维A酸类药物在小儿皮肤病的应用

维A酸类药物在小儿皮肤病的应用 2000占fJ 综述与编译 维A酸类药物在小儿皮肤病的应用 ;霉皮肤病研撕 257 R’78S ~~77,z/ 摘要维A酸类药物是目前皮肤科应用最广泛的药物之一,介绍该类 药物的分类和作用机理.着 重对其在zDJL痤疮,鱼鳞病,各种皮肤角化病,皮肤肿瘤及癌前皮肤 病等疾病中的应用作一综述,指出了 在应用中可能出现的副作用及需要注意的问题 关键词苎..』重匹鐾治疗 本世纪以来,维A酸类药物在皮肤科的应 用已向前迈出了重要的一步,已逐渐局部和系 统地用于治疗银屑病,其它角化过度和角化不 奎}生皮肤病,角化性遗传性皮肤病,严重痤疮和 与痤疮相关的皮肤病,亦可治疗和预防皮肤肿 瘤和其它肿瘤的形成,已成为治疗银屑病,鱼鳞 病和痤疮不可缺少的药物.而鱼鳞病和痤疮又 是主要见于儿童和青少年的疾病,因此维A酸 类药物与小儿皮肤病有着重要的联系,但除治 疗作用外,该类药物对人类从妊娠到青少年期 的生长和发育亦有重要的不良影响,现就维A 酸类药物在小儿皮肤病的应用作一综述Il. 维A酸类药物的分类和作用机理 传统的方法将维A酸类药物划分为三代: 第一代为维生素A的天然代谢产物:全反式维 A酸(tretinoin)和异维A酸(isotretinoin);第二 代为芳香族维A酸:阿维A酯(etrefinate)及其 主要代谢产物阿维A(acitretin);第三代为多芳 香族维A酸类药物,目前有两种局部应用的多 芳香族维A酸类药物几乎同时推出用于治疗痤 疮及银屑病,它们是阿达帕林(adapalene)和他 扎罗汀(tazarotene)L?.维A酸类药物是通过 膜相关的信号转导而起作用的,在细胞内维A 酸类与胞质蛋白和核受体相互作用,诱导能识 别维A酸类/受体复合物的含特异DNA亭列的 基因表达.它的作用分以下几个方面:?可调 节表皮细胞的生长和分化,对正常表皮可促进 茁 细胞增殖但对过度增殖的上皮可使之趋向正 常;?对皮脂腺活性和表皮脂质的作用,体外研 究证实异维A酸可直接抑制人类皮脂腺细胞的 增殖和脂质合成,控制它们的分化和抗原表达; ?免疫调节和抗炎特性,通常是刺激体液和细 胞免疫,但也有免疫抑制的报告.其抗炎作用 表现为使银屑病皮损中真皮毛细血管内的中性 粒细胞游走至表皮减少等;?维A酸类还能干 扰肿瘤的发生而发挥抗肿瘤活性,通过调节酶 和蛋白的合成,细胞与细胞接触,细胞膜的结 构,体液和细胞免疫反应,生长因子,各种细胞 因子,基因转录和转录后的水平起作用l2-]-. 维A酸类药物的临床应用 (一)痤疮:有报告显示约有85%的少男和 80%的少女罹患痤疮,最近有研究发现在青少 年痤疮就诊者中有9o%以上表现出某种程度 的瘢痕1.异维A酸是口服维A酸类药物中 可选用于治疗痤疮的药物,异维A酸治疗痤疮 开始时原则上仅用于重型结节性囊肿性痤疮, 但最近研究显示那些对传统抗生素只有部分疗 效的中度甚至轻度痤疮,为了尽可能减少瘢痕 的形成和使有明显心理障碍患者症状减轻,亦 应给予异维A酸治疗,并不取决于痤疮的严重 程度【.Layton等埘2OO例痤疮患者进行问 卷调查及107例痤疮患者进行前瞻性临床试验 研究(其中包括青少年患者),显示早期应用异 维A酸能有效地减少痤疮瘢痕的形成. 咖悭 . 垦 7,,L1 Z 异维A酸的用量应考虑每日剂量和治疗总 量,因为副作用与每日的剂量有关,且小剂量与 大剂量有相似的治疗效果,而痤疮复发的可能 性与治疗的总量有关,若治疗的总量低于 100mg/kg,120mg/kg则有高度复发的危险,因 此在儿童和青少年建议异维A酸用每日小剂 量,即0.3tr.g/kg/d,0.5mg/kg/d较长期(6, 12个月)应用.