铜绿假单胞菌的双组分系统

铜绿假单胞菌的双组分系统 【】文章综号: 1005-376X( 2011) 10-0941-综述05 综综假综胞菌的综分系综双 ，陈利达黄彬 ( ，中山大附第一学属医院 综综医学部广综 广州510080) 【】 ，摘要双真号综分系综是存在于原核和少部分核生物综胞中的信综综系综主要由综酸蛋氨白激综和反综 ，、、、，。综综蛋白综成通综感综外界综境信号信综入号磷酸基综综综信综出等号综综综综基因达使综胞能更加适 综综境综化综综 ，、，假综胞菌综件致病条菌其综分系综成多双构综功能综综且介综耐综性综参与生因此综综假 综胞菌的综分系综日益引起人双 。、、、。综综注本文综综综假综胞菌综分系综双的综成信综综机号制综综研究 及其综床意综综行了综述 【】 ; ; 综综综双综分系综信综综号综综假综胞菌 , 【中综分综号】R378991【文综综综献】A e ocooe egao sses Pseudomonas aegosaThtw-mpnntrultryytmin ruin CHEN Li-da，HUANG Bin ( Department of Laboratory Medicine，the First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University，Guangzhou 510080，China) 【Abstract】 Two-component regulatory system exists in both Prokaryotes and eukaryotes，which is mainly composed with HPK and RR, By means of the signal input，phosphorylation，and output，it can regulate the adaptability of cells to the environment, As a major opportunistic pathogen，Pseudomonas aeruginosa is one of the main pathogens of nosocomial infection, Its drug-resistant strains increase year by year，the two-component system of which involved in the generation of drug resistance, Since the two- component system is essentially different from the system in human cells in signal transduc- tion，finding a new antibiotic target has grea potential, 【Key words】 Two-component system; Signal transduction; Pseudomonas aeruginosa two-component systemsTCSAspAsp-acepting domain/His ( ，) ( ) ( ) 双综分系综最初是由 接受综构域和 或一个含 的NIN-( ， ) His-containing phosphotransfer intermediateHpt磷酸综移综构域 ,:1FA MAGASNIK和 在究研大综埃希菌综综蛋白系综综综氮 ，，。Hpt C 或综接在综合激综的 末端或立于综合激综综 独独存在，。，、TCS 综的是一综跨膜信综号综系综研究综综广泛存在于 综菌，HPK ATP 不但能催化 依综的自身酸化磷反综使二 聚综综体构、、，真菌致病性酵母阿米巴原及一虫些植物中是生物基 本，His RR Asp 域特异的 残磷基酸化综而作综酸供磷体使 残的 。的感综外界综境综化做出相综反综并的综控系综综系综 在综综外界综境，，，RR 基酸磷化而且综能综其相与综综的 表综出 磷酸综活性使 ,:2，的信分子和综胞感受综境号综化中起重要作 用同综综综着综综胞分。RR 去酸磷化 、、、、、化代综芽胞形成渗透综综光合作 用致病性综化性及耐。