稳态试验丙戊酸镁缓释片人体生物利用度的研究

稳态试验丙戊酸镁缓释片人体生物利用度的研究 稳态试验丙戊酸镁缓释片人体生物利用度 的研究 ? 38?NervousDiseasesandMenta1Health,2005,Vo1.5,No.1 稳态试验丙戊酸镁缓释片人体生物利用度的研究 唐敦立欧阳冬生 【摘要】目的比较稳态下丙戊酸镬缓释片与普通片的相对生物利用度和药代动力学参数. 方法采用气相色谱(Gc)法测定人体血中丙戊酸浓度.结果达峰浓度Cmax普通片为(69.57? 12.80)"g/ml,缓释片为(58.45?l1.83)#g/ml;达峰时间Tmax普通片为(1.8士0.7)h,缓释片为(3.9? 1.8)h;峰谷浓度普通片为(48.91士12.00)mg/ml,缓释片为(52.87?l1.03)mg/ml,波动系数DF普通 片为(37士9)%,缓释片为(1O?4),Csavg普通片为(57.12?l1.93)#g/ml,缓释片为(59.16?24.22) g/ml,相对生物利用度为103.97.结论丙戊酸铁缓释片与其普通片比较具有缓释特征,血药浓度 稳定,其生物利用度与其普通片剂相似. 【关键词】丙戊酸镁缓释片生物利用度气相色谱法 学术交流 StudyonBiologicalAvailabilityofMagnesiumValproteExtendedActionTabletTangDunli , OuyangDongsheng.(TheXiangzhongHospitalofXiangzhongPharmacyLimitedCompan y,Chang— sha422000,China) [Abstract]0bjectiveTocomparethepharmacokineticsparametersandrelativebiologicalav aila— bilitiesofmagnesiumvalproteextendedactiontabletandcommontablet.MethodsUsinggaschromato— gram(GC),Thebloodconcentrationsofvalproicacidinhumanbodyweredetected.ResultsThepeak concentrationofcommontabletwas(69.57? 12.8O)#g/ml,thatoftheextendedactiontabletwas (58.45~11.83)t~g/ml,thepeaktimesofthemwere(1.8?0.7)h,(3.9士 1.8)hrespectively;Thepeak valleyconcentrationsofcommonandextendedactiontabletwere(48.91? 12.00)mg/ml,(52.87? 11.03)mg/mlrespectively.Thefluctuatedquotietiesofcommonandextendedactiontabletwere(37? 9),(1O? 4).Theaveragesofsteadystateconcentrationofcommonandextendedactiontabletwere (57.12?l1.93)~g/ml,(59.16士 24.22)#g/m1.Therelativebiologicalavailabilitywas103.97. ConclusionsComparedwithcommontablet,magnesiumvalproteextendedactiontablethasthecharac— terofextendingaction,theconcentrationissteady,andthebiologicalavailabilityissimilartocommon tablet. [Keywords]MagnesiumvalproteextendedBiologicalavailabilityGaschromatogram 中圈分类号:R749文献标识码:A文章编号:1009—6574(2005)01—0038,03 丙戊酸镁为抗癫痫,抗偏头痛,抗躁狂抑郁药 作者筒弁:唐敦立(1940--),男,执业药师,学士学位,研究方向; 神经,精神药物 作者簟位:422000湖南省湘中制药有限公司湘中医院(唐敦立)l 中南大学药学院(欧阳冬生) 物,普通片1天服药3次.为方便患者服药,并 提高疗效和减少副作用,我们进行了丙戊酸镁缓释 片的研制.以前,我们已报道单剂量试验丙戊酸镁 缓释片相对生物利用度的测定.在此稳态试 验的丙戊酸镁缓释片相对生物利用度的测定,也是 室早8例和短阵室速7例均伴有长QT间期综合 征.QT间期延长是心电不稳定,心肌复极离散度增 加引起严重室性心律失常的电生理基础_4],而长QT 间期综合征是由复极延迟所致,是异常TU波及心 律失常的基础[5].当急性脑血管病发作时,机体 处于应激状态体内儿茶酚胺,肾上腺素水平提高,可 使血小板聚集,冠状动脉血流下降,影响心肌供血,8 一 受体兴奋,可通过细胞内腺苷酸环化酶和蛋白激 酶的介导,使钙离子分布不均匀,心肌复极离散度和 电活动不稳定性增加引起心律失常_6]. 有作者报道,脑血管病的动态心电图改变与病 变部位有关而与病变的性质无关].