学年论文布洛芬的合成研究

学年布洛芬的合成研究 学年论文 目 录 目 录.........................................................................................................................................1 摘要.............................................................................................................................................2 Abstract .......................................................................................................................................2 1前言..........................................................................................................................................3 2 作用机理.................................................................................................................................3 3 布洛芬生产现状及其存在问题.............................................................................................4 4 布洛芬的合成.........................................................................................................................4 4.1转位重排法 .......................................................................................................................4 4.2醇羰基化法 .......................................................................................................................5 4.3烯烃羰基化法 ...................................................................................................................7 4.4卤代烃羰基化法 ...............................................................................................................7 4.5烯烃催化加氢法 ...............................................................................................................8 4.6 环氧丙烷重排法...............................................................................................................9 4.7对异丁基苯乙烯手性羰化 .............................................................................................10 4.8合成布洛芬的其它方法 .................................................................................................12 5 结束语...................................................................................................................................13 6 参考文献...............................................................................................................................14 1 学年论文 布洛芬的合成研究 学号 摘要 布洛芬,ibuprofen,～为新一代非甾体消炎镇痛药物～具有比阿司匹林更强的解热、消 炎和镇痛作用～副作用则比阿司匹林小得多。本文从它的作用机理～应用现状～制备方法～ 以及发展前景等方面做了简要综述。 