对乙酰氨基酚的合成进展

对乙酰氨基酚的合成进展 对乙酰氨基酚的合成进展 ?l14?西南国防医药2007年第17卷第1期 [11]KAPURRPAntimelanomamonolconalantibodyHMB45 identifiedanoncofetalglycongateassociatedwithimmature melanomes[-J].JHistochemCytoehem,1992,40(2)i207— 210. C12:1丁华野,廖松林.癌肉瘤和肉瘤样癌EJ-I.诊断病理学杂志, 1999,6(1):56—57. C133杨举伦,李维华.双向分化肿瘤的病理诊断[J1.诊断病理学杂 志,1997.4(3):164—166. 收稿日期:2005—12—1'9 对乙酰氨基酚的合成进展 陈光勇,陈旭冰,刘光明 (云南大理学院药学院,云南大理671000) 关键词对乙酰氨基酚;扑热息痛;合成}进展}应用 中图分类号R94文献标识码A文章编号1004—0188(2007)01—0114—04 对乙酰氨基酚的化学名为N一(4一羟基苯基)乙酰胺(N一 (4一Hydroxypheny1)acetamide),商品名为扑热息痛.属于乙 酰苯胺类解热镇痛药,1878年由Morse首次合成,1893年由 VonMering首先用于临床.在美国1955年就成为非处方药, 我国于2o世纪5O年代末期开始生产".它是一种白色结晶 或结晶性粉末,熔点168~172"C,无臭,味微苦,在热水或乙醇 中易溶,在丙酮中溶解,几乎不溶于冷水和石油醚?.在45? 以下稳定,但如果暴露在潮湿的空气中会水解成对氨基酚,然 后进一步发生氧化,颜色逐渐变成粉红色,棕色,最后成黑色, 因此应在阴冷干燥处密闭保存.对乙酰氨基酚是一种常用的 解热镇痛药,其解热作用缓慢而持久,与阿司匹林相比,具有 刺激性小,极少有过敏反应等优点.此外,它还可用于药物扑 炎痛的合成,作为有机合成中间体,照相用化学药品和过氧化 氢的稳定剂等.目前,对乙酰氨基酚已成为全世界应用最广 泛的药物之一,是国际医药市场上头号解热镇痛药,同时也是 我国原料药中产量最大的品种之一.2000年产量突破了3万 吨大关,占当年世界对乙酰氨基酚总产量的45,成为仅次于 维生素C的我国第2大原料药生产品种0.预计到2005年, 国内对乙酰氨基酚的产量将达到5万吨以上".现分别对国 内外合成对乙酰氨基酚的方法进行综述. 1国外常用的合成方法. 1.1以磺酸基偶氮苯酚为原料在60~80"C时,同时将硫酸 亚铁稀溶液和氨水加入到I(磺酸基也可在问位)的悬胶液 中,然后用乙酸酐处理,得本品.与此同时,交替地将邻磺酸 苯偶氮基对苯酚I边搅拌边分批加入到50~60?的含有粉末 状的铁和盐酸的悬浮液中,然后将以上混合物用乙酸酐处理, 如上进行反应,即得N一(4一羟基苯基)乙酰胺溶液,可用氯化 钠盐析或从浓溶液中结晶出本品?. .so,H …FeSO~,NH40H Ha 1.2以对硝基苯酚为原料 1.2.1首先将对硝基苯酚还原,得对氨基苯酚,再加入盐酸, 得到对氨基苯酚的盐酸盐,然后将此产物在5~2o'C用氨和乙 酸酐处理,得本品. 