前扣带回及其情感性痛觉调制

前扣带回及其情感性痛觉调制 1 2 王学斌 李立新 1 2 ()临沂大学生命科学学院 , 临沂 276005; 九江学院基础医学院 , 九江 332000 ()摘要 前扣带回 ACC是端脑边缘系统的重要结构 ,参与包括情感性痛觉在内的多种生理功能的 调制 。ACC与前额叶皮质 、顶叶皮质 、丘脑 、杏仁体 、伏隔核 、下丘脑和脑岛前区等痛觉处理相关结 μδκ构具有密集而复杂的纤维联系 。阿片类神经肽及其 、、受体 、兴奋性氨基酸如谷氨酸及其 NM 2 DA、AM PA、KA 等受体在情感性痛觉处理过程中发挥重要作用 。 关键词 前扣带回 ;情感性痛觉 ;阿片类 ;兴奋性氨基酸 ;信号转导 中图分类号 Q 427 ( 近 10 年来 , 人们对端 脑 扣带 回 c ingu la te co r2 ,能够对躯体的热 、压等伤害性刺激 觉特异性神经元 )tex的功能进行了多方面的研究 ,包括反应抑制 、错 发生反应 ,其中有的细胞只是位于局部区域 ,有的则 ( 误处理 、情感调节 、动机形成 、精神分裂 、双重人格 、 可具有复杂的高级认知和整合功能 H u tch ison 等. ) 恐惧记忆 、药物成瘾 、快感 、血压 、自主神经系统功能 1999 。 (整合 等 W illiam 等. 2009 , Fo rn ito 等. 2008 , Robe rt ACC 广泛 的 纤 维 联 系 , 使 之 不 但 与 痛 觉 的 感 [ 1 ] () ) 等 . 2009 , J an 等. 2009 。其中 , 前扣带回 ACC 知 、情绪 、注意 、预期及运动反应有着密切的关系 ,可 (是参与痛觉调制的重要中枢 L enz等 . 1998 , Treede 能也参与了运动执行 、反应选择 、认知和短期陈述性 [ 2 ] ) 等 . 1999 ,它可能与 情感 性 痛觉 组分 的 整合 有关 , 记忆等功能的调制 。 ( 并参与 其 它 感 觉 信 息 的 处 理 过 程 H u tch ison 等 . ) 1999 。 一 、ACC 概况 扣带回位于 B roca“大边缘叶 ”的被侧部 。大边 ( )缘叶 legrand lobe lim b ique, grea t lim b ic lobe是早在 1878年 , B roca在进行大脑皮层功能分区时 ,划出的 一个围绕胼胝体的广泛前脑区域 。B roca认为 ,边缘 ( 叶的主要 作用 是 产生 嗅觉 , 因 此 他将 嗅 脑 rh inen2 )cep ha lon也归于 该系 统 。现 代 神经 生物 学 的研 究 表明 ,嗅觉只产生于边缘叶腹侧的一小部分脑区 ,边 图 1 ACC位置示意图 缘系统的其余大部分结构用以调节内脏活动 、情绪 ( 左 :大鼠前囟前 0. 48mm 处右脑的冠状切面 ,阴影所示部位 cg1 ( ) 活动等 John等. 2001 。 )和 cg2 示前扣带回的位置 ; cg1:扣带回 1 区 ; cg2:扣带回 2 区 按照组织学结构的差异 ,扣带回可分为两大部 右 :大鼠脑正中矢状切面示意图 ,前端阴影区域示 ACC的位置 ()修改自 Geo rge等. 1997 ()分 :位于前部的 ACC 图 1 和位于后部的后扣带回 ( ) po ste rio r c ingu la te co rtex, PCC 。不同于大多数新 二 、ACC 是情感性痛觉调制的重要高级中枢 (皮层的组 织 结 构 , ACC 明 显 缺 乏 第 IV 层 内 颗 粒 对于痛觉及其情绪反应调制 ,经典生理学上一 )(层 细胞 ,但含有大量发育完备的大型第 V 层 内锥 ( 直强调 的 是端 脑第 一 体表 感觉 区 p rim a ry som a to2 )体层 细胞 , 这一点与其邻近的运动中枢中央前回 )sen so ry co rtex, S I的作用 。近 10 年来的研究表明 , () m ed ia l fron ta l co rtex非常 相似 , 但 ACC 的 神经 元 作为维持自身生存和稳定所必需的复杂感觉 ,痛觉 ( ) 多呈梭形 sp ind le neu ron s; PCC 则 主 要 由 颗 粒 层 的形成其实具有更为复杂的神经环路联系 。与疼痛 ()( 第 II和 IV 层 细胞及一些小锥体细胞构成 Sm ith 有关的高位中枢涉及端脑第一体表感觉区 、第二体 ) 等 . 1998 , John 等 . 2001 。这些细胞中 ,有许多为痛 ( ) 表感觉区 seconda ry som a to sen so ry co rtex, S II、岛叶 ( )in su la和 ACC等 。