关键字:非甾体消炎镇痛药物 布洛芬 合成 羰基化 绿色化学 Process for the preparation of ibuprofen Abstract Ibuprofen, as a new generation of non-steroidal anti-inflammatory analgesic drugs, has better effect in antipyretic, anti-inflammatory and analgesic.Its side effects are much smaller than aspirin. This article has done a brief review from its mechanism of action, application, preparation, and the prospect . Keywords: NSAIDs ibuprofen synthesis carbonylation green chemistry 2 学年论文 1前言 1964 年英国的 Nicholson 等人最早合成了布洛芬～其他各国也逐渐对布洛芬展开研究～英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中～由于生产工艺落后～导致布洛芬的生产成本高～产量低～企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期～随着羧基化法和1～2-转位法等布洛芬新工艺的出现～布洛芬的生产成本大大降低～企业的规模也越来越大。目前～德国的巴斯夫公司～美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术～选择合适的工艺～从而具有经济效益和规模优势。近十多年来～由于政府扶持～印度的医药工业发展迅速。印度的 Sumitra 公司和 Cheminor 公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平～ 而且由于印度的劳动力价格低廉～使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口～大大冲击了全球的布洛芬市场。 2 作用机理 其作用机制是通过对环氧酶的抑制而减少对前列腺素的合成～因此减轻因前列腺素引起的组织充血、肿胀、降低周围神经痛觉的敏感性。临床上布洛芬广泛应用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎等关节肿痛症状～其毒副作用较小～长期服用～一般病人的耐受性良好～很多国家都将其列为非处方药物。因此自上世纪 70 年代末上市以来～获得了迅速发展～ 现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一～目前全球的年产量已超万吨。 3 学年论文 3 布洛芬生产现状及其存在问题 对于布洛芬这种医药结晶产品而言～质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有利地位往往起着重要的作用。目前～国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备～一方面导致产品质量差～另一方面导致生产成本居高不下～使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争～导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位～如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%的市场份额。如今我国已经加入 WTO～要改变这种现状～就必须对结晶及装臵进行改进～从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、 拆分或不对称合成获 [1-2]得其手性体、 其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 4 布洛芬的合成 4.1转位重排法 芳基 1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料～经与 2-氯丙酰氯的傅克酰化～与新戊二醇的催化缩酮化～催化重排～ [1]水解等制得布洛芬反应式为: 4 学年论文 李兴泰等对傅克酰化进行了研究～ 以无水三氯化铝与 2-氯丙酰氯在无溶剂条件下 20，40 ?反应产生活性络合物～ 然后 15，30 ?滴加异丁苯进行酰化～ [3]反应结束再加入石油醚～便于分层、水洗及下一步缩酮时带水。 该工艺的优点为:避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物～ 或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题～避免了传统工艺使用冷冻盐水的要求～降低了能耗和设备腐蚀等。 石文平等将固体超强酸用于缩酮化反应～代替传 [4]统的硫酸或对甲苯磺酸～取得了较好的效果。 作者给出了催化剂的最佳制备条件和缩酮反应的最佳条件。催化剂不仅活性很高～而且重复使用性能良好。舒瑞友对重排反应进行了研究～ 以布洛芬锌替代原工艺中的氧化锌为催化剂～ 使重排反应成为均相液体回流反应～反应温度降低～时间缩短～操作更简单稳定～ [5]粗品布洛芬颜色为类白色～同时还报道了布洛芬锌的制备方法。 4.2醇羰基化法 醇羰基化法即 BHC 法 ～以异丁苯为原料 ～经与乙酰氯的傅克酰化、 催化加氢还原和催化羰基化 3步反应制得布洛芬 ～为目前最先进的工艺路线 ～为国外多数厂家所采用 。 Manimaran 等对经典酰化工艺进行了详尽的研究 ～发现在很低温度下如 [6]0、-10 ? ～甚至-35 ?酰化仍很容易进行 ～但产生的异构体大为减少 。乙酰氯和异丁苯冷至-30 ?以下～ 少量多批加入无水三氯化铝 ～保持-30 ?以下加料和反应～冰解后产物的 GC 显示各物质的质量分数分别为 : 对异丁基苯乙酮 98.8% ～间位异构体 0.8% ～其他高沸杂 质 0.4%。 