一.w".?n一. 1.2.2将220g对硝基苯酚,80g异丙醇,140g水和0.22g 3的Pb/C催化剂的混合物在压力585kPa,温度为l10X2时 热压处理8min并在59min内加入180g乙酸酐,然后再保持 压力585kPa,温度110~253min,即可得本品,收率9O. H.No2 (CH3)2CHOH,H20 一 Ac20 H.. 1.3以对亚硝基苯酚为原料 1.3.1将对亚硝基苯酚在Pb/C作催化剂下,使之在与乙酸 异丙酯,乙酸和乙酸酐的混合物中进行氧化,然后将此产物在 5,2O?时用氨和乙酸酐处理,即得出品. H.N. Pb/C,(CH3)2CHCOOCCH H.cHs 1.3.2将对亚硝基苯酚用硫化钠还原,所得对氨基苯酚进行 乙酰基化,所得粗品用氧化剂(如:浓HNCh)的水溶液处理, 并且加活性炭搅拌,用氧化铁除去活性炭.从脱色后的滤液 中得85~95的N一(4一羟基苯基)乙酰胺,即本品. 帅.一一. 1.4以乙酸苯酯为原料将乙酸苯酯加入氟化氧一乙酸酐 中,经傅瑞斯重排得到对羟基苯乙酮:或者将苯酚进行傅一克 乙酰化得到对羟基苯乙酮.对羟基苯乙酮在乙醇一氨稀溶液 中用盐酸羟胺处理,可得99的对羟基苯乙酮肟.以上酮肟 在二氧化硫中用亚硫酰二氯进行贝克曼重排,即得本品,收率 88.7. 西南国防医药2007年第17卷第1期 《——ococH.生.里LHo—.《——一ococH兰翌! ,:HF-Ac,O;=/C2HsOH?NH3 一.—— 《一c.c—s 1.5以对硝基氯苯为原料将对硝基氯苯在氢氧化钠溶液 中水解,得到对硝基苯酚.此产物再与硫酸,硼酸和钯混合 后,进行氢化,所得对氨基苯酚进行乙酰化后,得本品. c?一. HoNH2Ho—NHc0cH3 ,===/,=, 1.6以对氨基苯横酸为原料用氨处理对氨基苯磺酸酯和 苯胺的硫酸盐的稀溶液,调节pH3~5,然后蒸馏除去苯胺. 接着在20"C,用氨水调节pH等于5.用乙酸酐将对氨基苯酚 进行乙酰化,产物中含95的N一(4一羟基苯基)乙酰胺和1. 4的N一乙酰苯胺.分离后,得本品. osoAc,O 2O?.PH=5H.——《卜一NHc.cH 1.7以羟基偶氮苯为原料在氢氧化钠稀溶液中,苯酚与已 重氮化的苯胺偶合化并酸化,得对羟基偶氮苯沉淀.此产物 在温度低于6O?,压力为15000~30000kg/m2的条件下,用 Pd/C作催化剂,在甲醇中氢解后,不反应的苯胺用水蒸汽蒸 馏法除去,并在15~30?,于乙酸中用乙酸酐处理,得本品,收 率95~98. 一. Pd/C,CH3OH 一. Ac~O D.. I.8以硝基苯为原料在稀硫酸中,电解还原硝基苯得到对 氨基苯酚后,硫酸用碱土金属的碳酸盐或氢氧化物中和至pH 为1.5,4.9.过滤分离出不溶于水的硫酸盐后,滤液萃取,脱 色,用乙酸酐乙酰化,得85的本品,mp.167~171"C. .一.业一. 1.9以对氨基苯酚为原料 1.9.1于85~90?时,将109g对氨基苯酚溶于635ml10 的醋酸中,用0.2gNa2S204,0.5gNa2SO3和9.3g炭处理. 温度保持在95?,再加入0.1gNa2S204,过滤,5min内加入 114g乙酸酐到滤液中,温度降至85"C;得ii0g本品,纯度大 干99. ? l15? 一.一 Na2S204,N . a2SO~,(/. I.9.270~C时,1mol对氨基苯酚与25rTll水的混合物用1.1 mol乙酸酐处理,5min后,冷却至15~C,过滤,剩余物用氨水 调节pH至6.5,然后用10gFe—free—Noritc处理,于80"C保 持5min,过滤,冷却,得94的本品. Ho nNH2—H~O,A—c20兰HNHcocH3\=;/70?PH-6580?