这几个脑区都接受来自丘脑大 ,随着暗示受试者刺激强度升高 ,其痛不愉快程 况下 量的痛觉纤维的投射 ,但它们在疼痛的感知和处理 度也 升 高 , 与 此 同 时 , ACC 也 被 激 活 。 Johan sen 等 ( )过程中具有各不相同的作用 。其中 S I主要参与疼 2001 用福尔马林诱导的条件性位置回避模型来 ( 痛 的 感 觉 分 辨 sen so ry2d isc rim ina tive a sp ec ts of反映大鼠受到伤害性刺激后的情绪样反应 ,结果显 ) p a in; S II在痛觉的认知 、学习和记忆中具有重要作 示 :化学损毁 ACC 的头端 ,大鼠的痛觉情绪反应受 [ 3 ] 到 抑 制 , 但 福 尔 马 林 的 急 性 痛 行 为 却 没 有 改 变 。 用 ;岛叶可能主要参与疼痛刺激的自主性反应和 ( )疼痛相关学习记忆的情感侧面 ;而 ACC 可能参与处 To lle等 1999 采用不同的实验方法诱导选择性疼 痛的不愉快情绪变化 ,发现在疼痛时虽然有几个脑 理疼痛的不愉快感受并促进疼痛相关情感 、认知和 区结构被激 活 , 但 是 只 有 ACC 编 码 痛 的 不 愉 快 情 [ 4 ] ( ) 反应的抉择 Schn itzle r等 . 2000 。因此 , 疼痛 感 ( )绪 。 Gao等 2004 在损毁大鼠 ACC 后观察到 ,动物 知有两条上行通路 : 一条是进行感觉分辨的外侧通 对痛相关的场景不能再次形成回避 ,而急性痛觉行 路 ,由脊髓背角深层的上行神经元发出轴突 ,到达丘 为没有改变 。这提示 ,编码痛觉情绪特征的脑区更 可能是 ACC而不是第一体感区 ,或者说 ,不仅仅是 脑外侧核 ,后者再投射至 S I和 S II; 另一条是形成伤 在第一体感区 。 害性痛觉情绪反应的内侧通路 ,由脊髓背角浅层的 外源吗啡注射入 ACC 可改变其神经元的放电 上行神经元发出轴突 ,到达丘脑中缝核群及板内核 形式 ,这种改变能够被吗啡的非特异性受体拮抗剂 ( 群 ,后 者 再 投 射 到 前 扣 带 回 和 岛 叶 Te rence 等 . ( )( ) 纳洛酮 na loxone所阻断 Ga ry等 . 2009 ;对于吗啡 [ 5 ] ) 2002 。注射形成依赖的大鼠 , ACC神经元内 c2fo s蛋白的表 [ 7 ] ( ) 达显著升高 Ewa 等. 2009 ; 激活 ACC 内的阿片 三 、前扣带回参与情感性痛觉的药理学和行为 ( ) 受体可产生 强烈 的镇 痛 效应 F lack 等. 2007 。阿 学研究 片类神经肽主要作用于 ACC神经元上的受体 ,但也 早期临床观察发现 ,切除 ACC 及周围皮层组织δ( ) 有大量 受体与之结合 F ro st等. 1990 ,使 ACC 生 可明显缓解慢性顽固性疼痛患者的焦虑 、抑郁等不 理功能改变 ,并导致痛觉感受异常 ,这是 ACC 痛觉 良情绪 ,但不影响病人对伤害性刺激强度和位置等 调制作用的结构基础 。虽然在 ACC 的所有区域内 μ都有 受体的分布 ,但在第 V 层细胞以及丘脑的传 感 觉 特 征 的 分 辨 。到 上 世 纪 60 年 代 , Fo lta 等 () ( 入轴突 尤其在第 I层 分布最多 。内啡肽 endom 2 ( )1962 发现 ,伴有严重焦虑情绪的慢性痛病人在切 ( ) ) o rp h in s和脑 啡 肽 m e t2enkep ha lin 都 是 ACC 内 的 除前扣带皮层后 ,能够缓解焦虑情绪反应 ,但并不损 这些阿片受体可能的内源性配体 ,但内啡肽在 ACC 害病人对痛觉的感知和定位 ,这提示 ACC 参与痛情 内分布较少 。因此 ,遍及整个 ACC 的 m e t2脑啡肽能 绪的形成 。在临床上 ,手术切除 ACC 可以减轻病人 () μ神经元 m e t2enkep ha line rgic neu ron s可能是激活 的疼痛 、痛源性抑郁以及由于慢性痛所导致的沮丧 、 ( 焦虑 、侵 略 、恐 惧 及 偏 执 妄 想 等 情 绪 H u rt 等 . [ 6 ] ) 1974 。大鼠实验中 ,药物或电损毁 ACC 可显著 减轻动物的急性疼痛反应 ,并减弱动物的痛觉厌恶 [ 8 ] ( () 反应 行 为 Johan sen 等 . 2001 , Kung 等 . 2003 , L a2 受体的 主 要 的 神 经 肽 M a rtin2Sch ild 等 . 1999 。 ) Gra ize等 . 2004 。对人和动物进行的电生理学及神在大鼠腹腔内进行急性或慢性吗啡注射 ,引起镇痛 效应后 ,发现 ACC 内 的 细 胞 外 谷 氨 酸 水 平 显 著 降 经影像学记录表明 , ACC 内含有大量对伤害性刺激 低 ,表明吗啡对 ACC内的谷氨酸水平具有调节性影 发生反应的神经元 ,而且这些神经元可以在痛觉预 响 ,这种作用可能与阿片的镇痛 、成瘾及戒断作用等 ( 期及痛觉回避行为发生期间被激活 Kuo 等 . 