【word】 胱氨酸结石的病因、诊断和治疗

【word】 胱氨酸结石的病因、诊断和治疗 胱氨酸结石的病因、诊断和治疗 ? 646? 他成分,包括草酸钙,磷酸钙,磷酸铵镁等.尿中胱 氨酸过饱和是成石的主要因素,目前未发现尿中胱 氨酸成石抑制因子.胱氨酸过度排泄与结石形成 的密切关联在其他成分结石的形成中非常少见. 胱氨酸的溶解度具有尿pH值依赖性,尿pH值越 低,溶解度愈小,反之则愈大.在生理范围的尿 pH值中,胱氨酸几乎不溶.当pH值升至7.5时, 其溶解度才逐渐增加,当pH值超过7.5时,其溶 解度将会迅速增加.尿比重大于1.010时,其溶解 度降低,反之则增高. 胱氨酸结石的物理性质取决于胱氨酸的成分 组成和结构.胱氨酸结石结构比较致密,晶体排列 相对有序.胱氨酸结石的密度为1624kg/m.,纵 波速度为4.651km/s,纵波声阻为7.553kg/m? s?10.,杨氏模量为20.1GPa,韦氏硬度为23.8 MPa,断裂韧性大于200kPa/m”.胱氨酸结石的 基质含量高于其他成分的结石(10VS3).在 材料力学上与其他各种脆性结石相比,最大不同之 处在于它是唯一的一种韧性结石,抗断裂能力较 强,对冲击波不够敏感. 3病理生理 胱氨酸尿的遗传方式比较复杂,主要为完全隐 性遗传和不完全隐性遗传.据早期研究推论,纯合 子胱氨酸尿在生化与基因上可能存在三种截然不 同的形式(表1).其中I型变异最常见,引发基因 位于染色体2p,系完全隐性遗传,即”经典型胱氨 酸尿”.I型杂合子尿胱氨酸浓度正常.其它两型 (?型,?型)为纯合子变异型,亦称作非I型,引发 基因位于19q.非I型系不完全隐性遗传,患者的 肠转运双碱基氨基酸虽有功能紊乱但程度较轻,而 且其杂合子中尿胱氨酸的浓度偏高. 表l胱氨酸尿症亚型的基因型及表现型特点 胱氨酸尿的发生与近曲小管的功能缺陷有关. 正常情况下,胱氨酸与其它在化学结构上相似的双 碱基氨基酸(鸟氨酸,赖氨酸和精氨酸)几乎能够全 部被肾回吸收,但若肾小管基底膜对其重吸收的功 能发生障碍,则导致这些双碱基氨基酸的分泌增 加.因为其中只有胱氨酸是难溶性物质,所以,一 旦尿中发生过饱和后,大量胱氨酸结晶便会析出, 进而导致胱氨酸结石形成. 纯合子胱氨酸尿可导致含有其他成分的混合 性胱氨酸结石.据Sakhace报道,在27例胱氨酸 尿患者中,有9例结石是胱氨酸和钙盐的混合性成 分,提示这些患者可能还存在其他各种潜在的代谢 异常.同在这组病例中,18.5伴有高钙尿, 44.4伴有低枸橼酸尿,22.2伴有高尿酸尿.此 作者认为,如果患者胱氨酸结石混有其他成分,就 应采行标准24h尿分析来寻找其他代谢异常,并 给予相关饮食治疗和药物治疗. 非I型的引发基因为SIC7A9,其产物是一个 具有12个跨膜区域的膜蛋白,这一蛋白被命名为 bO,十氨基酸转运体的bO,+AT.它在近曲小管 曲部表达最多,负责9O的胱氨酸重吸收,这可以 用来解释为何bO,+AT变异的杂合子也有胱氨酸 尿症.此外,体外研究显示,胱氨酸还能诱导草酸 钙结晶形成,生长和聚集.由此推测,杂合子胱氨 酸尿可能是草酸钙结石的诱发因素之一. 最近研究发现,胱氨酸尿可引起肾内梗阻,最 终导致肾功能不全甚至衰竭.通过经皮肾镜的活 检显示,胱氨酸晶体堵塞肾乳头管.肾集合管和髓 袢发生扩张,管腔内混有磷灰石晶体,上皮细胞变 平甚至坏死,周围问质出现纤维化.肾小球也有不 同程度的退化.总之,胱氨酸结石既可造成肾内梗 阻,又可造成尿路梗阻,加上患者可能历经多次手 术,肾功能损伤往往较重,患者的平均肌酐清除率 低于一般尿石症患者. 