全瓷义齿用氧化锆瓷块产品注册技术审查指导原则道

全瓷义齿用氧化锆瓷块产品注册技术审查指导原则道 全瓷义齿用氧化锆瓷块产品注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导和全瓷义齿用氧化锆瓷块产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。 本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。 本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 一、 适用范围 本指导原则适用于全瓷义齿用氧化锆瓷块产品(以下简称氧化锆瓷块)。该产品以氧化锆为主要材料，用于制作牙科固定义齿的冠、桥、嵌体、贴面。 本指导原则所称的氧化锆瓷块属于《医疗器械分类目录》中6863-7 金属、陶瓷类义齿材料，管理类别为?类。 本指导原则不适用于以粉状形式提供的全瓷义齿用氧化锆材料产品，也不适用于义齿加工生产企业生产的定制式全瓷义齿。 二、技术审查要点 (一)产品名称的要求 氧化锆瓷块的命名应采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构和预期用途为依据命名。例如:全瓷义齿用氧化锆瓷块。 (二)产品的结构和组成 氧化锆瓷块主要成分为:氧化锆、氧化钇、氧化铝及其他氧化物。材料成分(重量百分比)一般为: 氧化锆(含氧化铪、氧化钇)(ZrO2HfO2Y2O3):?99; 氧化钇(Y2O3):4.5,6.0; 氧化铪(HfO2):?5; 氧化铝(Al2 O3) ?0.5; : 其他氧化物: ?0.5。 如图 1 所示，氧化锆瓷块按照形状一般分为圆柱体、长方体及定制几何体。 图 1 氧化锆瓷块示例 (三)产品的工作原理 1.氧化锆瓷块是制作全瓷义齿的材料 氧化锆瓷块是制作全瓷义齿的材料，相当于制作金属烤瓷修复体的合金材料，如钴铬合金。氧化锆瓷块通常采用CAD/CAM计算机辅助设计/计算机辅助制造方法制作全瓷义齿，制作流程举例如下: (1)对牙齿或牙模进行数字扫描，获得牙模三维数据; (2)按照牙模数据进行 CAD 设计，设计瓷块加工模型; (3)采用数控机床按照瓷块加工模型进行 CAM 制造，制成全瓷义齿内冠; (4)全瓷义齿内冠经空气烧结或真空烧结，以达到临床使用要求的强度和美观效果; (5)用瓷粉在全瓷义齿内冠表面上釉，形成瓷瓷结合，制作出全瓷义齿。 2.氧化锆瓷块的成型工艺 氧化锆瓷块的成型工艺目前主要有两种。 国内外生产企业主要采用“等静压成型”或“干压成型”工艺流程见图 2。优点是工艺简单，适合大工业生产;缺点是透光性稍差，整体性能略低。 少数国外生产企业如美国 Glidewell 采用“注浆成型”工艺，优点是生产出来的氧化锆瓷块透光性好，整体性能如强度、密度等较高;缺点是工艺复杂。 关键工艺是粉体成型和瓷坯预烧结，对产品的性能指标有直接影响。 图2 氧化锆瓷块典型生产工艺流程 (四)产品的作用机理 本产品作用机理与工作原理基本相同，在工作原理中描述。 (五)产品适用的相关标准 表 1 相关产品标准GB/T 191-2008 包装储运图示标志GB/T2828.1-2003 计数抽样检验程序 第 1 部分 按接收质量限AQL检索的逐批 检验抽样GB/T 2829-2002 周期检验计数抽样程序及表适用于对过程稳定性的检验GB/T 6387-1986 齿科材料名词术语GB/T 医疗器械生物学评价 第 10 部分:刺激与迟发型超敏反应试验16886.10-2005YY/T 0127.9-2009 口腔医疗器械生物学评价 第 2 单元: 试验方法 细胞毒性试 验:琼脂扩散法及滤膜扩散法YY/T 0127.10-2009 口腔医疗器械生物学评价 第 2 单元: 试验方法 鼠伤寒沙门氏 杆菌回复突变试验(Ames 试验)YY/T 0127.13-2009 口腔医疗器械生物学评价第 2 单元:试验方法 口腔粘膜刺激 试验YY/T 0127.14-2009 口腔医疗器械生物学评价 第 2 单元:试验方法 急性经口全身 毒性试验YY/T 0268-2008 口腔医疗器械生物相容性临床前评价，第 1 单元:评价与试验 项目选择YY 0466-2003 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号YY 0716-2009 牙科陶瓷ISO 6872-2008 Dentistry — Ceramic materialsISO 13356-2008 Implants for surgery —Ceramic materials based on yttria-stabilized tetragonal zirconia Y-TZP 上述标准包括了注册产品标准中经常涉及到的标准。