本组病例脑出 血组(30/82)和脑梗死组(52/82)的心律失常发生率 及严重心律失常发生率也未发现有明显差异(P> O.O5),但由于本组病例相对较少,尚待进一步研究. 参考文献 [1]吴书林.努力提高对严重心律失常的治疗水平EJ3.实用医学杂 志,2002,18(8):759—760. E2]李长清,董为伟.脑卒中对心脏的影响[J].国外医学内科学分 册,1996,23:113—115. [3]王祥林,尤年兴.急性脑血管病动态心电图分析临床意义探讨 [J].苏州医学院,2000,20(9):859. [4]LakusicN,MahovicD,BabicT,eta1.Changesinautonomiccontrol ofheartrateafterischemiccerebralstrokecta[J].MedCroati— ca.2003.57(4):269—273. [5]DoganA,TuncE,OzturkM,eta1.E1ectrocardiographicchanges inpatientswithischaemicstrokeandtheirprognosticimpor— tance[-J].IntJClinPract,2004,58(5):436—440. [6]吕静美.急性脑血管病患者的动态心电图分析[J].中国热带医 学,2004,4(2):105. (收稿日期;2005—01—05) 神经疾病与精神卫生生箜鲞箜塑 通过用GC测定人体的丙戊酸血药浓度,推算丙戊 酸镁缓释片的相对生物利用度及其药代动力学参 数. 1生物标本的测定方法 1.1气相色谱(GC)条件美国HP5890气相色谱 ID检测器及色谱工作站,色谱柱为HP— 仪,配F INNOWAX毛细管柱(15mm×0.53mm);柱温 155?,汽化室温度为225?,检测器温度为245.C, 氢气流速为29ml/min,空气流速为390ml/min,载 气为高纯氮气,流速为9.8ml/min,分流比为2:1. 1.2试剂丙戊酸(VPA)品自制,纯度 99.89/6,用环已烷羧酸(色谱纯)为内标,用氯仿(分 析纯)配制,其他试剂均为分析纯. 1.3样品处理取血浆0.5ml,加6tool/L硫酸 5Ol震荡混匀,加200t~g/ml内标500l,振荡1min, 于3000rpm离心10min,取上清液2l进样. 1.4GC图空白血浆,含标准品血浆,含样品的血 浆的典型色谱图如图1,从图1中可以看出血浆中无 内源性物质干扰测定. 圈1典型色谮田:A空白血浆B含标准品血浆C样品 1.5线性范围及最小检出浓度将丙戊酸标准品 用空白血浆配制浓度为0.002,0.005,0.01,0.025, 0.05,0.1,0.25,0.5,1,2,5,10,25,50,100,200t~g/ml 的标准液,按前述操作定量测GC图,得到该方法测 定丙戊酸线性范围为0.5,200/Lg/ml,直线回归方 程为: Y一1.23X+0.00387 相关系数r2一1.000,最小检出浓度为0.05"g/ml, 如图2. 圈2丙戊酸镁测定的标准曲线和回归方程 1.6回收率及精密度配制浓度1,10,200/Lg/ml 的丙戊酸镁标准血浆各5份,按上法平行操作,得平 均回收率为(101.3?3.1)9/6.每天配制浓度1,1O, 200/Lg/ml标准血浆各5份,连续测定3天,结果分 别为(1.03?0.09),(0.98?0.06),(1.05? 0.08)t~g/m[;(10.5土0.3),(10.3?0.6),(10.5? 0.6)ug/m1;(197.0土0.8),(196.0?2.8),(196.0? 0.7)t~g/ml;日内及日间变异系数小于109/6. 2结果 受试者(n:12)口服丙戊酸镁缓释片或丙戊酸 镁普通片500rng,分2次服,每12h服药1次,于第 6,7,8天第1次给药前采血,并于第8天早晨第1次 给药后(停止继续给药),0.5,1,2,3,4,6,8,12,24, 36,48,72h采血,并进行血药浓度分析,血药浓度如 表1和表2,药物浓度时间曲线图如图3,药代动力 学参数如表3. ^ {醚 疑 滏 . 普通片 缓释片 0120144l6l9Z216240 时间(小时) 圈3典型稳态人体血液中丙戊酸浓度——时间曲线 3小结 以上结果表明丙戊酸镁缓释片与其普通片比 较,具有缓释特征,血药浓度稳定,波动小,生物利用 度与其普通片相似. ? 40?NervousDiseasesandMentalHealth,!01.!: 裹1多剂量试验阶段受试者口服丙戊酸镁缓释片(250mg~bid}同采血时闻的血药 浓度(pg/m1) !兰兰g:::g::!受试者 _—————— [13 [23 参考文献 黄希顺,唐敦立.丙戊酸类药物的药理与l临床[M].郑州:河南 医科大学出版社,1997:158—375. 蒋锋.双相障碍抑郁发作的治疗进展[J].中华精神科杂志, 2003,36(4):252—253. [3] [4] 唐敦立.丙戊酸镁缓释片相对生物利用度的测定[J].中国现代 实用医学杂志,2002,1(4)t15—17. 唐敦立.二丙基乙酸及其盐类的气相色谱分析[J].药物分析杂 志,1986,6(5)l297. (收稿日期:2004一】0—20)