5 学年论文 Chaudhari 等报道了羰基化反应在卤离子源、质子酸 、水和具有合适催化 [7]剂及有机溶剂存在下～与CO 在2 相或均相状态下反应 其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂～ 主要配体为 8-羟基喹啉、2-羟基吡啶、2-(2-羟乙基)吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、异喹啉-1-甲酸和异喹啉-3-甲酸。 BHC 合成布洛芬工艺尽管具有很多的优点, 但也存在着一个尚待进一步解决的问题,即关键步羰化反应的贵金属Pd催化剂的分离回收和循环利用问题。 为此, 以寻找简便、经济的催化剂回收为核心, 人们做了大量的研究工作。Mot t[8]等在反应完成后采用萃取手段回收钯催化剂,PdCl2(PPh3) 2 的回收率达 81%。 [9]Jayasree 等采用 1% Pd/ C固载催化剂, 催化剂可循环使用4 次, 而没有催化 [10][11]活性和选择性的下降。 Jang和 lee 等对比了几种不同的固载化Pd催化剂,如Pd/ C, Pd/ Al2O3, Pd/ SiO2 等对 1-2-( 4-2-异丁基苯基)乙醇羰基化反应的催化性能, 发现蒙脱石担载的Pd催化剂( Pd/montmori l loni te)催化效果最佳, 并且与均相反应相比, 在低压下即有生成布洛芬的良好区域选择性。 Chaudhari 等报道的催化体系具有反应速率快～ 即使在较低压力下也有很高的选择性～催化剂回收简单高效等优点～避免使用过量配体～反应可在2相也可在均相条件下温和地进行 。 6 学年论文 4.3烯烃羰基化法 早有报道芳基取代烯烃与 CO 和水或醇在钯催化剂和酸性条件下生成芳烷基羧酸或羧酸酯。 Wu报道了无氧条件下钯的催化活性可通过与某些配体的合 [12]用而增强。例如～在相同条件下～1:1 的n(Ph P): n(Ph PO)与氯化钯合用时效果最佳 ～不仅反应速率快～转化率最高～而且几乎没有异构体 3-(4-异丁基苯基)丙酸的产生。 反应式如下: 4.4卤代烃羰基化法 卤代烃羰基化法以 1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料 经与 CO 在催化剂和碱性条件下羰基化生成产物 反应式如下: 该方法在上世纪 80 年代即有报道～催化剂一般为钴或钯的化合物～溶剂为醇类。 但有如下缺点:碱性条件下得到的一般为布洛芬盐～ 需要增加酸化一步才能得到布洛芬, 卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物～即 4-异丁基苯基丙酮酸,具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。 Elango 报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应～ 同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯 7 学年论文 [13]乙基化反应生成对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作 。 典型的氯乙基化工艺如下 :异丁苯 ,3 mol,和氯化锌 ,1 mol,加入 1 L 反应瓶中 ～10 ? 以下 2 h 内滴入乙醛 ,1 mol,与异丁苯 ,0.5 mol,的混合物 ,将反应液加热至室温 ～向反应物中通氯化氢气体约 2 h ～继 续反应 6 h ,反应液加水 、分层 ～碳酸氢钠洗 、水洗 、干燥 ～蒸馏回收过量异丁苯 ～真空蒸馏得产物 。羰基化使用的催化剂如 PdCl (PPh ) ～羰基化反应转化率较高～ 但布洛芬的选择性最高仅有 74%～主要副产物为异构体和聚合的重组分。 4.5烯烃催化加氢法 Chan 和 Pai 报道了利用手性配体的钌配合物催化 2-(6-甲氧基-2-萘基) 丙 [14]烯酸的加氢制备萘普生～对映体过量,ee,达 96%。 反应式如下 : 也可用于 2-(4-异丁基苯基) 丙烯酸的催化加氢。作者主要研究了手性配体和催化剂的制备、催化剂的回收、氢气压力、溶剂、添加磷酸和反应温度等对反应产物光学纯度的影响。 具体的手性配体为Figure 5 中的 3,3'-联吡啶双膦化合 [15]物。姜标等报道了上述反应的前体化合物 2-芳基乳酸酯的制备方法。 反应式如下: 8 学年论文 重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在 Lewis 酸催化下缩合生成 2-芳基乳酸酯的条件～包括催化剂种类、用量、反应溶剂、反应温度等～但反应要求低温如-30 ?～并且收率中等。 4.6 环氧丙烷重排法 陈平等报道了一种新的布洛芬合成方法～ 其中制备对异丁基苯乙酮及由 2-(4-异丁基苯基)丙醛转化为布洛芬的 2 步反应与经典的 Darzens 缩合法的相 [16]应步骤相同。 反应式如 : 对异丁基苯乙酮与硫叶立,由二甲硫醚与硫酸二甲酯反应制得,反应得 2-(对异丁基苯基)-1,2-环氧丙烷～ 然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重排得 2-(对异丁基苯基)丙醛。专利还改进了中间体醛氧化制布洛芬的条件～以四丁基溴化铵为相转移催化剂～30%过氧化氢为氧化剂～收率近 90% 。 9 学年论文 综合分析以上不同的工艺路线～ 笔者认为仍以经典的 1,2-转位重排法比较适合国内生产。 醇羰基化法和烯烃羰基化法技术难度高～催化剂价昂,卤代烃羰基化法选择性低～催化剂价高～氯乙基化时易发生多烷基化和双芳基化～杂质多,烯烃加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点～ 但 2-(4-异丁基苯基) 丙烯酸需由异丁苯经 2 步反应制得～与丙酮酸酯缩合一步收率低～丙酮酸酯价格高～加氢催化剂昂贵,环氧丙烷重排法有 4 步反应～二甲硫醚污染大～工业化前景不乐观。 1,2-转位重排法虽也为 4 步反应～ 但每步收率高、安全性好、重排催化剂价廉易得且无毒。 