胰岛素增敏剂治疗高尿酸血症及代谢综合征的初步研究

胰岛素增敏剂治疗高尿酸血症及代谢综合征的初步研究 胰岛素增敏剂治疗高尿酸血症及代谢综合 征的初步研究 临麻医学工程:..年月第卷第期 ClinicalMedicalEngtneering2009,16(5)?论着一临床研究? 胰岛素增敏剂治疗高尿酸血症及代谢综合征的初步研究 李盈,徐倩,商永芳,王会玲,许爱梅,姚民秀 (青岛大学医学院第二附属医院内分泌科,山东青岛266042) 【摘要】目的通过动物实验,验证胰岛素增敏剂治疗高尿酸血症及代谢综合征的可行性,并从二者存在炎症反应和氧化应激的 角度,探讨其作用的分子机制,为临床应用提供理论依据.方法68只雄性wistar大鼠随机分为正常对照组(简称正常组),模型 组,,治疗组.采用高嘌呤和高嘌呤高脂高糖饮食制造高尿酸血症和代谢综合征模型,制模成功后分组,给于治疗组饲料中添加马来 酸罗格列酮(文迪雅,格兰素史克公司出品)0.8mg/kg/d.各组治疗观察12周,同时正常组和模型组分别予相应饲料.检测大鼠血 尿酸(uA),尿尿酸,血糖,尿微量白蛋白等,ELISA法检测血单核细胞趋化蛋白一1(MCP一1),血8一异前列腺素F20【(8-iso— PGF2ot)和肿瘤坏死因子一Or.(TNF—)等.结果马来酸罗格列酮治疗后,与模型组比较,治疗组血糖,uA,MCP-1,8-iso- PGF2ot,TNF—Ot明显下降(P值均<o.05,0.01).结论胰岛素增敏剂马来酸罗格列酮可以降低高尿酸血症及代谢综合征试验大鼠血 糖,uA,MCP一1,8一iso—PGF2ot,TNF一0【等,其分子机制可能与抑制炎症和氧化应激有关 【关键词】胰岛素增敏剂;尿酸;代谢综合征;氧化应激 中图分类号:R589文献标识码:A文章编号:1674.4659(2009)05—0008—03. TheStudyofEuglycemicAgenttoTreatmentHyperuricemiaandMetabolismSyndrome LIYing,XUQicm,SHANGYongfang,etal (DepartmentofEndocrinology,SecondAffiliatedHospital,MedicalCollegeofQingdaoUniversity,Qingdao,266042) 【Abstract】 ObjectiveTocheckthefeasibilityofeuglycemicagentmtreatmenthyperuricemiaandmetabolismsyndromebyanimal experiment.Toinvestigatethemoleculemechanismoftreatmentexistinginflammatoryreactionandoxidativestress,SOtoprovidethebasisof clinicalapplication.Methods68WiStarmaleratsweredividedintothenormalcontrolgroup,modelgroup,treatmentgroup.hyperuricemiaand metabolismmodelinducedbyhighpufineandhighpurine,highlipoidsandhighglucosediet.normalcontrolgroupandmodelgroupfedon commonstoyer.treatmentgroupaddedtorosiglitazonemaleate(Avandia)0.8mg/kg/d.After12weeks,blooduricacid,urineuricacid,serum glucose,microdosisurinaryalbuminweredetected.MCP一1,8-iso—PGF2aand一 aweredetectedELISAmethod.ResultComparedwith modelgroup,aftertreatmentwithrosiglitazonemaleate,serumglucose,uricacid,MCP?1,8-iso-PGF2aandTNF—aweredecreasedsignificantly. ConclusionEuglycemicagentrosiglitazonemaleatecoulddecreaseserumglucose,uricacid,MCP一1,8-iso?PGF2ctand一aofhyperuricemia andmetabolismsyndrome.themoleculemechanismperhapsisinhibitinginflamationandoxidativestress. 【Keywords】euglycemicagen;uricacid;metabolismsyndrome;oxidativestress 流行病学调查显示,肥胖,高血压,高甘油三脂血症,过量 酒精摄人等都是高尿酸血症的危险因素.