恶性腹腔积液的生物化疗进展

恶性腹腔积液的生物化疗进展 华西医学2(KI-/,22(2)CN51—1356/R427 [文章编号]1002—0179(2007)02—0427—02 恶性腹腔积液的生物化疗进展 李梅,吴洪波,敬新蓉综述罗锋审校 (四川大学华西医院肿瘤生物治疗科,四川成都610041) [中图分类号]R73—36;R442.5[文献标志码]D 恶性腹腔积液是一种临床常见的征象, 约占所有腹腔积液的10%.在女性,病因以 卵巢癌最常见,占30%,54%,而在男性则 以胃肠道肿瘤最多,其它肿瘤如乳腺癌,肺 癌,胰腺癌,肝癌,子宫内膜癌,恶性腹膜 间皮瘤,恶性淋巴瘤等亦可引起….此外, 有约20%的患者原发肿瘤不明_2j.恶性腹腔 积液是肿瘤广泛播散的结果,预后差,中位 生存期约数周至数月,一年生存率低于 10%.恶性腹腔积液形成的病理生理机制目 前尚不十分清楚,一般认为是多种因素综合 参与作用E33.膈下淋巴管因癌细胞机械阻塞 造成腹腔内液体和蛋白质吸收障碍可能是主 要原因l.近年研究表明l,一些细胞因 子如血管内皮生长因子(vascularendothelial growthfactor,vEGF),血管通透性因子(VaS— eularpermeabilityfactor,VPF),白细胞介素6 (interleukin一6,IL一6)和基质金属蛋白酶 (matrixmet~lopmtdnase,MMP)等可促进新生 血管形成和提高血管通透性,导致液体滤过 增加,从而被认为在恶性腹腔积液的形成中 起重要作用.有关恶性腹腔积液的治疗,I临 床采用的方法较多,包括利尿,腹穿放液, 腹腔静脉分流,腹腔置管持续引流,全身化 疗,腹腔化疗等,但总体疗效有限.随着对 恶性腹腔积液研究的深入认识,近年提出一 些新的治疗策略.其中生物化疗即生物治疗 与化疗相结合的方法,是目前肿瘤综合治疗 新动向之一,本文就恶性腹腔积液的生物化 疗现状及进展作一简要介绍. 1基于细胞因子的生物化疗 1.1白细胞介素一2与化疗联用 白细胞介素一2(IL一2)是由T淋巴细 胞分泌的一种细胞因子,可促进T淋巴细胞, B淋巴细胞分化成熟,增强肿瘤浸润淋巴细 胞(?L),LAK细胞,NK细胞活性,有显着 的免疫增强作用.有作者报道j伴有肝,肺 转移及恶性腹腔积液的?期乳腺癌患者,经 皮下注射IL一2联合顺铂,阿霉素,环磷酰 胺,紫杉醇,多西紫杉醇静脉化疗和腹腔化 疗,获得良好疗效,腹腔积液完全消退, PET扫描没有发现全身病灶.故认为IL一2 与化疗结合的治疗方法同单用化疗比较,疗 效更佳,副作用更低,患者的耐受性更好. 此外,对42例恶性腹腔积液的患者腹腔内联 合注入IL一2和卡铂,氟尿嘧啶,结果有效 率达92.9%l0l,全身副反应小.作者认为IL 一 2局部给药后腹腔内浓度高,持续时间长, IL一2通过免疫机制杀伤癌细胞,与化疗药 物协同发挥抗肿瘤效应. 1.2集落刺激因子与化疗联用 特尔立(重组人粒细胞巨噬细胞集落刺 激因子,rHuGM—CSF),作用于造血祖细胞, 促进其增殖和分化,刺激粒,单核巨噬细胞 成熟,促进成熟细胞向外周血释放,并能促 进巨噬细胞及嗜酸性细胞的多种功能,在临 床上广泛用于防治化疗引起的骨髓抑制,近 年已被应用于抗肿瘤研究.有文献报道ll, 特尔立联合顺铂治疗恶性腹腔积液,共纳入 58例患者,分为两组治疗.生物化疗组(即 特尔立联合顺铂,36例)患者常规腹腔穿刺 *通讯作者 基金项目:四川省重点科技项目(项目 编号01SY051—44) 抽液后,腹腔内注入特尔立150,225ug及顺 铂3O,50rag,每周两次,2周为一个疗程, 每个患者进行2,3个疗程治疗;单纯化疗组 (即单用顺铂,22例)常规腹腔穿刺抽液后 腹腔内注入等量的顺铂,疗程同生物化疗 组.