浅析抗风湿类药物的研究进展

浅析抗风湿类药物的研究进展 中国药科大学继续教育学院 级学生毕业 论文题目: 浅析抗风湿类药物的研究进展 学 号: 姓 名: 工作单位: 论文完成时间: 年 月—— 年 月 目 录 目录-----------------------------------------------------2 摘要-----------------------------------------------------4 关键词---------------------------------------------------------4 前言----------------------------------------------------------5 一.风湿性疾病分类------------------------------------------5 1.以关节炎为主的------------------------------------------5 2.弥漫性结缔组织病--------------------------------------5 3.与感染相关的---------------------------------------------5 二. 风湿病的发病机制---------------------------------------5 1.免疫反应-------------------------------------------5 2.遗传背景-------------------------------------------6 3.感染因素-------------------------------------------6 4.内分泌因子----------------------------------------6 5.环境与物理因素-----------------------------------------6 6.其他---------------------------------------------------6 三.药物治疗的注意事项-------------------------------------6 四.传统或经典抗风湿药物--------------------------------7 1.非甾类抗炎药(NSAIDs)-------------------------------7 2.肾上腺皮质激素--------------------------------------7 3.改善病情的抗风湿药物(DMARDs) -----------------------7 3.1 甲氨蝶呤(MTX)----------------------------------7 3.2 柳氮磺吡啶---------------------------------------8 3.3 来氟米特----------------------------------------8 3.4 雷公藤总苷---------------------------------------8 3.5 硫唑嘌呤----------------------------------------8 3.6 环孢素-------------------------------------------9 3.7 环磷酰胺(CTX)-----------------------------------9 五.抗风湿新药 -------------------------------------------9 2 1.特异性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂-------------------------9 2.艾得辛(艾拉莫德片)-------------------------------------10 六.