高尿酸血症和代谢综合 征密切相关1-31.代谢综合征的病理生理基础是胰岛素抵抗,后 者所致的高胰岛素血症促进肾小管对钠和尿酸重吸收,从而造成 高血压和高尿酸血症尿酸在自由基的形成和氧化应激方面也 起作用151.有一项以ATPIII为诊断的研究显示,高达86%痛 风患者有代谢综合征.噻唑烷二酮类药物(thiazolidinediones, TZDs)又名胰岛素增敏剂,其作用靶点是过氧化物酶体增殖激活 受体(peroxidsomeproliferatorsactivatedreceptor,PPAR-r),TZDs 通过激活PPAR—r达到减轻胰岛素抵抗,改善胰岛B细胞功能的 目的.随着该类药物在临床的广泛应用,越来越多的证据表明 TZDs在防治代谢综合征方面有良好的疗效. 1材料与方法 1.1材料雄性Wistar大鼠51只,由青岛市动物研究所提供,周 龄6-8周.体重200+_25g.大鼠MCP一1,8-iso—PGF2c~ELISA试剂 盒.大鼠TNF放射免疫试剂盒由上海森雄科技实业有限公司提供. ? 8? 1.2方法 1.2.1实验动物雄性Wistar大鼠68只,由青岛市动物研究所提 供,6-8周龄,体重200_+25g.动物一般状态良好,皮毛光泽, 进食与活动正常. 1.2.2动物饲养环境及饲料饲养环境:青岛大学医学院动物实验中 心,室内通风及光线良好,温度湿度适宜.动物的喂养:(1)普通 饲料配方(标准饲料).(2)高糖高脂饲料配方:标准饲料66.5%, 猪油20%,蛋黄2.5%,白砂糖10%,盐1%.(3)高嘌呤灌胃:腺 嘌呤100mg/kg+乙胺丁醇250mg/kg,每天一次.(4)药物灌胃: 马来酸罗格列酮(文迪雅,格兰素史克公司)0.8mg/kg/d. 1.3分组将39只wistar大鼠适应性喂养一周,健康状况良好, 随机选取l0只作为正常对照组,予普通饲料喂养;其余29只高 糖高脂饲料+高嘌呤灌胃.4周后内眦静脉或尾静脉采血,分离血 清后,在全自动生化分析仪上测定尿酸(uA),肌酐(CR),尿素 氮(BUN),空腹血糖(FPG),空腹胰岛素(Fins)等生化指标, 模型组血尿酸,血糖,血脂,胰岛素水平显着高于对照组(P< 0.01),提示模型制备成功(其中剔除5只). 1.3.1动物分组及给药方法成模的24只大鼠随机分为模型组l2 只,治疗组12只.其中治疗组灌胃:马来酸罗格列酮(文迪雅, 格兰素史克公司)0.8mg,kg,d;模型组同等量蒸馏水灌胃.继续 观察8周.实验期间自由饮水,不使用其它药物. 1.3.2观察指标(1)对饮水量,尿量,皮毛状况,精神状态等进 行观察,测体重,肾重及肾重指数(即肾重/体重).(2)检测血清 总胆固醇c),甘油三酯(TC),空腹血糖(FPG),血尿肌酐(sc0 和尿素氮(BUN).(3)检测血MCP-1,血8-iso-PGF2ct和TNF--c~. 3统计学方法采用SPSS15软件进行统计学处理.数据表示为 (7,-a:s),组间比较采用t检验,对多个变量的比较进行多元逐步回 归分析.P<0.05为有统计学意义. 2结果 2.1一般情况各组大鼠体重明显增加,代谢综合征组尤其明显, 精神状态良好,反应灵敏,动作敏捷,毛色光泽无1只死亡.模 型组有5只体重增加不明显,予以剔除. 2.2生化指标的变化 2.2.1药物治疗前与正常对照组比较,模型组大鼠血uA,Fins, 胰岛素敏感指数(ISI),总胆固醇(TC),甘油三酯(TG),空腹血 糖(FPG),TNF—a,MCP—t和8一iso—PGF2c~明显升高(P< 0.01),血肌酐(SCr)无显着差异. 2.2.2药物治疗后与模型组比较,治疗组大鼠血uA,Fins,ISI, 总胆固醇(rI'C),甘油三酯frG),空腹血糖(FPG),rITNF_a,MCP- 1和8一iso—PGF2c~明显降低(P<0.01),血肌酐(SCr)无显着差异; 与正常对照组比较,治疗组血尿酸,总胆固醇(TC),甘油三酯 (TG)明显增高(P<0.01),Fins,IsI,TNF—a,MCP一1和8一iso— PGF2a,空腹血糖(FPG),血肌酐(SCr)无显着差异(见表1). 表1治疗前后各组指标比较(j) 治疗组与模型组组比较尸<O.O1,模型组与对照组比较P<O.01. 治疗组与对照组比较P<O.O1. 3讨论 高尿酸血征作为动脉粥样硬化及冠心病的独立危险因素.与 代谢综合征的许多成分如肥胖,脂代谢异常,高血压及胰岛素抵 抗等密切相关,常与肥胖,高脂血症及高血压病等合并存在[61. 临春医学工程20o9年5月第16卷第5期 ClinicalMedwalEngtneering2009,16(5) 迄今至少有约16个大规模研究,总共包括lO万例以上研究对 象.其中62%的研究支持高尿酸血症是独立心血管危险因素.大 量的动物模型研究显示,降低尿酸水平可以预防或逆转代谢综合 征的表现I7'81.研究证明炎症和氧化应激在高尿酸血症和代谢综 合征的形成中起重要作用.