在大多数接受异维A酸口服治 疗的患儿中不需局部使用治疗痤疮制剂,当痤 疮皮损继发金黄色葡萄球菌和其它革兰阴性细 菌感染时应选用适当的,系统的抗生索治疗,但 应注意不宜与四环素同时应用,因四环素可增 加发生假性脑瘤的危险性ILee!l曾报道一 14岁痤疮男孩因口服四环素与异维A酸治疗 而发生了假性脑瘤. 并非所有的痤疮患者都对异维A酸治疗有 效,皮损主要表现为微囊肿或巨大囊肿且有细 菌性脓肿的痤疮患者对异维A酸治疗完全无 效,暴发性痤疮和面部脓皮病患者对口服维A 酸类药物亦无效.异维A酸治疗痤疮后总复发 率约为39%,需要增加疗程以巩固疗效,约 20%痤疮复发的儿童和青少年预料在治疗后的 第一年需要增加两个或更多疗程的治疗,对这 些患者可选择20rag每周一次或两次应用1,2 年[1l (二)鱼鳞病:严重的鱼鳞病有以F几种类 型:层板状鱼鳞病(u),非大疱性先天性鱼鳞病 样红皮病(NBIE),表皮松解性角化过度鱼鳞病 (EH),重型胶样婴儿(H1),胶样婴儿(CB)和鱼 鳞病样综合征等. 1.LI:自从有了口服合成的维A酸类药物, u的治疗有了巨大的变化,但停药后皮损迅速 复发,最常应用的是阿维A酯,治疗剂量为1mg 一 2mg/kg/d,用药1个月后患者的临床表现有 明显改善,为维持疗效,需长期应用.儿童对阿 维A酯有较好的耐受性,如果采取适当的预防 措施几乎无危险性发生,但有报道长期应用最 重要的副作用是骨骼异常,大多数患者是在治 疗的几年后发生,特别是儿童在2,3岁时开始 用大剂量(2no?g/kg/d)的治疗.最常见的骨骼异 常是骨肥厚,骨膜增生,骨质疏松,韧带肌腱钙 化,骨骺过早闭合,生长迟缓,亦有发生骨折的 报道1]l. 2NBIE:病情比u稍轻,治疗与u相同, 大多数患儿需长期应用阿维A酯或阿维A来 消除皮损,维持皮肤的正常,其推荐剂量和需要 监测的系统性副作用亦与Ll相似Langtry 等”报道两例NBIE发生泛发性脓疱的患儿分 别应用lm?g/kg/d和20mg/d(体重30kg)的阿 维A酯获得了好的疗效. 3.CB:由于CB的胶膜能自发脱落,还未见 有口服维A酸类药物治疗CB的报道 4.Hl:Hl为一罕见的疾病,文献报道不足 100例,大多数患儿出生后不久即死于呼吸窘 迫,存活者年龄很少超过1岁,但阿维A酯改变 了它的预后有报道1J在用阿维A酯治疗后数 天角化过度即有减轻,唇及睑外翻几乎消失,I临 床观察维A酸类药物治疗亦有很好的耐受性, Haftek等【一以1mg/kg/d的阿维A酯治疗1倒 Hl婴儿,患儿现已存活生长到8岁,临床已发 展为NBIE. 5.EH:治疗播散性和泛发性角化过度型 EH所采用的维A酸类药物剂量比Ll较低, Ruiz1aldonado等报道5例EH患儿以阿维A 酯1mg/kg/d治疗,几个月后角化过度性皮损获 得了70%,80%改善.亦有阿维A酯0.74- 0.2rr.g/kg/d治疗EH4个月后取得了轻到明显 的效果.以阿维A酯治疗EH的疗效比LI疗 效差并有更多的副作用,亦有以异维A酸治疗 EH的报道,仅有少数严重型鱼鳞病以阿维A 治疗_I_. (三)其它角化性皮肤病: 1.掌跖角皮症(PPK):儿童PPK可以用维 A酸类药物治疗,阿维A酯和阿维A治疗PPK 可达到好到极好的疗效,治疗剂量为0.5mg, lmg/kg/d顿服,根据患儿的疗效和副作用而调 整维持量,可根据临床疗效和耐受性采用小剂 量(O.2rag一0.5mg/kg/d)连续或问断地给药方 法.Bergman等l9l报道1例Meleda病伴假阿洪 病的角皮病患儿,以阿维A酯0.5mg/kg/d治 疗2个月,角化过度和假阿洪病有了明显减轻. 但停药后又复发,继续治疗仍有效. 2.