小结与展望--------------------------------------------10 参考文献------------------------------------------------12 致谢----------------------------------------------------13 3 浅析抗风湿类药物的研究进展 摘要 对于风湿的治疗应着重3个方面:药物和手术的治疗、对风湿患者的教育和社会照料和风湿症状的控制。目前药物控制仍是主要的治疗手段。目前治疗风湿病占市场份额较大的药物有以下几大类:非甾体类抗炎药(NSAIDs)、改善病情抗风湿药(DMARDs)、生物制剂、中成药和糖皮质激素等。各大类的新药开发非常迅速，有些疗效显著并且降低了原来的毒副作用，但是随着时间的延长，新的副作用也随之暴露出来。有些品种还引发了较为严重的不良反应事件。为了保证用药安全，开发更加安全有效的新药，我们有必要对每类药物的不良反应进行研究。我们相信将会有更新更好的药物及治疗呈现在医师和患者面前，为广大患者带来福音。 关键词 抗风湿药物 药物治疗 注意事项 抗风湿新药 合理用药 4 前 言 风湿病是一组侵犯关节、骨骼、肌肉、血管及有关软组织或结缔组织为主的疾病，其中多数为自身免疫性疾病。发病多较隐蔽而缓慢，病程较长，且大多具有遗传倾向。诊断及治疗均有一定难度，血液中多可检查出不同的自身抗体，可能与不同HLA亚型有关，对非甾类抗炎药(NSAID)，糖皮质激素和免疫抑制剂有较好的短期或长期的缓解性反应。但任何药物都有治疗有效性与不良反应的双重性。现代风湿病学发展迅速，推动了临床诊断和治疗的进步，特别是近些年有关自身免疫病的靶向治疗、生物制剂的发现和临床使用，为治疗风湿性疾病提供了新的武器，明显改善了疾病的进程和预后。 一、风湿性疾病分类 1.以关节炎为主的 如类风湿性关节炎(RA)，斯惕尔病又分为幼年型和成人型，强直性脊柱炎(AS)，银屑病关节炎。 2.弥漫性结缔组织病 结缔组织病包括红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎、类风湿性关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳氏肉芽肿、巨细胞动脉炎及干燥综合征等。美国风湿学会1982年修订的风湿病分类中，结缔组织病还可包括变应性血管炎、贝赫切特氏病、结节性非化脓性发热性脂膜炎等。 3.与感染相关的 如风湿热，莱姆病，赖特综合征，反应性关节炎。 二、风湿病的发病机制 1.免疫反应 机体对外源性或内源性抗原物质直接或通过巨噬细胞呈递的刺激，使相应T-细胞活化，部分T-细胞产生大量多种致炎性细胞因子造成各类组织器官不同程度的损伤或破坏;部分T-细胞再激活B-细胞，产生大量抗体，直接或与抗原结合形成免疫复合物，使组织或器官受到损伤或破坏。此外由单核细胞产生的单核细胞趋化蛋白(如MCP-1)等，也可参与炎症反应。大部分风湿性疾病，或由于感染产生的外源性抗原物质，或由于体内产生的内源性抗原物质，可以启动或加剧这种自身免疫反应，血清内可出现多种抗体。 5 2.遗传背景 早在1889年就有人指出，风湿病常可在同一家系成员中发病。此后也有人发现家族性发病比率较高。父母有风湿病的儿童，其发病率高于双亲无风湿病的儿童。有关单卵双胞胎的研究认为，其中一个患风湿病，则另一个有20%的可能亦将发病。因此在对风湿病患者做了大量的研究之后，有的学者认为风湿病的易感性与常染色体的隐性基因有关，但并未得到其他学者的进一步证实。因此，认为风湿病的发病与遗传有密切的关系，或者说基因遗传是风湿病发病的易感因素，但尚缺乏足够的证据风湿病是一种遗传病。 近年来的研究证明一些风湿性疾病，特别是结缔组织病，遗传及患者的易感性和疾病的表达密切相关，对疾病的早期或不典型病例及预后都有一定的意义;其中HLA(人类组织白细胞抗原)最为重要。 3.感染因素 根据多年来的研究阐明，多种感染因子，微生物产生的抗原或超抗原，可以直接或间接激发或启动免疫反应。 4.内分泌因子 研究证明，雌激素和孕激素的失调与多种风湿病的发生有关。 5.环境与物理因素 如紫外线可以诱发SLE。 6.其他 一些药品如普鲁卡因酰胺，一些口服避孕药可以诱发SLE和ANCA阳性小血管炎。 