\一/ 1.10以对苯二酚为原料将1.00g对苯二酚,0.78g乙酰 胺和0.38g粉末状的HZSM一5沸石装在一个真空封闭的 Caus管子中,300?加热1h,即得本品,此催化剂对本品的 选择性为45.9tool,对苯二酚的转化率为93.6.若用Ti — Silicalite作催化剂,对本品的选择性为67.5mmol,对苯二 酚的转化率为9O.O8. ..一 1.11以乙酸对氨基苯酯为原料将7.5Og乙酸对氨基苯 酯,15g仲丁醇和600rag乙醇的混合物在i00?加热5h,接 着真空蒸馏溶剂,得7.89g粗的晶体,其中含95的N一(4一 羟基苯基)乙酰胺.此晶体在乙酸乙酯液中重蒸馏,得纯的本 品.催化剂可用:一水合对甲苯磺酸,六水氯化铝,四氯化钛, 苯甲酸或甲磺酸等. H2N—.1 《——OCOCH~—』!!+Ho...I《..—》_-NHcocH3\==:/100"C,===/ I.12以N苯基乙酰胺为原料将1350mgN一苯基乙酰 胺,6ml乙睛,7OmlpH为5.8的0.1mol/L的醋酸盐缓液 270rngFeC13-6H2O和584mgEDTA?2Na在铂槽中混合. pH为7时,电压为0.14V.用直流电电解7h,电压1.4V, 电流5mA.用氢氧化钠碱化,用乙醚萃取,水溶液用盐酸酸 化,氯化钠饱和,再用乙醚萃取.萃取物在二氧化碳中,在 HF2S.板上用薄层色谱法,用45:4:8的苯一醋酸一甲 醇展开,0.1mol/L的氢氧化钠洗提,得本品83.7mg,另有邻 位乙酰氨基苯酚52.1mg,间位乙酰氨基苯酚22.2mg. Q-NHCOCH3H.而丽帅弋一洲? 2国内常用合成方法 2.I以苯酚为原料.在250ml三口烧瓶中加入15m1 水,11g苯酚,再加入5ml水搅拌,然后加入12g亚硝酸钠和 6Om1水的混合物,温度控制在一5?时,搅拌下缓慢滴加4O 堕 帅 ?116?西南国防医药2007年第17卷第1期 H2SO4,控制温度在一4,0?,加酸完毕,pH约1.5,继续搅拌 90min后静置,结晶,抽滤,得黄橙红色粉末或短针状亚硝基 酚. 按配比量加入硫化钠和水于三口烧瓶中,加热搅拌,待硫 化钠完全溶解后把温度调至40"C,搅拌下加入亚硝基酚(5rain 内加完),控制温度在38~48~C,加料完后继续搅拌15min,待 液体呈棕黑色时,加入原体积4,5倍水稀释,继续搅拌,并加入 20稀硫酸凋pH8~9至稳定不变,反应温度<40~C至液面起 泡时止.然后冷却结晶,抽滤,活性碳脱色后,加入l0NaOH 中和至pH7,并加入少许卜Ia,间断搅拌降温至25~C以下,析 出结晶,抽滤得对氨基苯酚. 再在三口烧瓶中按配比加入物料(对氨基苯酚:乙酸酐 =1:1_3),回流搅拌反应,温度升至120,140"C,保温15 min,冷却结晶,抽滤,用少许冰水冲洗,得类白色晶体为对乙 酰氨基酚,产率87. 2.2以对羟基苯乙酮为原料0于反应瓶中,加入对羟基苯 乙酮(2.72g,0.02too1),盐酸羟胺(1+53g,0.022mo1),三乙胺 (2.26g,0.022too1)和乙醇(2Om1),回流2h后,蒸干,加乙酸乙 酯(40m1)溶解,以水(20m1)洗涤,蒸干得白色固体2(2.85g, 87.4).