结果显示,生物化疗组有效率为 88.89%,单纯化疗组有效率为4o.91%(P< O.05),生物化疗组与单纯化疗组比较除发 热外未增加毒副反应.研究者认为两药协同 抗癌的机制可能是,恶性腹腔积液的患者腹 腔内存在大量抗原物质,腔内注入特尔立可 增强抗原递呈作用,联用顺铂通过细胞毒作 用产生更多的抗原,特尔立通过增强免疫反 应协同化疗药物顺铂的抗肿瘤作用,并且特 尔立毒副反应小. 1.3干扰素?与化疗联用 于扰素a作为免疫调节剂可刺激抗肿瘤 免疫应答,增强体内巨噬细胞,NK细胞, TIL的活性;作为细胞毒药物可抑制肿瘤生 长.有学者报道2O例恶性腹腔积液患者尽可 能抽尽腹腔积液后,腹腔内注射干扰素0o 万U,顺铂60mg,氟尿嘧啶1.Og,1周后重 复给药一次,2周为一疗程,结果显示总有 效率65.O%,不良反应主要是低热,I,II度 恶心,呕吐,无明显骨髓抑制和肝.肾功能损 害,患者生活质量提高_l. 1.4肿瘤坏死因子与化疗联用 肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor, TNF)主要由细菌脂多糖(LPS)激活单核细 胞和巨噬细胞产生,可选择性地杀伤肿瘤细 胞,也介导炎性过程,减少组织液渗出,而 且有多种免疫调节作用.Takagi等报道一例 48岁男性恶性间皮瘤伴有恶性腹腔积液患 者,腹腔注入TNF264,576mg和氟尿嘧啶 500rag数次,同时每日口服氟尿嘧啶衍生物, 肿瘤无进展期长达6年零6个月,患者的生 活与常人无异,腹腔积液中肿瘤细胞的恶性 程度也从v级降至vI级l13.在我国,TNF 已获SFDA批准上市,相信不久会有新的相 关研究成果报道. 2联合OK一432的生物化疗 OK一432是从溶血性链球菌中提取的有 效成分,可增强T细胞,LAK细胞,NK细胞 的活性,诱导免疫细胞产生多种细胞因子, 调节机体的抗肿瘤免疫反应;此外,OK一 432还具有直接的抗肿瘤作用,诱导肿瘤细 胞凋亡.国际多中心随机对照研究结果显 示_1】,腹腔内联合注射OK一432和顺铂,丝 裂霉素,阿霉素治疗恶性腹腔积液(14例) 与单用化疗(13例),单用OK一432(14例) 比较,腹水消退率分别为43%,O,29%,中 位生存期分别为3.5个月,1.6个月,2.4个 月,半年生存率分别为34%,7%,6%,联 合用药组一年生存为17%,其他两组均0. 研究者认为OK一432联用化疗比单用化疗, 单用OK一432疗效更佳,患者生存期更长. 此外,另有文献报道34例恶性腹腔积液患 者,适量放腹水后,腹腔注入丝裂霉素6rag/ , 氟尿嘧啶500mg/mz,OK一4325KE,每 周给药一次,2,3次给药后无效者改用其他 治疗,腹水消失后改用静滴丝裂霉素, 口服uFT和肌注OK一432,结果显示总有效 率70.6%,患者中位生存期14-4天,腹水中 癌细胞消失率为35.3%l1.结论是OK一432 与化疗联合腹腔应用可有效地控制癌性腹 水,提高患者的生活质量,延长其生存期. 3联合高聚生的生物化疗 高聚生是一种新型生物反应调节剂,是 从低毒高效的金葡菌变异株的代谢产物中提 取而来,主要有效成分是超级抗原肠毒素C, 可杀伤肿瘤细胞而不损伤正常细胞,能增强 NK细胞,T细胞及【AK细胞活性,直接杀灭 胸腹水中的肿瘤细胞.一项国内随机对照研 究报道:140例恶性腹腔积液患者随机分成A 组(45例),B组(4o例),C组(55例)_l, A组患者抽腹水后腹腔内注射高聚生5000U/ 次,1周1次,共6周;B组患者抽腹水后腹 腔内注射氟尿嘧啶300mg/m2,表阿霉素 d&ng/m2,丝裂霉素lOmg/m2,3周1次,共2 次;C组患者抽腹水后腹腔内注射氟尿嘧啶 300mg/m2,表阿霉素40mg/m2,丝裂霉素 lOmg/m2 ,及高聚生5000U/次,3周1次,共 2次.