之一. 先天性无虹膜还可合并其它全身异常,如Wilms瘤 和/或泌尿生殖器异常,智力低下(WAGR综合征),发育 迟缓,红细胞裂解能力低下等,另外,丛日昌等通过 对国内一庞大的先天性无虹膜家系的调查研究,发现先天 性无虹膜患者还可能合并糖耐量异常乃至糖尿病,鼻窦发 育异常,脑结构异常等全身疾病,并认为先天性无虹膜症 并非一种独立的眼科疾病,而是包含了眼,鼻,脑,内分泌 等全身各系统疾病的一种综合征. 先天性无虹膜是一种遗传病,约1/3患者为散发病例 (其中部分病例为WAGR综合征患者,由l1p13染色体区 域缺失引起),60%散发病例可以遗传;另2/3患者有家族 史,表现为常染色体显性遗传方式.Pax6基因是其致病 国际眼科杂志2011年1月第11卷第1期www.IJO.ca 8224517283085628电子信箱:UO.2000@163.corn 电话:029— 基因. 人类Pax6基因是一种转录因子,因128个编码氨基 酸的成对结构域而得名.它位于1lq13,14,其编码蛋 白Pax6从N-末端到富含脯氨酸,丝氨酸,苏氨酸的C.末 端由DNA结合域和转录激活域组成J.它编码1个含 422个氨基酸的蛋白质,可通过DNA结合域识别目标基 因,并且通过转录激活域激活下游基因的表达.Pax6基 因是眼球发育的主要控制基因,是导致先天性无虹膜 的遗传学基础.其变异引起疾病是由于剂量效应即Pax6 单倍不足(即由单一拷贝正常基因翻译的蛋白质,不能确 保正常的功能)效应机制引起,继而导致功能性Pax6蛋 白水平的降低.在眼球的发育过程中,各种组织包括 视盘,视泡,视网膜,晶状体及角膜均具有Pax6基因的表 达…,Pax6基因是晶状体形成的主导基因,其因结合的 启动子为晶状体的特定表达所必需,故其缺陷或表达改变 将直接影响晶状体的正常功能. 对先天性无虹膜的治疗,目前尚缺乏积极有效的方 法,只能作对症治疗,如戴有色角膜接触镜或有色框架眼 镜改善畏光症状.如伴有青光眼,对于幼年儿童,一般建 议行前房角切开术;对于年龄较大的儿童,应首先药物控 制眼压,因为任何手术都有损伤晶状体和晶状体悬韧带的 危险,滤过性手术又有玻璃体嵌顿的危险,如果药物控制 效果不理想,可考虑其他手术方式.对于合并白内障 者,由于多数患者角膜透明度下降,虹膜的支撑又不够,以 及晶状体悬韧带比较脆弱和不完整,且其前囊膜极其脆 弱,所以行白内障囊外摘除的手术难度较大,也增加了植 人人工晶状体的难度.因此应于术前进行充分准备,针对 其病情特点进行调整,如使用高保持性的黏弹剂,使用吲 哚青绿或台盼蓝来染囊膜,撕囊要略小,避免器械与前囊 膜的接触等.人工晶状体的选择也应仔细斟酌,全虹 膜隔单片式人工晶状体可改善畏光症状,且价格较低,但 其要求手术切口大,眼内出血危险增多,有可能加重原发 青光眼;全虹膜囊袋张力环联合折叠式人工晶状体切口 小,且人工晶状体和张力环位于囊袋内,更接近于生理状 态,但在植入张力环时有撑破囊袋的危险,且其价格较 高".故术前应充分考虑到患者的各种情况进行选择. 对于合并进行性角膜病变的患者,早期阶段可使用绷带式 角膜接触镜缓解症状,羊膜移植减轻炎症,促进眼表愈合, 但它们均不能解决先天性无虹膜患者的根本问题.目 前较为有效的治疗方法为尸眼角膜缘移植,其取材来自尸 眼的环形角膜缘移植,以获得稳定的眼表,基质严重混浊 的患者可随后施行板层角膜移植或穿透性角膜移 植术. 由于先天性无虹膜的遗传方式为常染色体显性遗传, 在家系后代中的发病率为50%,所以进行产前基因诊断, 预防患者后代中再次出现该病的发生具有相当重要的意 义.另外,散发无虹膜患者患Wilms肿瘤的风险约为 18%l3 ,因此,在作遗传咨询工作时,尤其是对于散发病 例,还需考虑患Wilms肿瘤的风险. 参考文献 1SongSJ,LiuYZ,CongRC,eta1.MutationanalysisofPaxXgeneina largeChinesefamilywithaniridia.ChmMedJ(Engl2005;118(4): 302-306 2刘家琦,李凤鸣.实用眼科学.北京:人民卫生出版社1999:380 3李凤呜.中华眼科学.北京:人民卫生出版社2005:1913 4MceulleyTJ,MayerK,DahrSS,eta1.Aniridiaandopticnerve hypoplasia.Eye2005;19(7):762-764 5NelsonLB,SpaethGL,NowinskiTS,eta1.Aniridia.Areview.Surv OphthMmol1984;28(6):621—642 6JordanT,HansonI,ZaletayevD,eta1.ThehumanPax6geneis mutatedintwopatientswithaniridia.NatC.enet1992;l(5):328-332 7SchneiderS,OsherRH,BurkSE,ela1.Thinningoftheanteriror capsuleassociatedwithcongenitalaniridia.JCataractRefractSurg2003; 29(3):523-525 8ShawMW,FallsHF,NeelJV.CongenitalAniridia.AmJHumGenet l960;12(4pt1):389—415 9BurkSE,DaMataAP,SnyderME,eta1.Prostheticirisimplantation forcongenital,traumatic,orfunetionalirisdeficiencies.JCataractRefract Surg2001;27(11):1732—1740 10OsherRH,BurkSE.Cataractsurgerycombinedwithimplantationof anartificialiris.JCataractRefractSurg1999;25(11):1540—1547 ll杨国渊,刘谊,万新娟.先天性无虹膜合并先天性白内障1例.国 际眼科杂志2009;9(9):1840 12侯志强,郝燕生,王薇,等.家族性先天性无虹膜合并白内障患者 晶状体前囊膜异常的临床病理学研究.