氧化应激损伤性疾病是由于机体的氧 化水平升高而导致的各系统,组织脏器,细胞等病理生理的改 变,从而产生的一系列疾病,尤其是心血管疾病,如动脉粥样硬 化,心肌缺血再灌注损伤,心律失常,充血性心力衰竭,高血压 和代谢综合征(metabolicsyndrome,Ms)I9一ol.高尿酸血症合并 a,IL一6升高更为显着…l.尿酸盐本身 糖,脂代谢紊乱时TNF— 作为启动白细胞释放炎症因子的始动因素,可能不仅引起炎性损 伤,还参与炎性损伤的发生,发展[121.近1O年发现自由基能催 化花生四烯酸产生8异前列腺素F2,因此在疾病与危险因子关 系的研究中,常将其作为评价体内氧化应激水平的金标准[131. 胰岛素控制不良的2型糖尿病患者在使用了罗格列酮后其血 浆CRP,IL一6,TNF—a及FFA水平降低?.罗格列酮可显着降 低糖尿病大鼠血清细胞间粘附因子(ICAM一1)和MCP一1水平, 减少尿ICAM一1和MCP一1排泄,减轻肾组织局部ICAM一1和 MCP一1mRNA的表达.提示其存在一定的抗炎作用_15I.TZDs治 疗能明显降低C一反应蛋白,白细胞介素一5,纤溶酶原激活物抑 制剂一lfPAI一1)等炎症标志物和致血栓物质的水平[163.脂联素是 一 种具有抗炎作用和抗AS作用的脂肪细胞因子,在胰岛素抵抗 时其水平降低,TZDs治疗后明显升高旧.Tsunoda认为在胰岛素 抵抗状态下,糖酵解过程中的中间产物向5一磷酸核糖及磷酸核糖 焦磷酸转移,导致血尿酸生成随之增多1.此外,胰岛素抵抗影 响肾小管对尿酸的清除,使得肾小管血尿酸重吸收增加,排泌减 少,使血尿酸进一步升高.血尿酸生成增多激活单核细胞NF— kB,释放肿瘤坏死因子一0l,白细胞介素一6,氧化应激和ROS增 加等,从而又加重胰岛素抵抗,从而形成恶性循环I191. 本研究结果显示,高尿酸血症和代谢综合征模型组大鼠炎症 指标TNF—a,MCP一1和8一iso—PGF2c~明显升高,通过胰岛素增 敏剂的治疗上述指标较前有所恢复.通过这些现象我们认为.鉴 于高尿酸血症和代谢综合征的发病均与氧化应激有关.而胰岛素 增敏剂可以改善这种情况.我们通过动物试验证实胰岛素增敏剂 可以降低高尿酸血症和代谢综合征试验大鼠的TNF—a,MCP一1 和8-iso—PGF2c~等炎症因子的水平故而推测可以将胰岛素增敏剂 用于临床高尿酸血症的代谢综合征患者. 参考文献 [1】NakagawaT,HuH,ZharikovS,eto1.Acausalroleforuricacidinfruc- tose—inducedmetabolicsyndrome【J】.AMJiolRencd.2006;290 (3):F625-F631. 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[3]SchachterM.UricacidandhypertensionIJlJ.CurrP^Des,2005;11 (32):4139—4143. ? 9? 临麻医学工程2009年月第.卷第s期 ClinicalMedicalEnneering2009,16(5)? 论着一临床研究? 痔上黏膜环形切除钉合术(PPH)术后出血处理 磨鹏诗.万月明 (广东省佛山市顺德乐从医院普通外科,广东佛山528315) 【摘要】目的探讨痔上黏膜环形切除钉合术(PPH术)术后出血的处理措施.方法选 择2005年1月2008年1月间在我院接受 PPH术的术后出血患者18例进行分析,总结PPH术后出血的处理措施.结果本组 405例中术后18例发生出血.其中6例患者重新 用油纱布团填压;448,1患者给予1:2000肾上腺素冰盐水肛管,直肠内注入,局部使 用太宁栓止血;3例患者重新检查吻合口.未见 活动性出血,故用纱布团压迫;3例患者出血部给予4号丝线缝扎止血;1例患者应 用三腔二囊管的胃囊压迫直肠下段的吻合口止血: 1例患者在骶麻下间断缝合吻合口上下直肠黏膜及黏膜下层一周.所有术后出血 患者经处理均未再发生出血.结论临床应采用多种止 血方法,以达到准确,快速止血的目的. 【关键词】痔上黏膜环形切除钉合术:术后出血 中图分类号:R473.6文献标识码:A文章编号:1674.4659(2009)05.0010—02 TreatmentonBleedingafterProcedureforProlapseandHemorrhoids 0Peng-shi,i?Yue— ming(DepartmentofGeneralSurgeryofLecongHospitalinShundeDistrict,Foshan528315,Guangdong,胁) 【Abstract】 ObjectiveToinvesgatethetreatmentmeasuresonbleedingafterprocedureforprolapseandhemorrhoids.Methods18caseswho