，RR DNA 是一胞综个蛋白能综移酸基综综磷并控 的综 综,, :1 4。，: ( ) N C 1综性等的综控作用它两个有综成部分从 端到 端依次综接受磷酸 基综1双综分系综，; ( ) Asp 2DNA 的 位点综相综保守的接受域与不同的 序 列1RR ，。， 特综合的位异点综高度可综的效综域在大多情数况下, ( 1 TCS 双陈分系 陈 的 陈 成 由综酸蛋白激氨综 histidine，; DNA DNA 是综综因子效综域作综 模件与 综合接受域 通综 ，) ( protein kinaseHPKresponse regulator pro- 和综综响综蛋白 ，Asp DNA 磷它酸化综综的活力指综它与靶 序列综合或 者综综与，) 。，teinRRHPK 综成是一综跨膜蛋白能感受外界信综生号 ，RR 。，与综综无 综如大综埃希综程的其他综分相综合有些情况下 。，HPK N 自身酸磷化最常综的一综 含有三综成个部分从 端 ，CheB CheB 菌 的作用是使化综向性受蛋白学体去甲 基化接,:3: ( ) ，C 1到 端依次综感受外界信的号配综合部体位综高度可 综。， 而且一令人个感综趣的综受域的酸化综促综综综磷程的综行; ( ) ( ) ， 2His有综氨酸自身酸化位点的二聚综综磷体构域区。G Ras ，蛋白 的综相构似由于 综是接受域的三综综构与小 ，; ( ) ，H 3ATP /ADP 即 盒相综保守综合的激综功能区含有( Ras mito- gen-activated protein 综综综裂原活化蛋白激综、、，，NG1F G 酸综移或催化域即 和 盒决定核苷酸综合磷 ，) ，inaseMAPKRR MAPK k信综综通号路于是有综 与 通。( ) ，HPK hybrid kinase,:置另一综 也称综综合激综它除接口位 4。，路的综系也引起人综大的综极趣，HPK 有常综的 所含有的基本综构外综含有一天冬个氨了具 酸 【收稿日期】2011-04-111, 2TCS 双陈分系陈的信号陈陈机制的信综综分号综综( 1986-) ，，2009 【】女中山大学 综综床综综综综 断学士研作者综介综利达TCS TCS TCS 。，， 综的 信号综综和综综的 信综号综综综的 信究生从事病原微生物致病机制和耐综机制的研究 Email: zorromangocld@ 126, com; ，，黄彬通综作者副主，HPK RR HPK 和 两综成分综成磷从酸基综直接 号综综由 综综 ，，任技 综从事病原微生物致病机制和耐综机制的研究。，RRHPK 到 当号外界信作用于 的膜外配综合体区综激 Email: hb906@ 163, com、，ATP ATP ADPATP 综合部位综合水解 活激综的 综 并将 的 ，。激综使蛋白酸磷化哺乳综物综胞无综酸蛋白激氨综因此orelayphHPK ) 。来完成酸和能量的综磷移综系综的 除了含，根据原核生物与真核生物特综是哺乳综物之综的区综如果 ，，Hpt有基本综构外综同综含有一酸综移综个磷构域 成综综 合激综能 ，，t HpC ，TCS 或综接在综合激综的 找到 末端或立于综合激 独综综存独在的抑制综将在人综综抗微生物感染方面综生深 综意综 His Asp ，和 残基之综作综综助蛋白使多步酸化综移在磷多个 ( ) 。His-Asp-His-Asp当外界综境信 号或部信内号交替综行2综综假综胞菌的综分系综双， is HPKHATP ，被激活使激综域内 残基以 综酸供磷作用综( ) ，Pseudomonas aeugnosariPAE是假综胞菌 综综假综胞菌，移至接受综域构体综行自身酸磷化磷酸基综通综酸综移反综综 磷，、、，属代表菌综综不综酵糖综综需属氧无芽胞的革综综性杆 菌，，Asp Hpt His RR 的 残基再综移至 的 残基最后 综移至 接，、、、它在自然界分布广泛在水空气正常人的皮综呼吸道 ，s RR Ap受域的 来的一系残基磷酸化后激活或抑制接下 吸，。和综道等都有综菌存在综院感染的重要病原医菌在下呼 ,:5，。TCS TCS 列综综反综综综的 信综综在核综胞号真中多 综的磷。PAE PAE TCS 道感染的革综综性杆菌中 感染最综多综的 比。1酸基综综综示意综综综 ，TCS 多其综菌数它的 在综成和功能上更加综综多综在其 适综综 PAE 。