2-氯丙酰氯的供应充足～价格低廉～为该合成方法的稳定运行提供了充分的保障。 本工艺的关键是酰化时减少副产物的产生～提高溶剂回收率～缩酮时最大限度提高转化率～重排平稳～回收或利用重排时副产的 3-氯-2,2-二甲基-1-丙醇～ 此外若能将酰化的催化剂三氯化铝改为固体酸～则不仅能降低成本～还能减少设备腐蚀～提高操作安全性。 4.7对异丁基苯乙烯手性羰化 不对称反应用于手性药物的合成越来越为人们重视, 通过手性催化剂的不对称诱导作用, 可获得药效更高的光学活性异构体。 例如, ( S)2(+ )布洛芬的镇 [ 17]痛作用是( R)2异构体的100倍.。 因此,如何通过不对称合成来获得高立体选择性的 S 2布洛芬, 成为布洛芬 [18]合成绿色化的更高目标。关于不对称氢甲酰化的报道最先出现于1972年, 其结果很不理想。 随后在此领域的研究主要集中在手性催化剂的设计和研制上。直到1983 年, 利用( S nCl2) PtCl( DBP2DIOP)催化苯乙烯进行氢甲酰化反应,才 [19]得到比较满意的光学选择性( 73% e e)。 [20]S ti le等使用配体BP PM ( 11) ,在PtCl2/ S nCl2催化体系下, 考察了对异 10 学年论文 丁基苯乙烯的氢甲酰化反应。在 60 e , 16. 8MPa 的条件下反应 9 h, IBS 转化率为50%, 产物醛的 e e 为78%, 可惜异构醛12的选择性不高, 产物异构醛与正构 [21]醛的物质的量比( b/ n)仅为0. 5。后来, Sti le 等对BPPM作了修饰, 用DBP 代替PPh2 所得的DBP 2BP PM ( 13)为配体, 在上述催化体系下, 并通过加入HC( OEt) 3 将生成的醛转化成较稳定的缩醛, 使结果有很大改善, e e 值提高到96%。 但是催化活性降低, 反应时间长达215 h, 且底物转化率仅有7. 5%。 [22]Takaya等研制出一种含双手性轴的新型膦配体BINAPHOS (14) , 用于不对称氢甲酰化反应, 结果明这种配体很适合含潜手性的芳基取代烯烃。 在 IBS/ Rh= 300, 60e 及10MPa, 以苯为溶剂的反应条件下, 经66 h 的反应即可使底物几乎全部转化, 产物的 e e 值高达92%, 可惜异构醛的选择性不高, b/ n 仅 [23]为7。Fra ncio 等在Takaya 研究的基础上, 用( R, S)232 H2F62BINAPHOS ( 15) 与Rh 的配合物作催化剂, 并以超临界CO2 为溶剂, 考察了烯烃的氢甲酰化反应, 发现不仅催化活性有很大的提高, 而且产物有高的异构醛选择性和光学活 1000, 40 e 及4. 0 MPa 的条件下, 反应只要16 h, 底物转化率性。 在IBS/ Rh= 即可> 99%, 产物的 b/ n=21, ee 值为90. 1%。 不对称氢酯化和氢羧化反应的研究相对于不对称氢甲酰化反应要少得多, [24][25]最早的研究报道见于 1973 年( 58. 6%ee ).Alper 等使用一种 P ) O 手性配体( S )2( + )2BNP PA (17) , 以PdCl2 2CuCl2 2O22 HCl作催化剂, 在室温及常压下进行对异丁基苯乙烯的氢羧化反应, 布洛芬的收率达89%, 光学收率达 83%. 当以 D2me thol作手性配体时, 在同样的反应条件下, 布洛芬的收率可达 94%, [26]但光学收率极低, 只有 2%。Come tti等使用手性配体( S)2BINAP ( 18) ,以PdCl2/ PtCl2 为催化剂, 对异丁基苯乙烯氢羧化反应产物布洛芬的收率为94%, [27]光学收率为80%。 1996年, 美国专利报道,在PdCl2存在下, 使用PPh3/ Ph3PO 混合膦配体, 可以使对异丁基苯乙烯氢羧化的转化率和布洛芬的选择性均高达 11 学年论文 98%, 而如果单独使用PPh3或Ph3PO作为配体, 底物的转化率则大大下降。 4.8合成布洛芬的其它方法 [28]Wi ll iam等报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬,。 这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN, 易放热低聚,另外, 反应产率也不高。反应式如下: [29]John等发现丙二酸类衍生物 22 和三醋酸芳基铅 23可迅速发生芳基取代反应, 并有很高的产率. 他们把这一反应应用到合成布洛芬中, 上述芳基取代 [30]产物24经水解、 脱羧后即得布洛芬。所需三醋酸芳基铅的制备已有报道, 但需多步反应, 并且, 这条布洛芬合成路线使用到对人体有害和对环境有污染的铅化物,不利于工业生产。 合成路线如下: 12 学年论文 5 结束语 布洛芬的合成有多种方法,但目前已实现工业化的仅有Boots法和BHC 法。BHC 工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术,这一方法具有合成简单、 原子经济性高、 污染小的特点, 是典型的环境友好清洁生产工艺。今后布洛芬合成的研究和开发重点将环绕两方面进行, 一是进一步解决BHC 工艺中贵金属催化剂的分离回收问题～ 如能很好地解决这一问题, BHC 工艺将更加完美。 二是通过不对称催化反应合成高光学活性的 S2布洛芬, 以实现布洛芬合成绿色化的更高目标。通过对在国内外布洛芬合成路线的比较, 可以看出目前国内合成路线存在以下不足, 合成路线较长、 生产工艺复杂、周期长、 成本高、 原子利用率低、 副产物多、 污染严重, 并存在安全隐患, 不符合绿色化学思想, 应该淘汰, 新的合成工艺值得我们推广。 13 学年论文 6 参考文献 [1] 于凤丽,赵玉亮,金子林. 布洛芬合成绿色化进展[J]. 有机化学, 2003,11(11): 1 198-1 204. 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