乙酸乙酯重结晶得白色粒状结晶,mp143~145?. 于反应瓶中加入粗品2(1.0g,0.0067too1),乙酸乙酯(1O m1),于50~60"C,滴加三氯氧磷(1.2g,0.0082too1)的乙酸乙 酯溶液.2.5h后,冷却至室温,加乙酸乙酯(50m1),以水(50 m1)洗涤,蒸干得粗品1(0.93,93),用无水乙醇重结晶得白 色结晶1(0.75g,80.6),mp166~168?. 一.c %NO 删 H 一.一 对羟基苯乙阿司肘对_,J酰氨基酚 2.3以硝基苯为原料"在三口瓶中加入250ml蒸馏水, 依次加浓硫酸36g,硝基苯60g,十六烷基三甲基氯化氨0.6 g,催化剂(自制3Pt/C催化剂).通氮气置换空气3次,再 通氢气置换氮气3次,再连续通氢气,升温至90?,搅拌加快 到300r/min,分别通入氢气的流量与尾气的流量,计算 吸氢量.约反应3h结束,再加入56g硝基苯,冷却至室温, 静置分层.水层调节pH至4,4.5,用甲苯一苯胺(1:1)溶 液30m1分3次萃取,合并有机层.调节母液pHi-7.5,加入 NazSO3s析出沉淀,用水蒸汽蒸馏蒸出剩余硝基苯,苯胺等杂 质,趁热加入乙酐一乙酸(2:1)溶液25g,于100?下反应3 h.冷却结晶,过滤得粗品,经精制干燥得产品48.6g,熔点 168,170?,回收率64.3. CH1COOH (CH,co)2o NHCOCH3 0OH 2.4以对硝基苯酚为原料."在200ml高压釜中加入 25g对硝基苯酚,75ml水,0.75g自制0.8Pa/C催化剂及 0.66g助催化剂,密闭,用氮气置换空气三次,氢气置换氮气 三次.搅拌,升温至85"C,以0.6MPa氢压连续通氢约1h. 降温至40"C,加入10g乙酐,重新加热至85"C下通氢气至终 点,冷却,出料 在250ml三口瓶中加入加氢产物,10g乙酐及0.5g还 原剂,于loo'C反应3.5h.热过滤,回收催化剂,滤液冷却结 晶.过滤,得粗产品,精制得对乙酰氨基酚,总收率84. 3结语 圳 N『0: qH0+ccc..—— OH +: NH H l1.I+cH3COOH NHCOCH3 目前,我国有对乙酰氨基酚药品生产批准文号的原料药 生产厂家50多家,另外还有不少化工厂也在生产,总数约7O 余家.但生产规模普遍偏小,一般年产量只有500吨左右,达 到1000吨以上规划的企业只有1O余家,超过5000吨规模的 仅有3,4家.对乙酰氨基酚是国内常用的解热镇痛药,也是 中国出口量较大的药物之一,近几年来需求量不断增加.在 国内,广泛采用铁粉还原法生产.该法是以对硝基氯苯为原 料,经水解,酸化,还原制得对氨基酚,再经酰化得到乙酰氨基 酚.铁粉还原法虽技术成熟,工艺简单,但产品收率低,质量 较差,毒性大,成本高,更严重的是,生产过程中会产生大量含 酚,含胺的铁泥和污水,污染严重.因此,急需进行技术改进. 近年来,发达国家均采用了加氢工艺代替铁屑还原.特别是 用Pd/C催化剂,以对硝基酚为原料,一步合成对乙酰氨基酚 的方法,具有生产工序少.产品收率高,节省能源,废液大大减 少,环境污染小,生产成本低等特点.如能实现此法的工业 化,对增加企业的经济效益,有效地减少化工厂三废污染都有 积极的意义. 