于 境综化和抗生素耐综中起到至综重要的作用因此综 。 TCS的究也越越受到人综的综研来注 PAE 基因 综 中 综 综综控蛋白的基因占了所有基因的 ，。10% PAE TCSTCS PAE 目前在 中综综了多综 各综 在 的 、、。生 存综境适综毒力和耐综中综综着非常重要的综控作用 , 1 PAE 中与生存和陈境适陈相陈的主要双陈分系陈 2 ，: PAE TCS 综告的与 生存和综境适综相综的 有很多包括已 ，; ，A 三综酸循综如乙综综综 无 氧能量代综如硝酸综的利用和 ; ，/光合作用如综 综综光光综 苹檬果酸及综酸的合成和利用 。。-1胆综素的综生等综综表 综的可逆性光敏色素 bHD ( ) 综综综分信综综系双号综 , 分综表示保守的综酸位点氨、天冬 氨酸位点,,51 综 双磷综分系综的酸基综综综示意综2, 2PAE 中与毒力和抗生素耐陈相陈的主要双陈分系陈 PAE ，: 已综告的与 毒力和耐综性有综的因素有很多包括综1, 3原核和真核陈胞双陈分 系 陈 的 差 异 综综和综综 、，、、 型菌毛胞外多糖的海藻的胞相综因子如脂多糖鞭毛?TCS 信综综机制一方面反号从个真映了原核和核生物的差; ，、、、分泌因子如毒素蛋白综和其他蛋白综综磷脂鼠李酸 综。，TCS 综事综上原核和真核生物 的综成和信号综综机制有 综大; 、III 以及群体感综型分泌和综多其 糖 脂和综化物的小分子等: ( ) ，1TCS ，在综菌中泛广存在综综菌 体综综境综区综主要表综在，PAE 他综控系综等都综 毒力的综生和抗生素耐综有重要作 用; TCS 、而核生物真中 综存 在于酵母化的适综性毒力和耐综性。2综综表 ，TCS H3K4 综南芥等中综南芥 中的植物特性综蛋白 异去甲。，PAE TCS 的 综综着综综的耐综性和毒力然而由于 ,:,:67。。( ) TCS2未综综综物中含有 基化综可抑制综南芥综花，PAE TCS 在综境中无综不在要分辨出所综生的 信是综号适 综，TCS 每个原核生物中的 都含有大量的综分蛋 双白而每个TCS 。既综综境综是引起致病性是一综综的综个很综有综候有的 。基因综综序综综真核生物中只存在有限数双量的综分蛋白如全 ，，PhoP /Q NarL /X适综综境又引起致病性如 系综及 ，、70 TCS 枯草芽胞杆菌有 个 蛋白而在芽殖酵 母综酒酵母 ( SLN1-YPD1- ，基因综中只有一酸综移系个磷综,19:,:。8系综 ，) ，。( ) SSK1SKN73TCS 真核生物 其渗透综与综有综，PAE 在感染的前后期表型会综生改综包括抗生素的耐 综。HPK RR 的综 成成分比原核生物更综综综原核生物中 包含 综、、。 性增强综力综失突综率增加及毒力因子的综生降低等全基，HPK 域的情况非常罕综而核生真物 几乎完全是混合构 中综生，因综分析表明急性感染中的毒力因子综常在慢性感染 。，HPKs 综系综综育分析表明真核生物的 是由原核生性激 。，TCS 突综某些 可能介综慢性感染的持久性如上所 述的 ( ，，) 。HPKs BarARcsCArcB一簇 综化而来原核生物的 、、。AlgR /FimSAlgB /KinBSadA /R /S TCS 等尤其是 介综 ( ) ，RR 25 /32物中的 大多是综综因子在大综埃希菌中至少占 ，PAE 综生的藻酸综是粘液型 分泌的综胞外多糖是主要的粘 附( RR DNA 中 只有一已个知的 综 合 域 而在真核 生物，，，因子易形成综菌生物被膜常使感染反综综作迁延不 ,:9愈) 。( ) SKN74TCS 综 酒 酵 母 真核生物 的综综通路比原,26:核生物更综综。 表 1 PAETCS 中生存和综境适综相综的主与要 及其功能 基因综物功能综介 2 + 2 + 2 + PhoP-MghomeostasisPAE MgMg( ) 。，主要综控 相综的内综境综定当 所综的外综境中 的综度很低综能直接与PhoQ，，，。，pho Q的高度可综综区合触号综信综综综控菌体内相综基因表达保持菌综境的综体内定且利用多和综 胺温综操综子综 ，，( ) ，，4-GABA控综胞多水内胺平胍胺胺丁是综精和精胺体的前将综综成 氨基丁酸和琥珀酸综入三 综酸循综支,:11，。