抗组胺药

抗组胺药 第十章 抗组胺药 组胺(11-1)广泛存在于自然界多种植物、动物和微生物体内。 11-2)在组胺酸脱羧酶催化下，脱羧生成。在动物它是由组胺酸( 体内，组胺是一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一 系列复杂的生理过程。 NCHCHR2-(11 1)R=H NNH-2R=COOH(11 2)H 组胺受体主要有两种亚型，即H受体和H受体。组胺作用于12 H受体，除引起变态反应，还可引起毛细管扩张及其通透性增加，1 兴奋支气管和胃肠道平滑肌，引起支气管哮喘和胃肠绞痛。组胺作H受体，可刺激胃壁细胞，引起胃酸分泌增多，而胃酸分泌过2用于 多与消化性溃疡的形成有关。 本章主要讨论组胺H–受体拮抗剂和组胺H–受体拮抗剂。前者12 主要作为抗过敏药，后者主要作为抗消化性溃疡药。 第一节 H–受体拮抗剂 1 一、H–受体拮抗剂的化学结构类型 1 年发现具有氨基乙基醚类结构的化合物具有抗组胺活性，1933 1943年报道苯海拉明(11-3)的盐酸盐具有较好的抗经继续研究， 组胺活性，毒副作用较轻，为临床常用的抗组胺药物之一。但有嗜 8-氯茶睡、神经过敏、镇静等副作用。苯海拉明可以与中枢兴奋药11-4)形成复盐，称为茶苯海明，又名乘晕宁，为临床常用抗碱( 晕动病药。 OHCHN3CHN3CHONClCHCH22CHN3NO0.55nm CH3 (11-3)(11-4) 将氨基醚的氧原子改为氮原子，即得乙二胺H–受体拮抗剂类。1 11-5)，其抗组胺作用较强而持久，副作用较小，为临如曲吡那敏( 床常用抗组胺药之一。 CH2CH3CHNCHN22CH3 N -(11 5) 乙二胺通过乙基进一步成环，构成哌嗪类H–受体拮抗剂。如1 11-6)、美克洛嗪(11-7)和布克利嗪(11-8)，三者具有赛克利嗪( H–受体拮抗作用，时效较长，后二者还有抗晕动作用。19871较强的 年上市的西替利嗪(11-9)，以其高效、长效、低毒及非镇静性特点 H–受体拮抗剂的代药。 1成为哌嗪类 RR12 -(11 6)HCHCH3R31 -(11 7)ClCHCHNNR22 -(11 8)ClCHC(CH)233 -(11 9)ClCHOCHCOOHCH222 将氨基醚的氧原子或乙二胺的氮原子改为碳原子，即得丙胺类H–受体拮抗剂。如氯苯那敏，临床上一般制成马来酸盐供药用，1 氯苯那敏的马来酸盐又名扑尔敏。 年，发现吩噻嗪类H–受体拮抗剂，如盐酸异丙嗪。 11945 哌啶类H–受体拮抗剂是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。1 11-10)，抗组胺作用强，选择性高，几乎无中枢神经如特非那啶( 抑制作用，用于治疗常年性或季节性鼻炎和过敏性皮肤病，效果良 11-11)，为强效H–受体拮抗剂，其作用时间长，1好;阿司咪唑( 不良反应少，适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹及其 他过敏反应症状。 C(CH)HOCCHCHCHCHN33222 OH (11-10) CHF2 NCHCHNHOCHN223 N (11-11) 二、H–受体拮抗剂的构效关系 1 –受体拮抗剂的化学结构可用通式表示如下: 1H R1CH3XCN()nCHR32 式中: R,R一般为芳环、杂环或联成三环; 12 ,X=n=CHO,23NCH;。 –受体拮抗剂的抗过敏作用与结构之间的关系，可大致归纳如1H 下: (氮原子与芳环中心之间以0.5~0.6nm为保持活性的较好距离，1 2~3个碳原子正好达到这一。苯海拉明的距离为相隔 0.6~0.68nm，氯苯那敏为0.6~0.68nm，异丙嗪为0.48~0.56nm。 (两个芳环(或杂环)不处于同一平面时，具有最大的抗组胺活2 性，否则活性降低。苯海拉明的两个苯环，氯苯那敏的对氯苯基和 吡啶基，都不在同一平面上，异丙嗪的噻嗪环呈船形构象，也不呈 平面状。 (含有手性碳原子的药物，其不对称中心位于芳环的α- 碳原 3 H–受体呈现立体选择性，使活性增强。氯苯那敏的手性1子时，对 中心比异丙嗪更靠近芳环，作用比后者强。 盐酸苯海拉明 Diphenhydramine Hydrochloride CH3.CHOCHCHNHCl22CH3 .291.82HClCHNO1721 本品为N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐。 本品为白色结晶性粉末;无臭，味苦，随后有麻痹感。极易溶 解于水，易溶于乙醇或氯仿，略溶于丙酮，极微溶解于乙醚或苯。 167?~171?。 熔点为 苯海拉明虽为醚类化合物，但因本身结构特点，比一般的醚易 受酸的催化而分解，生成二苯甲醇和二甲氨基乙醇。紫外光也有一 定的催化作用。本品在碱性溶液中稳定。 本品的水溶液，加盐酸产生白色乳浊，加热煮沸，析出油状液 体，放冷，凝固成白色蜡状固体。 本品加硫酸，初显黄色，随即变成橙红色，加水即成白色乳浊 液。 本品的水溶液，加硝酸银试液，即生成白色凝乳状沉淀。 本品为抗组胺药。临床上适用于皮肤、粘膜的过敏性疾病，并 有镇静和镇吐作用，故常用于乘车、船引起的恶心、呕吐、晕车病 等。本品应密封保存。 马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate ClCOOHHCCH3.CHCHCHN22CH3COOHHC N .390.87HClN CHOC16192444 本品为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐。 