2005 , ( ) 具有密切关系 Yue等 . 2005 。激活 ACC 不同受体 ) Iwa ta等. 2005 , W u等. 2005 。 μ 对痛行为反应有不同的调制作用 。微量 受体激 δ( )动剂 D am go 或 受体激动剂 D PD PE 注入 ACC , 可 R a inville等 1997 利用催眠术来暗示疼痛引起 ( 延长小鼠 热 板 反 射 和 冷 板 反 射 的 潜 伏 期 L ee 等. 的不愉快感增强或者减弱 , 在不改变疼痛强度的条 ) 1999。而电刺激大鼠 ACC或微量注射代谢性谷氨 件下 , 使疼痛的感觉效应和情感效应达到可检测的 酸受体激 动 剂 tACPD , 可 使 甩 尾 反 射 潜 伏 期 缩 短 分离 。结果表明 : 在受试的几个疼痛相关脑区 ——— ( ) Ca le je san等 . 2000 。这些结果提示激活 ACC内不 第一体感区 、ACC 及岛叶皮质中 , 只有在 ACC 区 , 同受体对痛觉调制作用不同 。ACC 很可能 通过 下伤害性刺激引起的活动增强和其引起的不愉快感的 程度是一致的 , ACC 区活动增强的程度决定了个体 ( ) 低痛的情绪反应 。 KA 及 NMDA 受体介导 Zhuo. 2006 。阿片类与谷 氨酸递质系统之间存在相互制约 。比如 ,激活阿片 四 、ACC 内的氨基酸能递质系统发挥情绪性痛 μ受体可以显著抑制 ACC 内疼痛相关神经元的活 觉调制作用 ( 动以及兴 奋 性 氨 基 酸 的 突 触 传 递 过 程 Zheng 等. ACC内的谷氨酸能神经元接受中脑 2皮层多巴 ) 2009。这表明 ACC内各种不同的疼痛相关活性物 胺能神经元的传入纤维 ,再投射到中脑被盖的腹侧 质之间具有复杂的相互影响 ,与对情感性疼痛的调 () 区和伏核的多巴胺能神经元 Lo redana等 . 2007 ,而 节密切相关 。这两个部位正是痛觉调制的重要回路结构 。谷氨酸 受体的特异性拮抗剂可以阻断反映痛情绪的福尔马 ( ) 参 考 文 献林诱导的条件位置回避 F2CPA ,而直接激活 ACC (内的谷氨酸受体可以产生 F2CPA 样的效应 L e i等 . 1 Ga llina t J , Schube rt F, B rüh l R , e t a . l M e t ca rrie rs of BD 2 ) 2004 , Johan sen等 , 2004 。ACC 内有多种抑制性中 间神经元 , GABA、GABA、glyc ine受体在 ACC的神 A B N F V a l66M e t geno typ e show inc rea sed N 2ace tyla sp a rta te () 经元上都有分布 M a rk ram 等 . 2004 。ACC 内也可 concen tra tion in the an te rio r c ingu la te co rtex. N eu ro Im age, 记录 到 抑 制 性 突 触 后 电 位 。用 b icucu lline 解 除 2010 , 49: 767,771. GABA受体介导的抑制可大大增强 ACC 内的多突 A 高永静 ,张玉秋 ,赵志奇 . 前扣带皮层与痛觉 信息加工 . 2 触兴奋性传递 ,提示 ACC 内 GABA受体的去抑制 A 生理科学进展 , 2003, 34: 293,297. 可以使更多神经元同步兴奋 ,激活更多兴奋性突触 王锦琰 ,罗非 ,韩济生 . 前扣带回在痛感知中的作用 . 中 3 () 国疼痛医学杂志 , 2004, 10 : 113,116. 传递通路 ,参与痛情绪的表达 W ang等 . 2005 。 在大鼠 ,痛觉刺激可以导致由福尔马林引起的 M a lika A , E rik M , Cha rle s S. The sen so ry2d isc rim ina tive 4 F2CPA ,这是一种与痛觉有关的负性情绪反应和厌 and affec tive2mo tiva tiona l a sp ec ts of p a in. N eu ro sc i B iobe2 恶学习过程 。而前扣带皮层谷氨酸能受体的激活可 hav R ev, 2010 , 34: 214,223. 以引起大鼠形成厌恶性学习 。