参考文献 [1]徐小薇.对乙酰氨基酚及复方制剂[J]_中国药房,2001,12(2): 123—124. C23郑虎.药物化学(第5版)[M].北京:人民卫生出版社,2003:186. (3]张伦.扑热息痛市场分析口].中国药房,2002,13(1);11—12. C43刘常青.我国解热镇痛原料药市场前景广阔[J].沿海企业与科 技,2005,l:32—35. [5)王书勤.世界有机药物专利制备方法大全[M].北京:科学技术 文献出版社,1996:459—461. (6]关燕琼,杨辉荣,陈文庆,等.扑热息痛合成工艺的研究口].广东 工业大学,1997,14(2):39—42. [73魏昭云,樊明月,陈自诚.合成扑热息痛新路线的研究I对羟基 苯乙酮肟的合成研究EJ].安庆师范学院(自然科学版), 1997,3(3):42—43. [83吕希,汪永忠.胡世林,等.扑热息痛合成的新工艺[J].化学世 洲 ? H— ? 西南国防医药2007年第17卷第1期?117? 界,2000,5(2);252—264. C9]谢剑华,李光平,鲁晟.扑热息痛的又一合成路线[J].中国医药 工业杂志,1999,30(7):294—301. CIo]龚大春.周强,胡为民.等.对乙酰氨基酚的合成新工艺研究 l-J].吉林化工学院.2000,17(2):9—11. Ell3严焕新,许丹倩,怀哲明,等.扑热息痛合成工艺研究[JJ.中国 现代应用医学杂志.2000,17(1):32—33. [12]宋东明,李树德,赵振兴.加氢法合成对乙酰氨基苯酚[J].精细 化工,1995,12(5):6—8. [:133潘建林,陶兰.催化加氢法制各扑热息痛[J].中国现代应用医 学杂志,2000,17(3):210—212. C143桂跃,马洪怡.液相催化加氢合成对氨基苯酚[J].淮海医药, 1999,17(4):65—66. 桂跃.程伟.加氢对氨基酚生产扑热息痛试验[J].安徽化工, 1999,l(1):3637. 方岩雄,杨宗锦,牛凯,等.一步法合成对乙酰氨基酚工艺条件 研究[J].广东化工,l998,1(I):14—15. 方岩雄,张维刚,刘寿英,等.溶剂对一步法合成对乙酰氮基酚 的影响口].广东化工,1999,4(1):19—21. 方岩雄,张维刚,刘春英,等Pd—I捌C催化加氢酰化一步合成 扑热息痛[J].现代化工,2000,20(8):37—39. 张维刚,方岩雄,刘英春,等.合成对乙酰氨基酚动力学的研究 [J-I.石油化工,2000,29(3):203—204. 收稿日期:2006—04—05 幽门螺杆菌感染与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的细胞生物和遗传学进展 王静,王春晖 (1.成都医学院病理教研室,四川成都610500;2.四川大学华西医院消化内科,四川 成都610041) 关键词幽门螺杆菌;淋巴瘤;细胞生物学;遗传学 中图分类号R516/735文献标识码A文章编号1004—0188(2007)010117—04 黏膜相关淋巴组织(mucosaassociatedlymphoidtissue, MALT)淋巴瘤是指抗原长期刺激,发生免疫应答及局部炎 症,从无到有产生淋巴组织,淋巴细胞免疫性增殖,异常克隆 性增生,从良性转化为恶性,形成黏膜相关淋巴组织淋巴 瘤n.MA】T淋巴瘤可发生于消化道,肺,唾液腺,甲状腺,乳 腺,皮肤,眼眶,胰腺等部位,胃肠道和肺为好发部位.