有的企业还会根据产品的特点和用途引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。 产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时与产品相关的国家标准、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。其次对引用标准的采纳情况进行审查。即所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。 注意“规范性应用文件”和编制说明的区别，通常不宜直接引用或全面引用的标准不纳入规范性引用文件，而仅仅以参考文件在编制说明中出现。 如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。 (六)产品的预期用途 该产品以氧化锆为主要材料，用于制作牙科?潭ㄒ宄莸墓凇?拧?短濉?妗?(七)产品的主要风险 《医疗器械 风险管理 风险管理报告应符合 YY/T 0316-2008对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括: 1. 产品定性定量是否准确; 2. 危害分析是否全面; 3. 风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生; 4. 是否确定了风险管理的范围、规定和人员职责分工; 5. 是否确定了风险反馈的规定及信息收集情况。 以下依据 YY/T0316 附录 E 列举了氧化锆瓷块的危害分析，审查人员还应结合具体产品的情况。针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。 表 2 氧化锆瓷块危害分析 危害 可预见的事件序列 危害处境 损害 患者长期使用受到 1 材 料 有 非 电 离 有 极 微 的 辐 射 作 轻微辐射，影响身体 辐射 用于人体 健康 能量危害 由于原材料的性 能达不到标准，制 患者吞咽碎片，严重 2 材料强度不够 成的义齿断裂、崩 时窒息 瓷 患者口腔黏膜、牙龈 生物学危 材料生物相容性 3 不正确的配方 受刺激破溃充血等 害 存在潜在的危害 牙龈刺激、出现红肿 4 储 存 或 运 行 偏 产品 变 质 或质 量 产品制作过程中损 离规定环境条 降低 坏，无法使用 环境危害 件 5 意 外 的 机 械 破 包 装 损 坏 或 产 品 产品无法使用 坏 损坏 危害 可预见的事件序列 危害处境 损害 6 由 不 正 确 的 辐 产 生 超 出 标 准 要 患 者 长 期 使 用 受 到 射 输 出 所 产 生 求 的 辐 射 作 用 于 辐射，超出可接受剂 的危害 人体 量，身体受到伤害 义齿制作中未按 照规定的工艺流 7 不 适 当 的 操 作 产品制作过程中损 程和要求，制成的 说明 坏，无法使用 义齿存在质量问 题 与医疗器 医生取样不准确; 8 由不熟练/ 未经 患者口腔黏膜、牙龈 械使用有 牙模采集后的变 培训的人员使 受刺激破溃充血等 关的危害 形，制成的义齿与 用 牙龈刺激、出现红肿 患者不匹配 患者在使用过程 9 对 副 作 用 的 警 中的意外情况:如 患 者 义 齿 的 使 用 寿 告不充分 突然咬到硬物(砂 命降低或崩瓷 子、铁屑等) (八)产品的主要技术指标 本章给出氧化锆瓷块产品需要考虑的基本技术性能指标，企业可参考相应的标准，根据企业自身产品的技术特点和用途制定相应的性能指标。如国家标准中有不适用条款，企业在标准的编制说明中必须说明理由。 1. 企业针对手动系统和声称兼容的自动加工系统推出的不同形状的氧化锆瓷块都应有尺寸和误差要求。 2. 氧化锆瓷块表面应无斑点裂纹及可见异物。 3. 氧化锆瓷块密度应在标示值的?0.05g/cm3 内。 4. 