北京大学(医学版) 2005;37(5):494—497 13MackmanG,BrightbillFS,OptizJM.Cornealchangesinaniridia. AmJOpbthalmol1979;87(4):497-502 14NishidaK,KinoshitaS,OhashiY,eta1.Ocularsurfaceabnormalities inaniridia.AmJOphthalmol1995;120(3):368-375 l5JastaneiahS.AI—RajhiAA.Associationofaniridiaanddryeye. Ophthalmology2005;112(9):1535—1540 16PuangsricharernV,TsengSC.Cytologicevidenceofcornealdiseases withlimbalstemcelldeficiency.Ophthalmology1995;102(1O): 1476—1485 17MohanR,ChintalaSK,JungJC,eta1.Matrixmetalloproteinase gelatinaseB(MMP-9)coordinatesandeffectsepithelialregeneration.J BiolChem2002;277(3):2065-2072 18SivakJM,MohanR,RinehartWB,eta1.Pax一6expressionand activityareinducedinthereepithelializingcorneaandcontrolactivityof thetranscriptionalpromoterformatrixmetall.pr(】teinasegelatinaseB. DevBiol2000;222(1):4l-54 19TsengSC,LiDQ.ComparisonofproteinkinaseCsubtypeexpression betweennormalandaniridichumanocularsurfaces:implicationsfor limbalstemcelldysfunctioninaniridia.Cornea1996;15(2):168—178 20DavisJ,DuncanMK,RobisonWG,eta1.RequirementforPax6in cornealmorphogenesis:aroleinadhesion.JCellSci2003;116(pt11): 2157-2167 21BarlettaC,CastelloMA,FerranteE,eta1.11p13deletionand reducedRBCcatalaseinapatientwithaniridia,glaucomaandbilateral Wilms'tumor.Tumor1985:71(2):119—121 22丛日昌,韩丽川,宋书娟.PAX6基因突变至先天性无虹膜一家系 的If缶床相关性研究.眼科新进展2008;28(11):829—831,849 23GlaserT,WaltonDS,MaasRL.Genomiestructure,evolutionary conservationandaniridiamutationsinthehumanPax6gene.NatGenet 1992:2(3):232-239 24MarthaA,FerrellRE,Minta—HittnerH,eta1.Pairedboxmutations infamilialandsporadicaniridiapredictstruncatedaniridiaproteins.AmJ HunGenet1994;54(5):801—8ll 25MishraR,GorlovIP,ChaoLY,eta1.PAX6,paireddomain influencesequencerecognitionbythehomeodomain.JBiolChem2002; 277(51):49488—49494 26GlaserT,JepealL,EdwardsJG,eta1.Pax6gencdosageeffectina familywithcongenitalcataracts,aniridia,anophthalmiaandcentral nervoussystemdefects.NatGenet1994;7(4):463—471 27QuifingR,WalldorfU,KloterU,eta1.Homologyoftheeyelessgeneof Drosopb~atotllesmalleyegeBeinmiceandaniridiainhumans.Science 1994:265(5173):785-789 lntJOphthalmol,Vo1.11,No.1,Jan.2011WWW.IjO.ca Tel:029-8224517283085628Email:IJO.2000@163.conl 28CrollaJA,VanHeyningenV.Frequentchromosomeaberrations revealedbymolecularcytogeneticstudiesinpatientswithaniridia.AmJ HumGenet2002;7l(5):l138—1149 29VincentMC,PujoAL,OlivierD,eta1.ScreeningforPax6gene mutationsisconsistentwithhaploinsufficiencyasthemainmechanism leadingtovariousoculardefects.EurJHumGenet2003;lI(2):163一l69 30AzumaN,NishinaS,OkuyamaT,eta1.Pax6missensemutationin isolatedfovealhypoplasia.NatGenet1996;13(2):141—142 31TassabehjiM,ReadAP,NewtonVE,eta1.MutationsinthePax-3 genecausingWaardenburg'SSyndrometypelandtype2.NatC.enet 1993;3(1):26.30 32李蓉,邓应平.先天性无虮膜1例.眼科新进展2007;27(5):348 33TsengSCG,PrabhasawatP,BartonK.a/.Amnioticmembrane transplantationwithorwithout1imbalallograftsforCOITIealsurface reconstructioninpatientswithlimbalstemcel1deficiency.ArchOphthalmol 1998;l16(4):431.441 34HollandEJ,DjalilianAR,SchwaazGS.Managementofaniridic keratopathywithkeratolimbalallograft:alimbalstemcelltransplantation technique.Ophthalmology2003;l10(1):125—130 35GronskovK,OlsenJH,SandA,eta/.Population—basedriskestimates ofWilmstumorinsporadicaniridia.Acomprehensivemutationscreening procedureofPAX6identifies80%ofmutationsinaniridia.HumGenet 2001:l09(1):1l—l8 36MutoR,YamamoriS,OhashiH,eta1.PredictionbyFISHanalysis oftheoccu~enceofWilmstumorinaniridiapatients.AmJMedGenet 2oo2:l08(4):285—289 157