毛发红糠疹(PRP):儿童PILP预后较好, 维A酸类药物应保留用于慢性或致残性患儿, 以异维A酸和阿维A酯ling一1.5mg/kg/d治 疗对所有型别的PRP都有明显疗教,对自限性 病例用药后可缩短自然进展时间从3个月至7 年减至2,3周,且不复发对慢性患儿维持 量0.3mg,lmg/kg/d应用4,6个月即足够,通 常在停药后较长时期内无严重复发…Dicken 等IJ对75例经典的PIRP(包括青少年患儿)分 别给予异维A酸,阿维A酯和甲氨蝶呤等治 疗,结果显示对经典的PRP早期应用维A酸类 药物如异维A酸和阿维A酯对治疗PRP可能 是最好的选择. 3.毛囊角化病(DD):DD常在青少年早期 发病,口服维A酸类药物为治疗DD的有效药 物,但对儿童仅重型DD才选用[『服制剂治疗, 用药2,4周后临床情况即有改善,但停药后2 , 3周病损常复发,治疗从低剂量0.2mg/kg/d 开始并依照临床疗效渐增至0.5mg— lmg/kd,即使是传统疗法无效的病例皮损亦 慢慢消退.O2mg—O5mg/kd的维持量足以 控制病情且使远期副作用减为最小….Burge 等1]I】对…些DD患者进行了治疗观察,其中有 1例少年结果显示对轻型DD仅外用O.05%异 维A酸治疗即可. 4.银屑病:有些重型银屑病患儿对传统疗 法无效对其它替代疗法如PUVA,细胞毒药物 和环孢素A治疗又可能有严重的副作用,所以 应考虑应用维A酸类药物泛发而难治的脓疱 型或红皮病型银屑病常选用口服制剂,阿维A 酯明显优于异维A酸,但仅严重影响生活质量 的难治重型患儿才使用,0.75mg,1.0mg/kg/d 的维A酸类药物治疗脓疱型银屑病在数目内就 生效,红皮病型则对较低剂量0.3mg,0.5rag/ kg/a有较好疗效,治疗用量必须根据疗效和副 作用的严重程度逐渐减量,且需在皮损完全消 退后连续用药1—2个月…. (四)皮肤肿瘤:维A酸类药物能有效地治 疗某些皮肤肿瘤,并能预防某些肿瘤的发生和 发展.在儿童中,维A酸类药物已在有发生皮 肤肿瘤高度危险的遗传皮肤病如着色性于皮病 (XP),疣状表皮发育不良和痣样基底细胞癌综 合征中应用ll.有研究以异维A酸2mg/kg/d 治疗XP可减少肿瘤的发生,但治疗后肿瘤的 发生又回到原来水平或更高,阿维A酯和阿维 A1mg/kr,/d亦是治疗xP可选择的预防肿瘤药 物.阿维A酯能有效地治疗疣状表皮发育不 良,lmg/kg/d的剂量足生效,然而停止治疗 后短时问即复发,痣样基底细胞癌综合征亦是 系统应用维A酸类药物的最佳适应证之一. 1mg/kg/d的剂量对预防新皮损的出现和旧皮 损的稳定是适合的.总之,维A酸类药物可有 效地治疗和预防某些皮肤肿瘤,但遗憾的是需 大剂量持续应用l】. (五)其它皮肤病:有报道系统应用阿维A (05mg/kg/a)曾有效地治疗一急性泛发性扁平 苫藓患儿I2,口服异维A酸与外用t0%乳酸洗 剂联合应用有救地治疗了两例融合性网状乳头 瘤病患儿l13J,严重的或明显形成瘢痕的虫蚀状 皮肤萎缩患儿应用lmg/kg/d的异维A酸治疗 有效”,外用O025%的维特明霜可治疗儿童 黑头粉刺样痣,0.1%维特明霜与5%的5一氟尿 嘧啶封包治疗儿童线状疣状表皮痣,都有不同 程度的疗效Lt5,. 维A酸类药物的副作用及注意事项 维A酸类药物为儿科皮肤病治疗最有效的 药物之一,它在儿童应用的主要副作用与成人 相似,儿童(年龄超过12个月)长期应用应限用 于严重致残的患儿,而胰腺炎,冠心病,有动脉 硬化危险者,肾和肝脏功能衰竭,新近发生肝炎 者和高脂血症患儿绝对禁用.健康儿童治疗 前,治疗后1个月和每60—9o天应监测肝功能 和血脂.系统应用维A酸类药物的副作用与维 生素A过多症相似,所以避免与维生素A同时 应用,因有发生假性脑瘤的危险亦不宜与四环 素,米诺环素和皮质类固醇同时应用,维A酸类 药物与苯妥英同时应用可改变两者的药物浓度 而降低疗效,系统应用维A酸类药物使角质层 变薄而可促进外用药的皮肤吸收.