年产5200万瓶大输液(葡萄糖注射液)车间GMP工艺设计

年产5200万瓶大输液(葡萄糖注射液)车间GMP工艺设计 题目: 年产5300万瓶大输液(葡萄糖注射液)车间GMP工艺设计 院 系: 制 药 工 程 系 专业班级: 制药工程07-1班 号: 2 0 0 7 1 3 2 8 6 学 学生姓名: 张 世 平 指导教师: 江 章 应 2011年 1 月 6 日 安徽理工大学课程设计(论文)任务书 化学工程学院 制药工程系 200713286 学 号 学生姓名 张世平 专业(班级) 制药工程07-1班 设计题目 年产5300万瓶大输液(葡萄糖注射液)车间GMP工艺设计 设 技 (1) 年工作日 255天。 术 (2) 生产班制 一天两班，按每班6h生产计。 参 数 (3) 产品规格 500ml/瓶，玻璃瓶。 计 (1) 根据上述条件设计一条完整的GMP生产线，写出完整的设计说明 书，完成相关的附图。 设 (2) 合理选择设计、工艺操作参数和计算公式，计算准确。 计 要 (3) 设计计算说明书书写规范，文字准确简练，图标清晰规范。 求 (4) 设备主要技术参数符合国家。 (5) 前言、后记及参考文献。 工 作 设计计算说明书一份，GMP工艺流程图一份。 量 设计时间二周 工 2010年12月27日—布置设计任务; 作 计 12月28日至12月31日)—完成设计方案的选定和初步设计计算; 划 2011年1月4日至1月7日—完成设计计算说明书抄写及绘图、装订。 参 《制药工艺给水系统》、《制药工程课程设计》、 考 资 《药厂反应工程与车间设计》等 料 指导教师签字 系主任签字 2010年12月20日 目录 第一章 前言 1.1 简介 大输液为大容量注射剂，是我国医药行业五大类重要制剂之一，在临床上应用广泛。 随着我国医疗技术的进步和人民生活水平的提高，近十多年来，输液剂的研究取得了令人瞩目的成绩。目前，我国经批准上市的新品种达100余种;输液产量从1990年的6.34亿瓶增加到2003年的35亿瓶，输液剂的种类也发生了很大的变化，进一步满足了临床治疗的需要。 输液又名打点滴或者挂水。是由静脉滴注输入体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂。使用时通过输液器调整滴速，持续而 稳定地进入静脉，以补充体液、电解质或提供营养物质。由于其用量大而且是直接进入血液的，故质量要求高，生产工艺等亦与小针注射剂有一定差异。 1.2 输液的分类及临床用途 1(电解质输液 用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。 2(营养输液 用于不能口服吸收营养的患者。营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳输液等。糖类输液中最常用的为葡萄糖注射液。氨基酸输液与脂肪乳输液将在后面专门论述。 3(胶体输液 用于调节体内渗透压。 胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物类等，如右旋糖酐、淀粉衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。 1.3 输液的质量要求 1、在无菌、澄明度及无热源这三项，应更加特别注意，它们也是输液生产中经常出现的主要问题。 2、含量，色泽，pH也应符合要求。pH应在保障疗效和制品稳定的基础上，力求接近人体的pH，过高或过低都会引起酸碱中毒。 3、输液的渗透压应调为等渗或偏高渗，这样可不引起血象的任何异常变化。 4、此外，输液还要不得含有引起过敏反应的异性蛋白和降压药物，不得损害肝、肾。 5、输液不得添加任何抑菌剂，并在存储过程中质量稳定 第二章 工艺设计与说明 2.1 工艺流程图 2.2处方概述 2.2.1 处方 【5%葡萄糖输液处方】 注射用葡萄糖 25g 1% 盐酸 适量 注射用水 加至500 ml 2.2.2 辅料的选择原则 任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。