结果显示C组有效率为34.5%,显着 高于A组(13.3%)和B组(20.O%),提示 高聚生对于恶性腹腔积液具有一定的治疗作 用,化疗与高聚生联合使用可以显着提高化 疗效果.另有文献报道恶性腹腔积液患者经 腹腔注入高聚生,氟尿嘧啶,丝裂霉素治疗, 总有效率87.2%,并且患者生存质量明显改 盖[173 目O 4联合抗血管生成治疗的生物化疗 针对肿瘤血管的生物治疗研究是目前抗 肿瘤治疗的一大热点.反应停最早是作为镇 静和止吐药用于孕妇,上世纪6o年代由于大 量"海豹儿"的出生,在全球范围内被禁止 使用,后来又证实其对麻风病有效,近年来 发现反应停具有抗肿瘤血管作用.文献报道 应用反应停,联合依立替康,顺铂治疗恶性 胸腹腔积液,疗效令人满意,细胞毒性药物 的副作用降低,患者生存时间延长l18].内皮 抑素(endostmin)是重要的内源性血管抑制 因子,能直接抑制内皮细胞增殖,迁移,分 化,促进内皮细胞凋亡,并能对抗VEGF促 进新生血管形成的作用_l.国内学者首次报 道将重组人endo~min腺病毒治疗人卵巢浆液 性囊腺癌细胞株(SKOV3),肝癌细胞株 (H22)建立的动物恶性腹水模型显示,内皮 抑素能有效抑制腹水形成和腹腔出血,腹水 中凋亡细胞明显增多,延长小鼠生存期,与 顺铂联合应用可加强这种治疗效果J. 5应用植物提取物进行生物化疗 香菇多糖是从香菇子实体中分离并纯化 的一种高分子多糖,是一种生物反应调节剂, 可增强NK细胞和LAK细胞活性,激活机体 的免疫功能.有报道采用香菇多糖和奥沙利 铂治疗3O例恶性腹腔积液患者,具体疗法为 抽腹水后香菇多糖4rag腹腔内注射,每周1 次,连续4周为一疗程,奥沙利铂150mg, 每4周1次,总有效率为73.33%,无明显不 良反应,延长患者生存期L21J. 艾迪注射液是由传统中药人参,黄芪, 斑蝥和刺五加等提取加工而成,具有显着免 疫调节又有协同抗癌作用的.有研究报道L22] 恶性腹腔积液患者4-4例,分为治疗组(艾迪 注射液+顺铂)23例,,用药方法为抽腹水后 腹腔内注射顺铂40rag,每周1次,共4次, 联用艾迪注射液50ml加入生理盐水500ml中 静脉滴注,每天1次,连续28天为1个疗 程;对照组(单用顺铂)21例,用药方法为 428WESTCHINAMEDICALJOURNAL2007.Vo1.22.No.2CN51—1356/R [文章编号]1002—0179(2007)02—0428—02 腹腔灌注治疗恶性腹水的现状与进展 [中图分类号]R442.5 白娟综述刘继彦审校 (四川大学华西医院肿瘤生物科,四川成都610041) [文献标志码]D 恶性腹水是肿瘤引起液体在腹腔内异常 潴留,常见于乳腺,支气管,卵巢,胃,胰 腺,结肠等部位的肿瘤.据统计以恶性腹水 起病的病人有20%没找到原发灶llJ.发生恶 性腹水通常属于肿瘤的晚期,1年生存率小 于10%.大量腹水增加腹腔压力,引起腹 痛,呼吸困难,食欲下降,恶心,呕吐等, 是降低病人的生活质量的主要因素之一.如 能有效的控制腹水,对减轻患者痛苦,延长 生存期有重要的意义.腹腔灌注治疗通常联 合全身化疗,利尿,腹腔穿刺抽液控制大量 快速增长的腹水,在全身治疗无效时,腹腔 灌注治疗也有较好的效果.本文就目前腹腔 灌注治疗恶性腹水的现状与进展作一综述. 1恶性腹水的产生机制 恶性腹水产生的主要机制有三l2J:l,肿 瘤细胞造成淋巴管梗阻增加淋巴液流体静 压,使淋巴回流受阻,从而导致水和蛋白吸 收减少,潴留于腹腔;2,肿瘤侵袭腹膜和肠 壁,使血管内皮细胞受损,增加血管通透 性,血液中大分子物质渗出;3,肿瘤引起腹 *通讯作者 膜新生血管的形成与腹水增加有关.