receivedPPHinourhospitalfromJanuary2005toJanuary2008wereanalysed, andthetreatmentmeasuresonbleedingafterPPHwere~.1mma- rized.ResultsOf405patients,18caseswerewithbleedingafteroperation,6caseswerestoppedbleedingbypressingofeleo.crumpledgauze.4 casesreceivedtheepinephrineandcryohydratewaterbyanalcanalandintrarecta1andtitanoreineonloca1.Theanastomoticstomasof3cases werecheckedandtherewasnoactivebleedingfound,sotheywerestoppedbleedingbypressin gofeleo—crumpledgauze. 3casesreceivedtlalaS' fixionbysilksutureofNo4.Onecasereceivedthepressingonanastomoticstomaofrectuminf eriorsegmentbythreecaveaandtwoauditory tube.A1lpatientsdidnotbleedaftertreatment.ConclusionThedoctorsshouldtakemultitude hemostasiswaytostopbleedingpromptly. 【Keywords】procedureforprolapseandhemorrhoid(PPH);postoperativebleeding 目前,痔上黏膜环形切除钉合术(PPH术)已被广泛应用于 临床,并取得了显着的疗效,但PPH术后出血也是临床不可忽视 的问题,严重者将危害到患者的生命,因此如何有效地处理PPH 术后出血已成为临床研究的课题.我们选择2005年1月2008年 1月在我院接受PPH术的术后出血患者18例进行分析,报告如下. 作者简介:磨鹏诗(1975一),男,广西南宁人,主治医师. 1与方法 1.1一般资料选取2005年1月,2008年1月问在我院住院治疗并 行PPH术的痔疮患者405例,其中男性269例,女性136例:年龄 23岁-70岁,平均(38.90+_2.35)岁;病程3个月8a,平均病程 (3.25~1.02)a.II期患者131例,?期患者272例.全部患者本次 手术前未经其他手术治疗,且均经过药物等方法治疗效果不佳. [4JQuinonesGalvanA,NataliA,BaldiS,et.Effectofinsulinonuric acidexcretioninhumansIJJ.AmJPhysiol,1995;268:E1一E5. [5]NakagawaT,HuH,ZharikovS,eto1.Acausalroleforuricacidinfruc— rose—inducedmetabolicsyndrome【J】.AmJRenalPhysiol, 2006,290:F625一F631. [6】DunstanDW,ZimmetPZ.WelbornTAeto1.Therisingprevalenceof diabetesandimpairedglucosetolerance:TheAustralianDiabetes,Obesi tyandLifestyleStudy[J].DiabetesCare,2002;25:829-834. [7】Shnchez—LozadaLG,TapiaE,Bautista—Gareiaet.Effectsoffebuxo statonmetaholicandrenalalterationsinratswithfructose—induced metabolicsyndrome呻.Am,PhysiolRendPhysiol,2008;294:F710-F718. [8]Reun~uis,RonealCA,MuW,eto1.Thi~idediureticsexacerbatefructose- inducedmetabolicsyndrome埘.JAmSocp^2o0l8_2724-2731. 【9】BassengeE,SchneiderHT,DaiberA.Oxidativestresandcardiovascular diseases[J].DtschMedWoehenschr,2005,l30(50):2904-2909. [10】ViolF,CangemiR,BruneluA.Oxidativestress,antioxidants,andcardiovas culardisease[J1.AneriosclerThrombVascBiol,2005,25(1):29-38. 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