又名扑尔敏。 本品为白色结晶性粉末;无臭，味苦。易溶于水、乙醇或氯仿， 131?~135?。 微溶于乙醚。熔点为 本品分子中含有叔胺结构，与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热， 即显红紫色。本品加稀硫酸后，滴加高锰酸钾试液，红色消失，系 马来酸中不饱和键发生反应，生成二羟基丁二酸所致。 本品为抗组胺药。具有抗组胺作用较强、用量少、副作用小等特点。临床上主要用于治疗过敏性鼻炎、皮肤粘膜的过敏、荨麻疹、血管舒张性鼻炎、枯草热、接触性皮炎等，以及药物和食物引起的 过敏性疾病等。 本品应遮光，密封保存。 盐酸异丙嗪 Promethazine Hydrochloride S N .CHN(CH) HClCH232 CH3 .320.89HNS HClC17202 本品为N,N,α-三甲基-10H-吩噻嗪-10-乙胺盐酸盐。 本品为白色或几乎白色的粉末或颗粒;几乎无臭，味苦;在空气中日久变蓝色。极易溶解于水，易溶于乙醇成氯仿，几乎不溶于 217?~223?，熔融时同时分解。 丙酮或乙醚。熔点为 本品分子中含有吩噻嗪环，容易被空气氧氧化，在空气中久置，变为蓝色。对光亦敏感，遇光渐变为红棕色，可能是吩噻嗪环被氧 pH、化成醌型化合物所致。本品的氧化变色与氧、光、重金属离子、 C作温度等因素有关。故配制本品注射液时，应加入适量的维生素 pH为4.0~5.5，采用流通蒸气灭菌30min。 抗氧剂，调 本品加硫酸溶解后，溶液显樱桃红色，放置后，色渐变深。本品的水溶液，加硝酸即生成红色沉淀，加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。以上鉴别反应均由分子中吩噻嗪环被不同氧化剂氧化，产生不同的氧化产物所致。本品的水溶液显氯化物的鉴别 反应。 本品为抗组胺药。临床上主要用于治疗荨麻疹、支气管哮喘、 过敏性鼻炎等。本品应遮光，密封保存。 第二节 H-受体拮抗剂 2 第一个用于临床的H-受体拮抗剂上市药物是西咪替丁2 (11-12)。其化学结构有咪唑五员环，含硫醚的四原子链和末端取代的胍三部分构成。它一问世很快就成了治疗消化性溃疡病的首选药物，取代了传统的用抗酸药中和过量胃酸的治疗方法，并开辟了 寻找治疗消化性溃疡病药物的领域。 后来用呋喃环替代西咪替丁的咪唑环，导致雷尼替丁出现，成 H-受体拮抗剂。本品的作用比西咪替丁强5~8倍，2了第二个上市的 对胃及十二指肠溃疡疗效高，而且有速效和长效的特点。其副作用较西咪替丁小，与其它药物的相互作用也较小。临床上主要用于治疗十二指肠溃疡，良性溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等，称为第 H-受体拮抗剂抗溃疡药。 2二代 继雷尼替丁之后，于1986年又上市了法莫替丁(11-13)，此药物具有噻唑环母核。与西咪替丁相比，也有作用强，副作用少，优秀的药代动力学性质等特点。法莫替丁的作用强度比西咪替丁大30~100倍，比雷尼替丁大6~10倍，称为第三代H-受体拮抗剂抗溃2 疡药。 CHHCSCHNHNHCHCHC23223 NCNHNN (11-12) CHCHCNHNCHS2222 N)(HCN22NHNSOS22 (11-13) -受体拮抗剂的构效关系研究表明，大部分H-受体拮抗剂在22H 化学结构上由三部分构成:一部分是碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环，另一部分是“脒脲基团”，这两部分对活性的影响很大。中 间由易曲绕的四原子链连接起来，四原子链中以含硫原子的为最佳。 盐酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride CHNO2HC3.NHCCHCHCHNHCNHCH HClS22223COH3 .HNOS HClC350.87132243 本品为Nˊ-甲基-N-〔2-〔〔〔5-〔(二甲氨基)甲基〕-2-呋喃基〕 -甲基〕硫代〕乙基〕-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐。 本品为类白色或淡黄色结晶性粉末;有异臭;味微苦带涩;极 易吸潮，吸潮后颜色变深。易溶于水或甲醇，略溶于乙醇，几乎不 137?~143?，熔融时同时分解。 溶于丙酮。熔点为 24小时内可保持稳本品在注射用含氨基酸的营养液中，置室温 pH值、药物的含量等均无明显变化。 定，溶液的颜色、 本品加水制成每1ml中含10μg的溶液，在228nm与314nm的 波长处有最大吸收。 本品用小火缓缓加热，产生的硫化氢气体可使湿润的醋酸铅试 纸显黑色。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。 本品为组胺H受体阻滞药。对胃及十二指肠溃疡疗效高，且具2 有速效和长效特点，副作用小而安全。临床上主要用于治疗十二指 肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、返流性食管炎等。 本品应遮光，密封，在凉暗干燥处保存。 思 考 (H–受体拮抗剂有哪些结构类型,并举例说明。 11 (H–受体拮抗剂有哪些结构类型,并举例说明。 22 (简述H–受体拮抗剂的构效关系。 13 (简述H–受体拮抗剂的构效关系。 24 (用化学方法鉴别下列药物: 5 盐酸苯海拉明 盐酸异丙嗪 马来酸氯苯那敏 盐酸雷尼 替丁