用特异性拮抗剂阻断 Tang J S, Q u CL , H uo FQ. The tha lam ic nuc leu s subm ed iu s ACC内谷氨酸的 NMDA 受体 ,大鼠不能形成痛觉情 5 and ven tro la te ra l o rb ita l co rtex a re invo lved in noc icep tive 绪相关的回避反应 ,而恐惧相关的回避反应不受影 modu la tion: A nove l p a in modu la tion p a thway. P rog N eu ro2 响 ,说明 NMDA 受体的激活参与了痛觉情绪相关反 b io l, 2009 , 89: 383,389. 应的形成 ;另外 , NMDA 受体阻断还可降低由 F2CPA B rock i K, C le rk in SM , Gu ise KG. A sse ssing the mo lecu la r 诱导的 fo s蛋白的表达 ,而阻断 AM PA / KA 受体则没 6 () 有这样的效果 L e i等 . 2004 , 因此 , ACC 内 NMDA gene tic s of the deve lopm en t of execu tive a tten tion in ch il2 受体的活化是其痛觉相关负性情绪反应所必需的 。 d ren: focu s on gene tic p a thways re la ted to the an te rio r c ingu2 正常情况下 , NMDA 受体偶联激活 cAM P 反应元素 la te co rtex and dop am ine. N eu ro sc ience, 2009 , 164: 241 ( 结合 蛋 白 cAM P re spon se e lem en t2b ind ing p ro te in, ,246. ) CR EB , 后 者 经 cAM P / PKA 和 胞 外 信 号 调 节 激 酶 7 Takeda R , W a tanabe Y, Ikeda T, e t a l. A na lge sic effec t of ( ) extrace llu la r signa l2regu la ted k ina se, ER K调 节 fo s [ 9 ] m ilnac ip ran is a ssoc ia ted w ith c2Fo s exp re ssion in the an te ri2 蛋白的表达 ,而这一蛋白的表达与痛觉相关的情 o r c ingu la te co rtex in the ra t neu rop a th ic p a in mode l. N eu2 ( 绪反 应 等 直 接 相 关 Grancha 等 . 2002 , Zhang 等 . ro sc i R e s, 2009 , 64: 380,384. ) 2000 。进一步的研 究 表明 , 周 围炎 症痛 可 以导 致Cao H , Gao YJ , R en W H , e t a l. A c tiva tion of extrace llu la r 8 ACC内 NMDA 的 NR2A 和 NR2B 两 种受 体 亚型 都 signa l2regu la ted k ina se in the an te rio r c ingu la ted co rtex con2 上调 ,使其突触传递过程易化 ,增强 ACC 内神经元 tribu te s to the induc tion and exp re ssion of affec tive p a in. J 的兴奋性 ,这表明 NMDA 的 NR2A 和 NR2B 亚型都 N eu ro sc i, 2009, 29: 3307,3321. [ 10 ] () 参与痛觉相关的情绪过程 W u等. 2005 。 Ishwa r DV , Sneh la ta C, J aya sh ree K. Endogenou s p ep tide: 9 M e t2 enkep ha lin2A rg2Phe, d iffe ren tly regu la te exp re ssion of 五 、结语 op io id recep to rs on ch ron ic trea tm en t. N eu rop ep tide s, 2009, 生理条件下 , ACC 内的痛觉相关突触传递过程 43: 355,362.可能主要是由 AM PA 受体介导的 ,而行为依赖的活 L i TT, R en W H , X iao X, e t a l. NMDA NR2A and NR2B 10 recep to rs in the ro stra l an te rio r c ingu la te co rtex con tribu te to p a in2re la ted ave rsion in m a le ra ts. Pa in, 2009 , 146: 183 ,193.