持综胞生综作综和的主要碳氮来源 ，，arc rg DABCAR主要综综无能量代氧综在硝酸综存在综可介综精氨 酸操综子综 的激活从脱氮氨而高效而非精酸 综酵NarX-,:14NarL。 ，。PAE 综行 的无能量代氧综综综谷氨氨胺酸合综和谷综综合成综活性综控能分解精氨氨酸和综酸的操综子 ,:15，。当综是唯一的氮源综综行三综 酸循综和葡萄糖的利用NtrB-( ) ，，、QEDHCPQQ NtrC利用 依综的乙醇氧化系综综控乙醇氧化综乙醇脱综综和综胞色素 它综都是综子综综综的重要 综成部 ,:16，; 。 ， QEDHA 分并来接受自 的综子综控乙综综综 和果酸的合苹成当胺胍碳氮多和综作综唯一和源综综控综xaD-E( 、) 。、、。多综基酸氨如精氨酸综酸和氨氨脯酸的利用并综综综甘露醇葡萄 糖丙综酸和综酸的利用檬控制分解几个ExaE,:17，: 。tr-tr NBNC代综途径达表与 一起综持碳氮平衡brA-CCbrB phP-B-IXalpha/BphO ( ) ，，，综控血综素加氧 综综生光敏色素胆综素在黑暗中吸收综色光综并迅速综综成综综外光综综 BphO,:18，。综综光光综综的可逆性光敏色素与光合作用有综 PAE TCS2 中毒力和抗生素耐综相综的主与要 表 基因综物功能综介 ,:19CreB-，。分解代综聚集和游综,:CreC19。综的募集PirR-PirS PhoP-,:19。、、，、、、综控群体感综金属离子渗透综等介综多粘菌素氨苷基糖综抗菌多综的耐综毒力群集运综和生物膜形成等PhoQ 2 + 2 + CzcR-ZnZnCzcS PAE 。，感受外界信主要综控 相综的综境综定和综综抗生素耐综内碳青霉 当所综的外综境中 的综度高CzcS，，，，。CzcRczcCBA RND OprD 号综生自身酸化磷将磷酸基综综综综 启综下游 外排综系综综综综向综综 膜孔蛋白的水 平 ，CzcR /S 由于综胞膜孔是综综抗生素如综碳青霉胺培南综入胞的主要内径途因此 双综分系综的综控可降低碳青 霉综综抗生素,:19，、。CaZn 综综胞的作用增强金属胺和综培南交叉耐综及固有 抵抗 ,:19、，，。 硝酸综的感综呼吸功能可能综致生物膜的形成群集运综金属胺和综NarL-,:20NarX，、，，。 ZnCu czcRS 培南耐综抵抗激活 操综子综向综综综胺培南耐综综控菌毛粘CopR-,:20。附基因CopS ,:20，。III 型分泌葡萄糖综运RocA,:20ltRG，，，。III 群体感综依综的毒力因子综控生物膜的形成和抗生素的耐综群集运型综分泌acA-G、，、、。cupB cupC III RocA1 EAL4 综控 和 基因菌毛粘附基因综综综胞毒性菌毛粘附素型分泌和生物膜的形成包含 综GacS SadA ,:20，。RocR RocA1 综 的综出域拮抗综是 /R /S,:20。综的募集PfeR-PfeS，，WspR WspE CheA GGDEF 自身凝集包含 综出域是 式综感WspR-,:,:2020WspE 。 ，。 PprA 外膜通透性和基糖综耐氨苷综器综感器综综胞综PprB-PprA ,:20，，，。 碳氮和的综存综胞毒性群集运综综毒虫力?型菌毛的CbrB-CbrA ,:20，，。表达群集运综生物膜形成PilR-PilS ,:20PilG( ) ，。Pil-Chp菌毛化感受学系综综综FleR-FleS ,:21，，。FleS 鞭毛运综粘附综综胞综综感器 PmrA-,:222 + PmrB ，。 ( MgB GGDEF EAL4 综综低 和子抗菌综阳离多粘菌素 和抗菌综耐综 综综酸二综磷综和 ,:23FimX) ，，。 ，，，，域活性运综降低体外综胞毒性综菌毒力海藻酸综合成群集运综生物膜形成综lgR-FimS ( ,:24A，。 ，，化物综生毒性和?型分泌系综基因表达磷酸综水平综综低磷号酸综信群体感综AlgZ),:24。PhoB-,:24PhoR 。海藻酸综生物合成lgB-,:25A，，。表型综异抗生素的耐综生物膜形成KinB PvrR ，科家学找在综综特的抗生素构独和新靶点的综程中综RR PAE 15 ，和 不是成综存在的在 中存在 个独综综的 RR13 ，个。，，TCSTCS TCS 综了 综综 的研究具吸引极力第一在综菌中 ,:20。 HPKHPK ，。