大多数 为低度恶性B细胞源性,临床表现,组织学特征,免疫表型,治 疗及预后均与结内淋巴瘤不同.多数病变缓慢,长期局限,预 后良好,其发生与幽门螺杆菌感染直接相关,早期积极抗幽门 螺杆菌治疗具有可治愈性.现就胃MALT淋巴瘤与幽门螺 杆菌的关系及发病机制有关的细胞生物和遗传学进展综述如 下: 1幽门螺杆菌感染与MALT淋巴瘤 1.1幽门螺杆菌感染引起胃黏膜炎症反应和黏膜相关淋巴 组织形成近年来,已有大量文献报道幽门螺杆菌 (helicobacterpy]ori,HP)感染与胃MALT淋巴瘤发生密切相 关,被认为是MALT淋巴瘤的始动因子,WHO已将其列为一 类致癌因子.正常胃酸和胃黏液能有效保护胃黏膜,并抑制 细菌生长和淋巴细胞浸润.幽门螺杆菌分泌尿素酶中和胃 酸,局部pH值升高,使HP能在胃酸环境中生存.尿素酶基 因中的UreI参与HP的快速和慢性耐酸机制.Urei可以增 强细胞内膜对尿素的通透性,尿素酶很快分解尿素,产生氨气 而改变局部pH值,达到快速耐酸目的;UreI还可促进镍离子 与脱辅基蛋白酶结合,促进尿素酶活性,为其慢性耐酸机 制.在胃物排空之前,HP鞭毛快速游动,穿透胃黏膜 表面黏液层,到达胃黏膜表面,通过黏附素与宿主细胞的特异 性黏附素受体结合.HP分泌细胞空泡毒素(VacA)可引起胃 上皮细胞空泡样变.VacA可与之有高亲和性的细胞表面受 体口酪氨酸磷酸酶结合,使酪氨酸去磷酸化,膜通透性增 加.细胞外离子内流,胞质膨胀至相互融合,发生空泡样 变[3].VacA还作用于胃上皮细胞,引起bcl一2,bax和c—myc 等凋亡相关基因mRNA水平上调".VacA或其N端末端 P37可转移至线粒体,诱导细胞色素C从线粒体释放,并活化 凋亡相关基因Procaspases3,最终导致胃上皮细胞加快凋 亡".HP的细胞毒索相关蛋白(Cag)能增加VacA毒性,还 可促进胃黏膜细胞分泌IL一8,使局部中性粒细胞浸润及上皮 细胞退变]. HP长期持续刺激,胃黏膜在各种炎症介质作用下发展成 慢性炎症.作为慢性炎症特征的淋巴细胞聚合在黏膜固有 层,形成获得性集合淋巴组织及B细胞淋巴滤泡.集合淋巴 组织不断增殖,淋巴滤泡逐渐增多,形成了黏膜相关淋巴组织 (MAL.T). 1+2胃MALT异常克隆性增生及MAI.1T淋巴瘤胃 MALT淋巴瘤的发生是一个动态的演变过程.正常无淋巴组 织的胃黏膜在抗原作用下出现大量反应性淋巴细胞聚集,淋 巴滤泡形成,包括了良性淋巴细胞增殖,潜在低恶性MALT 淋巴瘤微小病灶和介于两者之问的病变,称为胃增殖症. Du和Isaacson认为是HP启动了淋巴样细胞浸润订.胃增殖 症比MALT涵盖范围更广泛,是依赖T细胞刺激的B细胞增 殖,B细胞异常克隆性增殖和发展成为胃MALT淋巴瘤的组 织学基础0). HP特异性激活肿瘤浸润T淋巴细胞释放细胞因子激活 B细胞并使其增生.激活的T淋巴细胞主要是CD4+,并且 所有T细胞都是CI)45R0+记忆细胞.具有增殖能力的T细 胞都是CD4+,CD8+亚群无增殖能力,MALT淋巴瘤内有激 活的辅助性T淋巴细胞群,其对维持肿瘤生长具有重要作用 ,引起基因异 此外,HP感染还引起中性粒细胞释放氧自由基 ??趵5} nn