在片剂的处方中除主药粉末外，还常常根据需要加入稀释剂、润滑剂(或助流剂)、崩解剂等附加剂。由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。因此辅料是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。 选择辅料一般基于如下原则: a) 加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。 b) 辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。 c) 选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效 d) 辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。 2.3 制药用水制备 本工艺制备500 ml 5%葡萄糖输液，需要大量的注射用水，本工艺中以饮用水为原水，首先电渗析，运用离子交换技术，得到一定纯度的去离子水。再经过蒸馏操作，得到我们所需要的注射用水。 2.3.1 去离子水制备 采用离子交换，可以把水中呈离子态的阳、阴离子去除，以氯化钠(NaCl)代表水中无机盐类，水质除盐的基本反应可以用下列方程式表达: ++ 1、阳离子交换树脂:R-H + Na = R-Na + H - - 2、阴离子交换树脂:R-OH + Cl= R-Cl + OH 阳、阴离子交换树脂总的反应式即可写成: RH + ROH + NaCl—— RNa + RCL + HO 2 由此可看出，水中的NaCl已分别被树脂上的H+和OH-所取代，而反应生成物只有HO，故达到了去除水中盐的作用。 2 2.3.2 纯水的蒸馏 本工艺中采取蒸馏的方法，因为其上一原料已是去离子水，采取高温蒸馏后再回流的方式进行制备。其方法简单，回流的速率叫快，也比较节余能源，降低设备的费用，同时得到的水的质量也是有保证，可得到注射用水。 对已制备好的水，采取高度洁净的储罐储存，保证注射用水不被污染。 2.4 原材料的制备 大输液系直接静脉滴注的灭菌注射剂，其原材料和溶剂都要符合注射剂的质量要求，还应调整 pH值和渗透压，配制的过程分为，先浓配，再稀配的方法。 2.4.1 浓配 称取注射用葡萄糖溶于适量注射用水中，加热煮沸，使成 60%左右的浓溶液，并且再加入的同时，采用一定的搅拌装置搅拌。配液工序应具备10万级净化条件，防止外界空气污染，必要时用加入0.01%-0.5%的针剂用活性炭煮沸以吸附热原、杂质和色素。 2.4.2 过滤 过滤多采用加压过滤法，黏度较高时可采用保温过滤。在本工艺运用陶瓷滤棒或钛滤棒进行预滤，当最初的滤液澄清度不合要求时，可进行回滤。 2.4.3 稀配 将过滤好的葡萄糖原液进行稀配，加入已计算得到的合理水量使得达到5%的浓度，加入的是已经制备的注射用水。稀配同样也要搅拌。稀释时，原辅材料质量较好，杂质少、纯度高的注射剂的配制。 2.4.4 粗滤和精滤 对稀配好的溶液进行以前的过滤时粗滤方法。采用砂滤棒进行粗滤，粗滤一般进行的时间较短，再精滤中，我们采用微孔滤膜和滤器组成的过滤器，是使大输液完全达到注射剂澄明度和微粒限度要求的最重要的一步。过滤再制剂工作中，是非常重要的。 再进行完粗滤和精滤过后，再对已配好的溶液进行pH调节，加入盐酸调至pH=3.2-5.5，不仅增加活性炭的吸附力，而且可使葡萄糖中的杂质—糊精水解，以及微量蛋白质凝固。 2.5 输液瓶的清洗 输液罐应由无色、透明、耐酸、耐碱、耐高温高压的中性硬质玻璃制成，外观光滑、透明、均匀、端正，瓶口内无毛边。输液瓶的好坏直接影响大输液的质量和产量。 2.5.1 瓶外清洗 瓶外的清洗是保证大输液的质量的必须，对于产品的质量要求的最基本保证。在本工艺中采用外洗机对玻璃输液瓶的外表面进行清洗。玻璃输液瓶通过输送机送入外洗机内，快速旋转的毛刷对瓶外壁洗刷，并通过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达到洗净目的。 