4临床诊断 4.1临床表现 病史是诊断胱氨酸结石的重要线索.75%的 结石发生在双侧,在症状上与一般结石相同,主要 表现为胁腹痛,肾绞痛和血尿,大约34的患者合 并尿路感染.在临床上,凡是遇到多发性或复发性 结石,同时有结石家族史及多次外科治疗史的低龄 患者,如果其结石标本带有亮泽的腊黄色,就应想 到该病的可能. 4.2实验室检查 尿中胱氨酸的定性和定量检查对于诊断胱氨 酸结石具有重要意义.晨尿检出六角形”苯环状” 晶体是胱氨酸尿的特有表现,但在儿童中出现率仅 有25.硝普钠试验是一种快速而简便的定性检 测法,对尿胱氨酸的检出阈值浓度为75mg/I,敏 感性为0.72,特异性为0.95.这一试验对纯合子 胱氨酸尿患者筛查很有帮助,对某些杂合子患者有 时也可能呈现阳性反应.然而,由于硝普钠试验是 一 种比色检测,它可与巯基非特异性结合,如果患 者服用含巯基药物就可能干扰比色反应,出现假阳 性结果. 硝普钠试验阳性者应进一步行24h尿胱氨酸 定量测定,目的是确定诊断和指导治疗.由于胱氨 酸尿的排出有昼夜差异,也可将白天和夜问的尿液 临床泌尿外科杂志2008年9月第23卷第9期 来分开检测,这样有助于更准确地鉴别过饱和的具 体时期.正常的胱氨酸排泄量在0,0.1mmol/g (肌酐)(<20mg/d);纯合子非I型患者排泄量超 过1.3mmol/g(>3O0,400mg/d);杂合子患者的 日排泄量在两者之问.需要说明的是,正常生理范 围的尿液中,胱氨酸的溶解度上限是300mg/I,除 非尿pH值超过7.2,否则其溶解度并无明显增加. 因此,胱氨酸尿的诊断标准是尿胱氨酸排泄量> 250mg/d.儿童胱氨酸尿患者的排泄量可以较低 (<75mg/d).但应注意,<6个月婴儿可能因肾 小管发育未成熟而致尿中胱氨酸排泄量增加. 结石成分分析是胱氨酸结石的决定性诊断方 法.纯合子胱氨酸尿可导致纯胱氨酸结石或混有 其他成分的胱氨酸结石;而杂合子胱氨酸尿可能是 非胱氨酸结石的风险因素之一.有些患者就诊时 可能自带一些手术取出的结石或自排的结石,对其 仅凭结石成分分析就可确诊,而不必要再行上述定 性诊断的各种检验.目前虽然基因检测亦可用于 胱氨酸尿的诊断,但其结果并不能指导具体的治疗 方案,临床实用价值有限. 4.3影像学检查 临床上有时可单从胱氨酸结石的典型X线表 现做出经验性诊断.因为胱氨酸分子中含硫原子, 所以胱氨酸结石在X线平片七可显示半透光影 像,典型者呈均匀的磨砂玻璃状.胱氨酸结石常为 多发性或鹿角形,但其”鹿角”比较圆钝.若结石较 小或患者肥胖,在X线平片上可呈阴性,对此宜参 照B超结果来诊断,但其超声表现与一般结石并无 差异.胱氨酸结石静脉肾盂造影可表现为负性影 像.亦有人将胱氨酸结石的X线表现分为粗糙型 和光滑型两种,前者外表粗糙,为晶体排列有序的 六角形晶体构成;后者外表光滑,但晶体排列不规 则.光滑型结石对冲击波的阻抗较强,较难粉碎. CT对于检测体内胱氨酸结石的衰减系数缺乏高 分辨力,无临床实用价值,但在体外可分辨出粗糙 型结石的HU大约为702;光滑型结石的HU约为 921,说明前者射线可透过的结石空隙较多,对 SWL相对敏感. 5治疗方法 胱氨酸结石是终生性疾病,生长快,易复发,因 此,一旦经结石分析确诊为胱氨酸结石后就必须采 取终生严格的防治措施. 5.1内科治疗 水化疗法:是防治胱氨酸结石最简单而实用的 方法.增加液体摄人可以降低尿中胱氨酸浓度. 