三、药物治疗的注意事项 具体使用每种药物前都应当仔细阅读药物使用说明书，看清注意事项与不良反应，严格遵照医嘱用药，出现异常情况要及时求助于医生。平时定期去门诊复查，按要求定期查血、尿、粪常规及肝、肾功能等。应用激素治疗风湿病可引起糖、蛋白质、脂肪及水电解质等一系列物质代谢紊乱，破坏机体的防御系统和抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴等，因此应用激素时注意低盐、低脂饮食，激素不 6 能突然停用，只能在病情控制后在医师的指导下逐渐减量。一般餐后服用抗风湿药对胃肠道反应较少一些，有些药睡前服可减少副作用。 四、传统或经典抗风湿药物 [1] 1.非甾类抗炎药(NSAIDs) 此类药物的作用，主要为解热、消炎和镇痛，而达到减轻炎症反应和目的。最早为阿司匹林(乙酰水杨酸)至今仍为治疗急性风湿热及风湿性关节炎的有效药物。后来生产出各种水杨酸类药物，常用的有布洛芬，双氯芬酸钠，吲哚美辛，吡罗昔康，萘普生等。但各种药物的药代动力学及不良反应各不相同，主要对胃肠、肾、肝和血液系统。使用时一定要注意剂量、用法和副作用等。 2.肾上腺皮质激素 主要是指糖皮质激素，因为这类药物有抗炎和免疫抑制作用，有较强和快速的消除炎症及炎症反应带来的各种症状，如发热，关节肿胀和疼痛。所以对各种风湿性疾病，常被用为第一线药物。临床上应用的有短效，中效和长效等制剂。用法有口服，肌肉或关节腔内注射，静脉注射，可根据病种，病情作不同的选择。但由于其并非根治药物，长期大量使用可诱发感染、骨质疏松、股骨头坏死、糖尿病、消化性溃疡、高血压、精神异常等;且如停药过快易产生病情反跳现象，故应注意根据病种和病情，调节使用药物的种类和剂量。除重症患者外，原则上以小剂量，短疗程为宜。 [2]3.改善病情的抗风湿药物(DMARDs)又称为慢作用抗风湿药物 此类药物包括许多种类结构不同，作用各异的药物。它们的共性是起效比较慢，有一定蓄积作用，故停药后作用消失也较慢，仍可维持一段时间。它们并无直接消炎止痛作用，但通过不同的机制可以起到抗炎及免疫或免疫抑制作用。因而，也可以改善关节肿胀，疼痛，僵直和减轻系统性症状，降低急性期反应蛋白、血沉。如果使用时间较长，也可改善其他免疫指标，如RF，ANA等。有的尚可使放射影像得到改善。DMARDs类的药物包括有抗疟药-氯喹、羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰氨、青霉胺、金制剂、环孢素A及来氟米特。 [3]3.1.甲氨蝶呤(MTX) 7 本药抑制细胞内二氢叶酸还原酶，使嘌呤合成受抑，同时具抗炎作用。每周剂量为7.5mg,20mg，以口服为主，亦可静注或肌注。4,6周起效，疗程至少半年。被认为是疗效和毒性比最佳的DMARDs。长期、间断、小剂量用药已成为RA的公认治疗原则。其副作用是胃肠道反应、骨髓抑制、口炎、脱发及头疼等;长期应用的不良反应主要为肝毒性:约有30%~60%的患者不能耐受，而在1a内停药。联合叶酸或亚叶酸的补充疗法有助于减少其毒性;降低MTX的停用率;尽管MTX的疗效可能轻微下降;但疗效大于风险。 3.2.柳氮磺吡啶(SSZ) 通过促进炎症部位腺苷释放、抑制组胺释放、抑制白三烯等起抗炎作用;还可通过抗菌作用、抗炎作用、免疫抑制作用发挥抗风湿效应。20世纪40年代报道对AS有效，但以后不同的报道使本药搁置使用达30年，直至20世纪70年代末期不同作者重新验证，认为疗效以及不良反应与金制剂、青霉胺、甲氨蝶呤相似，现应用又趋广泛。SSZ适用于RA、AS、PsA、青少年慢性关节炎(JCA)的治疗。不良反应中值得注意的是白细胞、血小板下降以及血尿、蛋白尿等，也可发生皮疹、胃肠道不适、肝功能异常。对磺胺过敏者禁用。 3.3.来氟米特 主要抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶，使活化淋巴细胞的生长受抑。来氟米特可以引起严重的不良反应，幼年患者应慎用。一旦出现皮疹或原有皮疹加重，应考虑药物不良反应并立即停药。否则可能会诱发或加重原发病，出现骨髓抑制或重要脏器损害，导致严重后果。 3.4.雷公藤总苷 有抑制淋巴、单核细胞及抗炎作用。