氧化锆瓷块烧结密度应不小于 6.0 g/cm3。 5. 按 YY0716-2009 中规定的三点弯曲试验(或双轴弯曲试验)测试，经说明书规定的程序烧结后的样块，挠曲强度应不小于 800MPa(或根据不同用途参照 ISO 6872 标准表 1 中关于挠 。曲强度的要求) 6. 按 YY0716-2009 中规定的?型陶瓷的试验方法进行试验，经说明书规定的程序烧结后的样块，化学溶解性应小于100μg/cm2。 7. 氧化锆瓷块的生物相容性应按照标准 YY/T 0268 的规定选择试验项目，一般要求评价产品的细胞毒性、口腔粘膜刺激性、迟发型超敏反应、亚慢性(亚急性)全身毒性及遗传毒性。 8. 按 YY0716-2009 中规定的方法进行试验时，氧化锆瓷块中铀-238 的活性浓度不应大于 1.0Bq.g-1。 9. 按 ISO13356-2008 中 4.2 规定的原子吸收光谱分析等方法进行试验时，氧化锆瓷块的成分应符合企业声称的产品成分。 (九)产品的检测要求 产品的检测包括出厂检验和型式检验。 出厂检验项目至少应包括上述主要技术指标中的 1-6 项。 型式检验由有资质的检验机构进行。型式检验时，按相应的标准要求进行，所有适用条款应全部合格。 (十)产品的临床要求 氧化锆瓷块产品属于制作全瓷义齿的材料，全瓷义齿属于定制式固定义齿中的一种，依据《关于印发豁免提交临床试验资料 (国食药监械2011475的第二类医疗器械目录(试行)的通知》号)文件，定制式固定义齿可以豁免提交临床试验资料，因此本产品也可豁免临床试验。但应同时提交申报产品与已上市同类产品的对比说明。对比说明应当包括工作原理、产品材质、结构组成、主要技术指标、预期用途等内容。 (十一)产品的不良事件历史记录 暂未发现不良事件。 (十二)产品说明书、标签和包装标志 产品说明书、标签和包装标志的编写要求应符合《医疗器械 、说明书、标签和包装标识管理规定》《医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号》和相关标准的要求。 1(使用说明书 (1)产品名称、型号、规格; (2)生产企业名称、注册地址、生产地址、联系方式及售后服务单位; (3)生产企业许可证编号、注册证编号、产品标准编号; (4)产品的主要结构、适用范围; (5)性能参数;主要成分、物理性能、化学性能、生物性能等 (6)产品使用说明:应包括制作全瓷义齿的程序和烧结温度等重要信息; (7)内容物的最小净重(单位为克)，净体积(单位为立方厘米)，以及独立瓷块的数量; (8)产品运输和贮存限制条件、有效期限; (9)注意事项:避免与硬物发生碰撞，搬运中避免剧烈挤压、受力和震动;未经烧结成瓷不可直接用于人体义齿或口腔修复;本产品需由专业技工制作，由专业医生装镶、调整和佩戴; (10)产品标准中规定的应当在说明书中标明的其他内容。 2(标签和包装标识 (1)每个容器或随容器附带的标签都应清楚地标明如下信息: -产品名称。 -生产厂的名称(或经销商的名称)。 -产品的商品名。 -内容物的最小净重，单位为克;净体积，单位为立方厘米。独立单位的数量，比如预成的瓷片或瓷块。 -对于潜在健康危害应有基本的警示，如吸入瓷粉尘引起的危害。 -生产批号或生产厂 记录陶瓷批次所用的字母数字组合。 (2)下列信息应清楚标记在氧化锆瓷块上: -生产批号或生产厂记录陶瓷批次所用的字母数字组合; -产品的商品名; 。 -可供齿科加工设备识别的条形码或射频编码(若适用) (十三)注册单元划分的原则和实例 氧化锆瓷块注册单元划分按照医疗器械注册管理办法第二十七条要求，“医疗器械产品的注册单元原则上以技术结构、性能指标和预期用途为划分依据”实施，应从以下三个方面来考虑。 1.成分:氧化锆瓷块的主要成分不同应划分为不同的注册单元。 2.工艺:氧化锆瓷块成型工艺及流程不同应划为不同的注册单元。 3.性能:氧化锆瓷块的主要性能不同应划为不同的注册单元。 例 1: 、 “注浆成型”工艺和“等静压成型” “干压成型”工艺生产的氧化锆瓷块划为不同的注册单元。 例 2:因成分不同，导致挠曲强度和密度烧结等性能不同的瓷块应划为不同的注册单元。 例 3:不同形状或者尺寸的氧化锆瓷块可划为同一注册单元。 十四同一注册单元中典型产品的确定原则和实例 1.同一注册单元中的典型产品是指能够代表本注册单元内其他产品安全性和有效性的产品，其结构最复杂、风险最高。 2. 