因为轻度胱氨酸尿(尿胱氨酸排泄量<250mg/24 h)不会导致胱氨酸结石形成,所以可单用水化疗法 来防治.成人每天尿量应维持在3L以上;儿童每 天尿量应为40,50ml/kg(体重).Dent等发现, ? 647? 单用水化疗法就可有效抑制2/3胱氨酸患者结石 的活跃性.测定患者胱氨酸日排泄量也可以用来 估计所需尿量,目标位是将尿中胱氨酸浓度降至 300mg/L以下.通常维持3L/d的尿量需要饮用 4L/d以上的液体.患者亦可通过自测尿比重来 指导液体的摄入量,比重低于1.01是理想值.如 果尿比重过高,应相应增加液体摄人.通常,尿中 胱氨酸浓度在傍晚较高,同时尿pH值偏低,易于 析出结晶,所以睡前饮水很有必要.有些矿物水富 含碳酸氢盐,鲜橙汁富含枸橼酸盐,这两种液体除 可促进利尿外,同时还可提高尿pH值.这两种作 用均有利于降低尿中胱氨酸的过饱和水平. 食物疗法:由于蛋氨酸是胱氨酸的前体物质, 理论上减少富含蛋氨酸的饮食有助于减少尿中胱 氨酸的排泄量.这些食品包括各种鱼,肉,蛋,奶, 大豆,花生等.低蛋白饮食的蛋白摄入量不宜超过 0.8g?kg(体重)?d.然而,由于低蛋氨酸食 品的味道不佳,有些患者难以坚持长期服用,而且 可能引起儿童缺碘和缺铁.不过也有人提出,大约 96所摄取的蛋氨酸并不以胱氨酸的形式从尿中 排出,因此,更可行的办法是避免过多摄入高蛋氨 酸食品.此外,尿中胱氨酸排泄量与钠盐摄人量呈 正相关,每天摄入钠盐降至150mmol时,尿中胱 氨酸排泄量平均降低580mg/d,因而钠盐摄入量 应限制在2g/d以下. 药物疗法:中度尿胱氨酸排泄量增加,即尿胱 氨酸排泄量250,500mg/d,应通过碱化尿液来控 制.胱氨酸在尿中的溶解度具有pH值依赖性. 然而,除非尿液pH值在7.5以上,否则胱氨酸的 溶解性并不会明显增加.但若尿pH值高于7.2, 理论上会诱发磷酸钙的沉淀,因此,尿液碱化疗法 的治疗窗很窄.枸橼酸氢钾钠是一种常用的尿液 碱化剂,服用剂量是将尿液pH值调整到7.0附近 为宜. 对于重度胱氨酸尿,即胱氨酸排泄量>500 mg/d或尿液的胱氨酸浓度大于300mg/I,则应加 服胱氨酸结合剂.a巯丙酰甘氨酸(硫普罗宁,a— MPG)是一种副作用较少的胱氨酸结合剂,含有一 个巯基,解离后可与胱氨酸的硫化部位结合,当巯 基二硫化置换后,可产生一个分子的半胱氨酸和一 个分子的药物一半胱氨酸,两者的可溶性是胱氨酸 的50倍.成人剂量应从每天250mg开始,然后根 据胱氨酸的日排泄量逐渐递增,最大可加至1,2 g/d.研究表明,长期使用a—MPG可使1/3的结石 溶解,同时能防止85患者的结石复发.该药的 主要副作用是味觉障碍,皮肤过敏,药物性肾病,发 生率约为20,必要时应及时中止用药.由于巯 基药物有致畸性,妊娠期间,尤其是妊娠头3个月 应避免使用这些药物.对妊娠期间过度活跃的胱 ? 648? 氨酸结石,只能在妊娠3个月后使用巯基药物. 卡托普利是一种治疗高血压的血管紧张素转 换酶抑制剂.亦含有一个巯基,与胱氨酸分子结合 后可使胱氨酸的溶解度提高200倍.有人认为其 疗效优于其他巯基药物,但也有人认为其疗效还不 确定.该药主要适用于标准治疗失效或合并高血 压者,剂量为75,l50mg/d.其副作用的严重程 度低于其他巯基药物,主要是引发低血压.但因患 者常需水化疗法,故其降压作用可能会被血管扩容 作用相抵消. 5.2外科治疗 冲击波碎石(SWI):SWI对胱氨酸结石治疗 有一定的局限性.胱氨酸结石是一种韧性结石,对 SWI的耐受力大于其他各种脆性结石,因此在碎 石时需要更多的冲击能量和冲击次数.