其不良反应为对性腺的毒性，出现月经减少、停经、精子活力及数目降低、皮肤色素沉着、指甲变薄软、肝损害、胃肠道反应等。 3.5.硫唑嘌呤 抑制细胞的合成和功能:每日口服剂量为100mg，病情稳定后可改为50mg维持。常见不良反应为过敏反应，如全身不适、头晕、恶心、呕吐、腹泻、发热、寒战、肌痛、关节痛、肝功能异常和低血压。当出现以上不良反应时，应立即停药并且给予支持疗法，可使大部分病例恢复。 8 造血功能:可能产生剂量相关性、可逆性骨髓抑制。常见白细胞减少症，偶见贫血及血小板减少性紫癜。 感染:使用本药和肾上腺皮质激素的器官移植受者对病毒、真菌和细菌感染的易感性增加。 胃肠道反应:偶有恶心，餐后服药可缓解。服药期间需监测血象及肝肾功能。 3.6.环孢素 每日剂量为每公斤体重3,5mg，分1,2次口服。较常见的不良反应有厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应，牙龈增生伴出血、疼痛、约1/3 用药者有肾毒性，可出现血清肌酐、尿素氮增高、肾小球滤过率减低等肾功能损害、高血压等。服药期间宜严密监测。 [4]3.7.环磷酰胺(CTX) 冲击疗法，每次剂量10,16mg,kg，加入0.9,氯化钠溶液500ml内，静脉缓慢滴注，时间要超过1小时。 CTX的不良反应包括:胃肠道反应、脱发、肝损害、血白细胞减少等，应定期作检查。当血白细胞,3×109,L时，暂停使用。 五、抗风湿新药 传统的SAARDs均有一定的不良反应，20世纪80年代，国际上陆续上市疗效好、不良反应少的新型SAARDs，常规SAARDs治疗无效的难治性风湿可试用这些新型SAARDs。但这些新型SAARDs价格较贵，故仅有少部分患者能够受益。现在我国上市的有两种，即COX-2和Iguratimod Tablets。理想的SAARDs应具备以下特点:抗发作谱广、疗效好、治疗指数增加、无严重或慢性不良反应及致畸作用、可长期应用、可与其他SAARDs合用、不产生耐药性及戒停综合征、线性药代动力学、对肝酶无影响、半衰期长、不与血浆蛋白结合和不被代谢等。 1.特异性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂 自1991年发现了环氧化酶存在2种同功酶(COX-1和COX-2)后，人们对非甾体抗炎药(NSAIDs)有了新的认识。COX-1在胃肠道等组织中持续表达，参与生理功能;COX-2在炎症部位诱导表达，是重要的炎症介质。NSAID的胃肠道不良反应是由于抑制COX-1而造成的，因此提出特异性COX-2抑制剂在达到消炎镇痛的治疗效果同时，因不抑制COX-1而 9 不良反应发生率，尤其是胃肠道不良反应率会大大降低。而目前市场上的众多NSAIDs均属非选择性环氧化酶抑制剂。现认为特异性COX-2抑制剂目前只有塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)两种。 [5]2.艾得辛(艾拉莫德片)Iguratimod Tablets 2003年，天津药物研究院和江苏先声药业有限公司对艾拉莫德进行联合开发，2004年获得临床批件，2008年1月由先声药业完成临床研究并向SFDA申报生产，2011年8月获得SFDA的新药批准，适应症为类风湿性关节炎(简称RA)，属中国自主研发，具有自主知识产权的创新药物。艾拉莫德可以抑制胶原性关节炎模型大鼠的足肿胀，缓解大鼠骨和软骨组织的破坏。艾拉莫德的作用机制尚不完全清楚。文献报道，在体外艾拉莫德可以抑制核因子-κB(NF-κB)的活性，进而抑制炎性细胞因子(白介素-1、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子α)的生成。艾拉莫德还可以在体外与小鼠和人的B细胞直接发生作用，抑制免疫球蛋白的生成。此外有文献报道，艾拉莫德在体外可抑制纯化的环氧酶-2(COX-2)的活性(IC50=7.7μg/ml)，但对环氧酶-1(COX-1)的活性无影响。 六、小结及展望 大多数风湿患者通过使用合理的抗风湿药物，风湿症状可获得理想控制。约20%,30%的风湿患者尽管使用了合理的抗风湿药物，但风湿控制不良。