血管内 皮生长因子(vasclllarendothelialgrowthfactor, VEGF)可以增加血管通透性,同时促进新生 血管形成l3J,导致腹水的产生.近年研究还 发现基质金属蛋白酶(matrixmetallopro— telnases,MMPs)以MMP一9,MMP一2为主, 通过释放VEGF导致腹水形成l4J.另外,低 蛋白血症的血浆胶体渗透压降低,可以加重 腹水产生,大量腹水引起循环血量减少,刺 激肾素一血管紧张素一醛固酮系统,导致水 钠潴留.总之,恶性腹水产生是多种因素作 用的结果,具体机制还有待进一步研究. 2腹腔灌注治疗的方法 腹腔灌注治疗是指腹腔穿刺抽液或置管 引流后,通过穿刺管或引流管将药物注入腹 腔内的治疗方法,具有局部药物浓度高,起 效快,毒副反应轻等特点,操作方法如下: 大量的腹水会稀释灌注药物的浓度,所以灌 注前应根据病人情况尽可能排出腹水,但, 般每次应小于5000ml.腹腔穿刺抽液术操作 简便,但需要反复进行,损伤,出血和感染 的机率较大.腹腔置管引流可使腹水持续引 流干净,控制引流速度,减少穿刺损伤,肿 瘤转移和腹腔感染.现在多选用中心静脉导 管置管引流l5J.腹水排净后,用适量生理盐 水稀释的药物经引流管或穿刺管缓慢注入腹 腔,避免药物注入腹壁或皮下组织.注药后l , 2小时内,应每l5分钟更换体位,以便药 物在腹腔内分布均匀,注药后尽量在24小时 内不引流腹水.药物的选择和剂量应根据病 人的一般状况,肝肾功能,血常规,体表面 积,原发肿瘤对药物的敏感性决定.腹腔灌 注的时间以l,2次/周为宜,重复次数应由 疗效或病情需要以及病人的全身情况而定. 3药物 3.1化疗药物 恶性腹水的病人通常身体情况不能承受 全身化疗,腹腔灌注化疗药物优势明显:腔 内给药,局部药物浓度高,起效迅速,能较 好发挥抗癌作用;血液吸收量较少,其它部 位血药浓度极低,副反应轻微,耐受性好. 氮芥是早在1940年被灌注到腹腔内缓解腹 水,虽然后来证明效果不佳,但开辟了腹腔 内化疗的先河.腹腔灌注化疗的药物都选择 亲水的大分子物质,铂类,抗菌素类,5一 F1J,vP—l6,米托葸醌,羟基喜树碱l6J等都 抽腹水后腹腔内注射顺铂40mg,每周1次, 共4次.结果发现治疗组有效率为73.9%, 疗效明显优于对照组,(P<0.05),改善了 患者生存质量,并未发现与艾迪注射液相关 毒副作用. ,恶性腹腔积液的治疗一直是 近5O年来 临床上相当棘手的难题.治疗方法繁多,但 是迄今仍无循证医学证据(如大型的随机对 照临床研究,或多中心研究的meta分析)表 明哪种治疗手段疗效更佳.治疗目的仍然是 缓解症状,改善患者生活质量.随着人类对 肿瘤生物学研究的不断深入,以及恶性腹腔 积液病理生理机制进一步阐明,相信主要以 分子生物学及分子免疫学为基础的肿瘤生物 治疗,将会不断呈现出可喜的研究成果,显 示其广阔的临床应用前景,从而造福于广大 癌症患者. 6参考文献: [1]Sayag—BeaujardAC,FrancoisY,Glehe O,eta1.Treatmentofperitonealcarcino— matosisinpatientswithdigestivecancels withcombinationofintraperitonealhyperther— miaandmitomycinC[J].BullCancer, 2004,91(5):E113—32. 12JRingenbergQS,DollDC,LoyTS,eta1. 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