即使SW1 可将胱氨酸结石粉碎,但其碎片往往较大,可能难 以排出,或更易诱发.肾绞痛.由于胱氨酸结石比较 罕见,现有的治疗报告和预后各不相同.但这些临 床研究有一个共同发现:SWI对较小的胱氨酸结 石,尤其是对?1.5cm结石的粉碎效果较好.胱 氨酸结石在SWI前最好联用尿液碱化疗法,其 一 ,可降低结石的表面能量,有利于结石粉碎;其 二,结石粉碎后表面积大幅增加,有利于药物溶石; 其三,可防止残石砂粒重新集结,从而问接促进残 石排净. 体内碎石:>1.5cm的胱氨酸结石.应首选体 内碎石,包括经皮肾镜碎石和输尿管镜取石.其中 经皮肾镜碎石术是首选治疗方法,在操作技术和疗 效上与其他各种结石相似.术中若用激光碎石时, 可能闻到硫磺味,提示结石成分可能是胱氨酸.另 外,小于3Cnl的胱氨酸结石亦可采用输尿管镜取 石,而且疗效也令人满意.体内碎石的术后残石可 Journa}ofClinicalUro}ogy.Se.. p....... 2.... 0.. 0..— 8— .Vol— 2— 3,No—— 9 结合SWI和药物溶石来治疗,其清石效果优于其 他各种脆性结石.以往为了提高胱氨酸结石的清 石率,曾广泛采用经皮.肾造口接触式化学溶石,但 因其费时费力并且并发症较多,随着当今腔内技术 的许多进展及成功运用,这种体内溶石技术现已基 本上成为历史. 手术取石:胱氨酸结石的开放式手术取石现已 极少采用.其指征是:?结石体积极大;?复杂性 鹿角形结石;?肾功能完全丧失者. 6定期随访 胱氨酸极易复发并导致肾功能损害,所以必须 对患者反复强调定期随访的重要性.随访问期依 结石活跃性而定.结石生长活跃者.随访间期定为 3个月以内;非活跃者为6个月.由于患者常需接 受随访性影像学检查,应尽量避免使用X线检查, 以防造成累加性X线辐射损伤.超声检查是一种 理想的首选,对结石检出率高,可同时检查肾积水 及肾体积.采用药物治疗的患者需做定期血液检 查.对于碱化疗法患者应6,12个月检查一次血 电解质和肾功能(UN,Cr);采用巯基药物者至少 在6个月内进行一次尿常规,血常规和血生化检 查.对生长活跃性结石的患者应测定24h尿胱氨 酸排泄量,以便对药物剂量进行调整,同时也有助 于判别患者对治疗的依从性. 总之,对于这种复杂性结石来说,成功的治疗 取决于结石的完全清除,密切的随访,有效的预防 和患者的依从.虽然目前胱氨酸尿病的基因疗法 尚无实质进展,但在理论上对治愈这种疾病具有潜 在的可能性.新近运用激光能量将基因导入近曲 小管细胞技术的进展令人鼓舞,这毕竟向胱氨酸尿 基因疗法的目标迈出了第一步. (收稿日期:2008—06一l5) 欢迎订阅2009年《临床泌尿外科杂志》 (订阅代号38—124) ? 《临床泌尿外科杂志》是由中华人民共和国教育部主管,华中科技大学附属协和医院和同济医院(两院 泌尿外科均为国家重点学科)主办,国内外公开发行的学术类期刊,为中国科技核心期刊(中国科技统 计源期刊),中国学术期刊综合评价数据库来源期刊,中国核心期刊数据库收录期刊,中文核心期刊(1992 年),中国生物医学期刊全文(引文)数据库收录期刊,拟入SCI期刊,是国内不可多得的实用性优秀期刊. 现为月刊,5个印张,封面为200克铜版纸,彩印封塑,内芯为105克铜版纸,彩图随文精印.全国各地邮局 均可订阅,国内定价11.O0元/册,全年132.O0元/12册.欢迎全国各地泌尿外科医生到当地邮局订阅,或 到贵单位收发室订阅. 欢迎投稿,欢迎订阅. 《临床泌尿外科杂志》发行部