对这类抗风湿患者使用新型抗风湿药物常常可获得满意的疗效。新型抗风湿药物对常规抗风湿药物控制不良的风湿患者的疗效是肯定的。那些对常规抗风湿药物有严重副作用的风湿患者，新型抗风湿药物也为他们带来了希望，但临床医生必须知道正确选用合理的抗风湿药物。艾拉莫德在体外可抑制纯化的环氧酶-2(COX-2)的活性(IC50=7.7μg/ml)，但对环氧酶-1(COX-1)的活性无影响。 风湿是一种慢性疾病，随着对SAARDs的药代动力学认识的深入，新SAARDs的出现，风湿的治疗已有很大的进步，但在临床实践中，仍然有很多值得注意的问 题。临床实践证明，正确的诊断以及合理选择SAARDs是提高疗效的关键。 由于风湿病的发病机制是在遗传易感性的基础上受多种因素的影响所致，因此临床上风湿病治疗药物的选择应根据每位患者的病情、合并症、基础疾病、年龄、性别等方面进行综合考虑，制定个体化的治疗方案。而且一般来说，风湿的治疗往往需要联合用药，比如:SLE治疗首选糖皮质激素，根据病情选择合适的剂 10 量，病情稳定后2周或疗程8周内，开始以每1,2周10%剂量的速度缓慢减量;维持治疗的激素剂量尽量<10mg。出现狼疮危象时，首选甲基强的松龙冲击治疗，疗程和间隔期长短视具体病情而定。LN诱导缓解期首选激素+CTX;巩固治疗可选激素+AZA、激素+LEF或激素+环孢素。SLE关节症状明显者首选激素+MTX;皮疹明显首选激素+HCQ。RA首选MTX，在单个使用的DMARD中，MTX为最有效的药物，是联合治疗的核心，也可根据病情选SSZ、LEF、HCQ;关节外表现明显时首选糖皮质激素，小剂量糖皮质激素可起到抗炎作用。RA治疗强调早期诊断、早期治疗、联合治疗，可供选择的联合方案有MTX+SSZ、MTX+HCQ、MTX+SSZ+HCQ、MTX+LEF、MTX+TNF2A拮抗剂。PM/DM首选不用含氟激素+MTX。合并肺间质病变首选激素+CTX，维持治疗激素+AZA。系统性血管炎首选激素+CTX，病情缓解后可选激素+AZA(或MTX或MMF)。治疗风湿免疫类疾病的药物种类繁多，各有其优势及不足。在开发新的药物的同时，如何根据个体情况合理选择、组合，发挥药物疗效、避免不良反应的发生是值得关注的问题。中医治疗风湿免疫性疾病积累了一定经验，治疗效果及预后自有其优势，但其难以形成系统的、统一的标准，临床研究缺乏严格的随机、对照、盲法，科学性，作用机制不够明确，难以得到国际认可及充分应用。而在解决用药不良反应方面，可以考虑使用前体药物、对药物的制剂工艺进行改进等。随着对风湿类疾病发病机制的不断研究和对新药开发的不断进展，我们相信将会有更新更好的药物及治疗方案呈现在医师和患者面前，为广大患者带来福音。 11 参考文献 [1]张江林.非甾类抗炎药在类风湿关节炎治疗中的应用。中华全科医师杂志，2005，4(03):141-142 [2]侯勇，于孟学，韩淑玲.类风湿关节炎的改善病情抗风湿药治疗。北京医学，2005，27(06):367-340 [3]陆意，邵传森，沈建根.氨甲喋呤(MTX)治疗类风湿性关节炎的免疫调节机制，中国现代应用药学，2002，19(03):189-191 [4]孙钰.中南药学2009年9月第7卷第9期 [5]张永明.中国新药杂志000829。中国医药科技出版社，2000 12 致谢 我历时将近半年时间终于把这篇论文写完了，在这段充满奋斗的历程中，带给我的学生生涯无限的激情和收获。在论文的写作过程中遇到了无数的困难和障碍，都在同学和老师的帮助下度过了。在城里新华书店查找资料的时候，书店的老师给我提供了很多方面的支持与帮助，尤其要强烈感谢我的论文指导老师—宋风江老师，没有他对我进行不厌其烦的指导和帮助，无私的为我进行论文的修改和改进，就没有我这篇论文的最终完成。在此，我向指导和帮助过我的老师、同学、临床医师表示最衷心的感谢～ 同时，我也要感谢本论文所引用的各位学者的专著，如果不是受这些学者的研究成果的启发和帮助，我也将无法完成本篇论文的最终写作。至此，我也要感谢我的朋友和同学，他们在我写论文的过程中给予我了很多有用的素材，也在论文的排版和撰写过程中提供热情的帮助～ 金无足赤，人无完人。由于我的学术水平有限，所写论文难免有不足之处，恳请各位老师和同学批评和指正～ 13