氧化锆瓷块的典型产品应选择能够覆盖注册单元内全部产品工艺的产品，所选瓷块型号最少应可做 4 颗牙的连桥。 三、审查关注点 (一)产品的原材料和工艺是影响氧化锆瓷块质量的主要因素，因此应重点审查原材料的组成，氧化锆的含量是否符合标准规定等，同时评价其生产工艺是否成熟可控。 (二)产品的安全有效性主要取决于其技术性能是否达到了要求，因此应重点审查产品标准是否规定了合理的要求，尤其是表面质量、密度、挠曲强度、生物相容性。 (三)产品的风险主要取决于其预期用途，氧化锆瓷块用于制作全瓷义齿和植入性医疗器械的风险不同，如植入物的氧化锆材料应执行更严格 ISO13356 标准，因此应审查其预期用途是否为制作全瓷义齿。 (四)产品的风险还取决于说明书中告知用户的信息是否充分，因此应重点审查说明书的内容，如用氧化锆瓷块制作全瓷义齿的程序和烧结温度及注意事项等。 全瓷义齿用氧化锆瓷块产品注册 技术审查指导原则编制说明 一、指导原则编写的原则 (一)本指导原则编写的目的是用于指导和规范第二类全瓷义齿用氧化锆瓷块产品注册申报过程中审查人员对注册材料的技术审评。 (二)本指导原则旨在让初次接触该类产品的注册审查人员对产品机理、结构、主要性能、预期用途等各个方面有个基本了解，同时让技术审查人员在产品注册技术审评时把握基本的尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。 二、指导原则编写的依据 (一)《医疗器械监督管理条例》 (二)《医疗器械注册管理办法》(局令第 16 号) (三)《医疗器械临床试验规定》(局令第 5 号) (四)《医疗器械说明书、标签和包装标志管理规定》(局令第 10 号) (五)《医疗器械标准管理办法》(局令第 31 号) (六)关于印发《境内第一类医疗器械注册审批操作规范(试行)》和《境内第二类医疗器械注册审批操作规范(试行)》的通知(国食药监械200573 号) (七)国家食品药品监督管理局发布的其他规范性文件 三、指导原则中部分具体内容的编写考虑 (一)全瓷义齿用氧化锆瓷块除本指导原则所述预期用途外，也可以制作活动修复体的连接桥等，但在临床上应用非常少，不能代表氧化锆瓷块的典型用途，故未列入。彩色氧化锆瓷块由于目前国内尚未注册该类产品，故在编写时未列入，但国外存在该类产品，如 3M 公司，拟待我国注册该类产品后修订此指导原则。 (二)产品的主要技术指标主要依据行业标准 《 ，YY0716-2009 牙科陶瓷》也重点参考了 ISO 6872-2008 和 ISO13356-2008 两份国际标准，增加了氧化锆瓷块成 分要求，因为该要求对产品安全、有效性有较大影响。其他要求如内部质量主要针对外科植入器械用氧化锆材料，故未作此要求。另外，氧化锆瓷块使用前要进行烧结，因此放尺率(或收缩率)也是衡量产品质量的一项指标，本指导原则编写是增加了瓷块密度的要求，因为放尺率或收缩率可以通过瓷块密度和烧结后密度计算得到。计算如下，供审评人员参考。 ρ 烧结后 放尺率 3 ρ 瓷块 放尺率 - 1 收缩率 × 100 放尺率 (三)产品的预期用途综合了已批准上市产品的核准范围及专家的意见。按照管理类别，该产品不用于制作植入性器械，如桩核、种植义齿。 (四)氧化锆瓷块是定制式全瓷义齿的原材料，不是最终产品，一般要经过设计、烧结等加工工艺才能用于临床。并且全瓷义齿是定制式产品，一般难以进行对照或单目标值试验设计，即通过临床试验来进行安全有效验证是困难的。另外，产品行业标准中的挠曲强度、化学溶解性等性能都是对烧结后的瓷块即全瓷义齿内冠进行检验，依此验证瓷块产品的安全有效。故建议审评氧化锆瓷块的临床要求时，可以考虑评价产品制作全瓷义齿的设计确认技术资料，如在义齿制作机构开展的设计确认，来代替临床试验资料。 (五)产品的不良事件历史记录主要从辽宁省药品不良反应监测中心数据库中查找，未发现上报的不良事件。调研中了解到临床使用上偶见因瓷块内部质量不好，导致加工时断裂或无法满足要求，不会用于患者。 四、其他产品 采用氧化锆瓷块制作的定制式全瓷义齿可参照国家局发布的《定制式义齿产品注册技术审查指导原则》。 五、指导原则编写人员 本指导原则的编写成员由辽宁省食品药品监督管理局医疗器械产品注册技术审评人员和行政审批人员、国家食品药品监督管理局沈阳医疗器械质量监督检验中心人员组成，以充分利用各方面的信息和资源，综合考虑指导原则中各个方面的内容，尽量保证指导原则正确、全面、实用。