儿童口服维 A酸类药物比成人有较好的耐受性而存在很少 的副作用,儿童长期应用维A酸类药物最大的 副作用是影响生长和发育,已有骨骺早期闭合 和骨膜增厚的放射学改变的报道,但大多数儿 童的生长发育是正常的,所以在长期大剂量应 用时放射学监测可每年进行一次ll. 小结 维A酸类药物可以有效地治疗多种JJ,JI,皮 肤病,如痤疮,鱼鳞病和角化性皮肤病等,使某 些小儿皮肤病的预后有了大的改善.但长期大 剂量地应用维A酸类药物可能产生某些副作 用,对处于生长发育期的儿童患者,临床医生应 根据每一患儿的病情慎重选择用药并注意所用 剂量,认真监测疗效和不良反应,使副作用减为 最少目前出现受体选择性的维A酸类药物有 较集中的靶作用而可能有较好的治疗指数.他 扎罗汀和阿达帕林为新一代维A酸类药物,它 作用于二个维A酸受体(RAR—B及RAR.7),银 屑病和痤疮分别为它们的靶疾病,这又为维A 2一lbq- 酸类药物在儿科皮肤病的应用开辟了新途 径:. 参考文献 Maldoi~adoRetaI.DermatolClin.1998;I6(3): 1Ruiz— 553-569 2OrfanosCEetalDrugs,1997;53(3):358—387 3GollnickHP_?.Retinoids,I997;13【1):6_12 4GouldenVeta1.Dermatology.1995;I90:284—287 5LaytonAMetalDermatology.1997;195(Suppl?:15 — 21 6LeeAGCurls,1995:55:165一l68 7Langtl~”JAAetalBrJDerroat01.1998:138:502-505 8HaftekMeta1.BrJDermatol,1996;l35:44453 9BergmanRetalBrJDerroatol,1993;128:207—212 10DickenCHelaI_JAmAcadDermato1.】994:31:997— 999 11BurgeSMela1.BrJDermat0l,l995;133:924_928 】2H0啪rdRetalDermatolClin.1998;l6(3):593—608 】3SolomonBAetalJAmAcadDermato1.】996;35(4J: 645m 14WeightmanW.ClinExpDermatol,1998;23:89--9l I5VasiloudesPEetaI_JAmAcadDermatol,1998;38: 834-836 l6NelsonSRetalJAmAcadDermat01.1994;30(2): 287—088 17ChandraramaRAS.JAmAcadDermat0l,】998;39: S】49-S】52 白癜风的非外科治疗 ;姜霉皮肤病研撕鬻霉差.0. 摘要治疗白癜风的主要目的是恢复皮损中的黑素细胞,使皮肤恢复正常的外观和功能.白癜风 的非外科治疗主要分为抑制自身免疫,促进黑素细胞增殖和移行,纠正细胞内钙紊乱,减轻氧化压力等 几个方面.现将各疗法的机制,用法,疗效和副作用等作一综述. 关键词旦墨妻治疗橇娠裳圆舔荆 白癜风是一种获得性色素减退皮肤病,全 世界发病率约1%,其发病机理不明.病理学 表现为皮肤,粘膜的黑素细胞(MC)被破坏,皮 损区MC明显减少或消失.治疗的主要目的是 恢复皮损中的MC,使皮肤恢复正常的外观和功 能. 一 ,抑制自身免疫.防止皮损扩大 (一)口服糖皮质类固醇治疗:为避免长期 口服糖皮质激素的副作用,Pasricha等…用小剂 量的倍他米松冲击治疗泛发的快速进展的白癜 风,疗效显着.方法;患者每周连续2日于早餐 后13服5mg倍他米松,儿童适当减量,总疗程6