，综独的 目前未找到综期的配综或 普遍存在且至今未在哺乳综物中综综因此综综一般 3PAE 双综分系综的多综性; RRHK RR 的抑制综可能被用作综广抗生素综综具体 或 的抑，PAE TCS HPK-RR 的 无综是 的综成综是综综功能的综 综TCS ，，。，内制综可综综综综性抑制降低综物综人综的毒性第 二，、、 、都呈综综综多综性精确综综着综胞分化代综渗透综综光合作用。TCS 部的蛋白综之综和不同的 之综都存在相互依 存的综系停 PAETCS 、、。的综综 多综化主要表致病性综化性耐综性和毒力。，TCS 静止第三最止或综综菌综减胞的综综综可内网能综致综胞 :综在以下方几个面引人之综在于可以此综点控制病原 靶来菌毒力因子的表和综达 。染性的综生3, 1，HPK HPK 融合型 指 本身含有一接受模个件。，TCS 目前综于 抑制综的文综综献很少最初科家学综综HPK 自Pi ，，身酸化磷后首先将其 综综到其自身分子的接受模件再由 ，( RR GacS /A分子如 自身接受模件最综综综到 群体感综依综 ,29:,:27ieKnAChA、天然不综和脂肪酸衍生物 可以非综性抑争制 ) 。、的毒力因子综控群集运综和?型分泌 。tr NB和 的自身酸化活磷性综促综了人工合成综抑制综的 究综研, ，2 TCS HPK 3多陈磷酸陈移陈步程 综于综综的 上信综号综: 、、。 。酪胺水综综苯胺苯并综综等它综不但抑展综些化合物包括，( ，、、 Hpt GacPA0928都含有一个 域如 综控综菌毒力运综，。TCS 制 的功能综能影响综菌的生综率综些抑 制综的作用机制) ; ( ，) ; ( ，RocPA0344SadPA3946综控菌毛粘附综控综菌 耐综,:。20尚未完全综明) 。、、在外界信的作用号下分泌菌毛形成生物被膜形成5 小综，HPK Asp 自身酸化的磷磷酸基综综移至自身的 残基再综移 、、 、，TCS PAE ，的综综综 综综境信息的感受综综综综综上所述，，Hpt His RR Asp Hpt 的 残基最后综移至 的 残基作综综至，功能综综的机制究研提供了新的方向促使人综在此综 域做了大，His Asp 蛋白使多步酸化综移在多磷个 和 残基之综交替综行助 ，。综深入必将量表综和分子水平的研究随研着综些究工作的综 ( His-Asp-His-Asp) 。，PAE 极大促综人综综 适综综境综化的分子机制 的理解更好地综明 ，PAE ，染的治综方法的综展在感 其耐综性综生的原因从而推综综 3, 3HPK RR HPK 和 可有多陈配陈陈合 多综 可共。PAE 抵抗 感染和耐综方面取得更大 的突破同综综RR，，一个 且能相互综综综同或抑制作用将外界感受和综综 ，，综的信综聚于一信来号条号通路综控下游基因有精确性和 。，Gac Lad 的 可控性例如当号外界信作用于 和 ，，HPKHPK Pi Gac 综综到 的 分 综综生自身酸磷化将其 【】参献考文，，，RRRsmARsmZ /Y 活化 与 综合最综形成生物被膜综 ,1:NI0XON B T，RONSON C W，AUSUBEL F M, Two-，Ret HPK HPK 。的 自作用于 综致慢性感染而外界信 号component regula- tory systems responsive to environmental stimuli share ，，，Pi Gac RRRR 身酸磷化将 综综综 的活性降低 的 抑制 strongly con- served domains with the nitrogen assimilation regulatory genes ntrB ，: ，RsmA RsmARsmZ /Y 的活性阻止 的形成从而抑制ntrC,J, PNAS USA，1986，83( 20) : 7850-7854,and 〗,:28。，生物被膜的形成综致急性感染,2:PUTHIYAVEETIL S，ALLEN J F, Chloroplast two-component systems:, 4 3不同的双陈分系陈之陈有着陈陈的陈系网陈 不同族的 evolution of the link between photosynthesis 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