由于科技的发展，这部分的内容一般已采用机械快速，连续清洗已满足工业化的需求。 2.5.2 清洁剂处理 运用1%-2%洗涤剂刷洗瓶中内外壁，采用滚筒自动洗瓶机刷洗。洗涤剂一般多采用通用的玻璃洗涤剂。 2.5.3 饮用水处理 对于已用清洁剂清洗后的输液瓶，需要通过饮用水处理来出去输液瓶上残留的清洁剂或洗涤剂。在通过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达到洗净目的。饮用水处理后已基本达到要求. 2.5.4 纯水清洗 由于饮用水处理已达到基本要求，但因为GMP的要求，水的质量还未达到应用的标准，所以在本步骤中运用的纯水来处理。纯水的要求已达到了要求。本部也是有必要。 2.6 隔离膜的处理 将涤纶薄膜逐张浸入于0.9%的氯化钠溶液中，煮沸15-30 min后，消除静电效应对异物的吸附。 倾去盐酸，加入75%乙醇液，浸入6-12 h. 倾去醇液，用滤去的蒸馏水洗涤，或用纯水洗涤也可，以满足GMP要求。直至洗液中无氯离子反应为止。 将洗净的涤纶薄膜放入过滤的注射用水中浸泡漂洗，临时用洁净镊子夹起，迅速盖在输液瓶口上。 2.7 橡皮塞的处理 输液瓶盖上的胶是PE热收缩膜。在商品包装上通常有PVC(聚氯乙烯)PE(聚酯)POF(多元复合物)热收缩膜。这些热收缩膜在使用前是经过规定的拉伸力将其拉展。在包封时通过热空气吹拂，自然收缩达到紧密封口的作用。它的原料组成都会影响大输液的质量，因此，必须经过处理后，确保安全后，方可应用于实际生产使用。 ?用常水浸泡揉搓，除去灰尘杂质等，并挑除破毁者。 ?用1%氢氧化钠液或2%碳酸钠液浸泡并煮沸30min. ?除去碱液，用粗液常水冲洗。 ?将胶塞再浸没于盐酸中约15-30min ?倾去酸液，用粗滤常水冲洗。 ?用蒸馏水洗涤，直至洗液中无氯离子反应时止。 ?再用过滤的注射用水洗涤1-2次，并浸泡再过滤的注射用水中，待用。用时再以过滤的注射用水漂洗，取出甩出的水分，立即用已垫好涤纶薄膜的瓶口中，并翻帽向下，压严。 ?旧胶塞的处理，同上述步骤。 2.8 灌装工序 在灌装前，先进行对以上各部的材料清洗。运用注射用水清洗后，才进行本工艺的关键步骤，灌装。灌装需要在洁净度为100级环境下进行。 药液由砂滤棒粗滤，再经微孔滤膜过滤后，便进入到自动灌装机中，最先到的滤液， 以后便可以灌装了，要调整灌装速度与进瓶的速度，使其同步匹配。弃去1000-2000ml， 一个班次必须将药液灌封完毕，不得留待次日处理。 灌装在现代的设备上与封装机合为一体，做到了精密合理，再生产线上，更要做到连贯。与各部原材料的产出统一同步生产。 用灌封的工序由灌注药液、加膜、压胶塞、轧铝盖四步连续组成。除加膜工序还是手工操作外，其余各工序已采用旋转式自动灌装机、自动翻塞机、自动落盖轧口机的联动化完成整个灌封过程，灌封完毕后，应进行检查，剔除轧口不紧的输液，再进行灭菌处理。灌装压塞区域通常采用局部百级层流净化装置，并应定期检查。 2.9 灭菌与质检工序 在生产中染菌，由不能及时，有效地灭菌，是导致热原的因素之一，因而输液从配制到灭菌，以不超过4小时为宜，根据输液的质量要求以及输液容器大且厚的特点，玻璃瓶包装的输液剂的灭菌条件一般为115.5度、30分钟，灭菌设备常用热压灭菌器，但保温等操作还得需要人的操作，产品的受热程度也要特别关注。 凡是灭菌注射剂都要经过检验合格后，方可使用，用于临床。主要包括检查和检验。 ? 检查:微粒检查;澄明度检查;漏气检查 ? 检验:鉴别与含量测定;无菌试验;热原试验;毒性试验;溶血试验;刺激试验等 在本工艺中，我们主要采用灯检和漏气检查(即倒转瓶子看是否发生漏泄的问题。 2.10 产品的包装工序 将检查、检验合格的大容量注射剂，贴以标签，以示标志。 标签的内容应写明品名、浓度、规格、批号、有效期、用法用量、注册商标、批准文号、生产单位。 将输液瓶装入大纸箱中，放入装箱单和合格证，用打包机固定封牢，以利统计、运输、储藏。 2.11 入库与贮存 入库的大容量注射剂，其品种、数量应交接清楚，交接双方再入库单上签字，以备存查。 应按药品的温、湿度要求将其存放于相应的库中，药品经营企业各类药品储存库均应保持恒温。对每种药品，应根据药品标示的贮藏条件要求，分别储存于冷库(2-10?)、阴凉库(20?以下)或常温库(0-30?)内，各库房的相对湿度均应保持在45%—75%之间。 企业所设的冷库、阴凉库及常温库所要求的温度范围，应以保证药品质量、符合药品规定的储存条件为原则，进行科学合理的设定，即所经营药品标明应存放于何种温湿度下，企业就应当设置相应温湿度范围的库房。如经营标识为15-25?储存的药品，企业就应当设置15-25?恒温库。 对于标识有两种以上不同温湿度储存条件的药品，一般应存放于相对低温的库中，如某一药品标识的储存条件为: 20?以下有效期3年， 20-30?有效期1年，应将该药品存放于阴凉库中。 第三章 物料衡算 物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。 3.1 物料衡算的基础 物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。 ?G=?G+?G+?G 1234 式中:?G—输入物料量总和; 1 ?G—输出物料量总和; 2 ?G—物料损失量总和; 3 ?G—物料积累量总和。 4 当系统内部积累量为零时，上式可以写为: ?G=?G+?G123 3.2 物料衡算的基准 (1)对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算; (2)对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入。 3.3物料衡算条件 年产量:5200万瓶 5%葡萄糖输液剂 一年按255个工作日计算，每天两个个班次，每班实际工作6小时。 处 方: 注射用葡萄糖 25 g 1% 盐酸 适量 注射用水 加至 250 ml 3.4 物料衡算的范围 在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。为了计算方便，一般要划定物料 衡算范围。根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。衡算范围一旦划定。即可视为一个独立的体系。凡进入体系的物料均为输入项。离开体系的物料均为输出项。本设计以一个工段为单位进行计算。 3.5 物料衡算: 基本数据: 万瓶 5%葡萄糖输液剂 1.输液剂年产量:5200 -3862.日产量: 520010500105%=1.310g，，，，，K 7-353.葡萄糖年需求量1.0 * 10 * 5% * 250 * 10 =1.25 * 10 kg 4 -3 24.葡萄糖日需求量 = 4.0 * 10* 5% * 250 * 10=5 * 10 kg 5.配料中葡萄糖的总损失后得率η = 96% 1 6.洗涤的用水为配料用水的 2 倍 7.装液时原液有效率为η= 95% 2 8.产品后处理的损耗后得率为η= 94% 3 9.每年工作250天，每天 8 h 日需产量: 4 4.0 * 10 日需产瓶数 = /η= 42554 瓶 3 2葡萄糖日需产量 = 5 * 10 kg/(ηηη)= 584 kg 123 1 + 2)= 32 t 水的需求量 = 42554 * 0.25 * ( 选取设备后核算 ? 对于启盖机、外洗机、超声波洗瓶机、上瓶机、卸瓶机、灯检机来说，他们的生产能力都在60—200瓶/分，因而选取一台90瓶/分即可: 90* 60 * 8= 43200 > 42554 (即安全系数 > 1 设计合理) ? 对于GFA1型灌封机来说，其生产能力为 20—60瓶/分，因而选取两台45瓶/分即可: 45* 60 * 8 *2 = 43200> 42554 (即安全系数 > 1 设计合理) ? 对于离子交换器来说，它的处最大能力为 6 t/h，开启4 t/h: 4 * 8 = 32t ? 32 t (即安全系数 > 1 设计合理) 每日实际产量和原料用量: 5%葡萄糖输液剂 注射用水水每葡萄糖输液产葡萄糖消耗量 水的消耗量 日的产量 量 32 t 43200瓶 592 kg 32 t