儿童脐带血干细胞移植与免疫低损的感染

儿童脐带血干细胞移植与免疫低损的感染 出國報告:出國類別:進修: 美國杜克大學兒童臍帶血幹細胞移植中心進修兒童臍帶血幹細胞移植 與免疫低損的感染報告 服務機關:台中榮民總醫院 兒童醫學部 姓名職稱:主治醫師黃芳亮 派赴國家:美國 出國期間:98年07月15日至99年07月14日 報告日期:99年08月14日 1 目錄 1. 摘要………………………………………….p3 2. 目的………………………………………….p4 3. 過程………………………………………….p5 4. 心得………………………………………….p10 5. 建議………………………………………….p12 2 赴美國杜克大學兒童臍帶血幹細胞移植中心進修兒童臍帶血幹細胞移植與免疫低損的感染心得報告 摘要 幹細胞研究是近年最熱門的臨床醫學研究項目之一,而最早入門且已有一定成果的應屬骨髓幹細胞的研究,骨髓幹細胞的移植,近十幾年來於臨床的應用上已有很好的成果,成功的骨髓幹細胞的移植救活了許許多多原本沒有希望的血液癌症患者與先天代謝異常的病童。但是骨髓幹細胞的移植仍有其侷限性,例如不易配對與較強的排斥問題,且對捐贈骨髓者也不甚方便,所以對於幹細胞的需求便轉向有相同功能又較少排斥反應的臍帶血幹細胞。近年來,臍帶血幹細胞的移植已逐漸取代骨髓幹細胞的地位成為幹細胞移植的新趨勢。美國杜克大學(Duke University)的附屬兒童醫院(Duke University Children Hospital)於1990年成立了一個專為兒童幹細胞移植的隔離保護病房(Pediatric Bone Marrow Transplantation Program: PBMTP),從事兒童幹細胞的移植,隨著臍帶血幹細胞的研究,現已經成為美國臍帶血幹細胞移植的重要醫院,杜克大學附屬兒童醫院也於1998年成立專屬的臍帶血儲存中心。配合杜克大學附屬兒童醫院的兒童各次專科與進步的檢驗規模,提供兒童全方位的照護,所以在幹細胞移植成功率方面有著很好的成績,且除了臨床的照顧外也在臍帶血幹細胞基礎研究上有很好的成果,歷年來發許多重要的成果於移植期刊上。雖然職經完整的兒童的感染症與血液病的次專科訓練,但對於臍帶血的移植與此些免疫力低下的孩童感染研究仍感經驗不足,且希望對於免疫力低下病童的感染能有早期診斷的方法。所以選擇以臍帶血臨床移植為主要的學習項目,以微胜鏈於免疫低下的癌症病童的感染表現為輔,進行為期一年的杜克大學醫學院附設醫院進修之旅。在Dr. Paul Martin 及 PBMTP 的各主治醫師與醫療研究團隊的指導下,從事有關臍帶血移植臨床與微胜鏈於免疫低下的癌症病童的感染等相關基礎研究,收穫良多。 3 一、目的 職自兒科訓練後在兒童感染科陳伯彥主任指導下,先取得完整的感染次專科訓練與感染次專科醫師執照;後因科內發展的需要繼續與兒童血液腫瘤科張德高主任學習兒童血液與腫瘤疾病的診斷與病患照顧,也順利考取血液次專科執照與骨髓移植專科醫師執照。升任主治醫師後繼續於此二科領域照顧病童,對於血液病童而言,感染幾乎是無可避免的必經過程,往往一個成功的化療卻伴隨一個嚴重的感染,讓孩童癌症的治療成功率大打折扣。數年來,深感如何使這些免疫力低損的癌症孩童的感染降低與提早診斷、提早治療是一個頇努力突破的關鍵,唯有此才可以減少死亡率減少遺憾。除感染外,對於復發或是不易治療的兒童血液與腫瘤疾病,臍帶血幹細胞移植的治療已是近年來的趨勢,且技術日進月異,成果卓越。由於本身對於感染與血液疾病都有專業執照,所以如何減少感染、如何精進移植的技巧與臨床照顧此些病童,便為職所想努力的方向。在院方與部內主任們的支持下,提出出國進修的計畫,也順利獲得美國杜克大學(Duke University) 的附屬兒童醫院(Duke University Children Hospital)兒童幹細胞移植單位(Pediatric Bone Marrow Transplantation Program: PBMTP),臨床指導教授 Dr. Paul Martin的臨床研究同意函,前往杜克大學從事為期一年兒童幹細胞的移植臨床研究。目的與方向如下: 1. 學習兒童臍帶血幹細胞移植的技術與後續的臨床照顧。 2. 學習免疫低下的癌症病童感染臨床表現,包括病毒與黴菌的感染。 3. 研究微胜鏈於免疫低下的癌症病童的感染角色。 二、過程 九十八年七月,職全家搭機前往北卡羅萊納州,抵達時於北卡工作的二哥前來接機,由於親人的幫忙所以減少了很多生活起居上的不便,也提早適應外地的 4 生活。到美國後三日內便先到杜克大學國際事務部先辦理報到,也與指導教授連絡。Dr. Martin建議先調整時差與先安頓好家庭,再到醫院做臨床研究。職用二週的時間找到環境優美的公寓,辦妥二位女兒的就學事宜,購買一部二手Honda房車,辦理證件銀行開戶駕照考取等生活必備事項,便開始杜克大學的幹細胞研究之旅。維基百科如此介紹杜克大學:”杜克大學的設立起因於1924年,著名的美國菸草大亨詹姆斯?布加南?杜克:James Buchanan Duke:,以發明自動捲煙機壟斷美洲香菸市場與創立英美菸草公司而聞名:捐贈了一筆高達4千萬美元:相當於2005年時的4億3千萬美元:的捐款成立杜克基金:The Duke Endowment:,用以贊助他的家鄉德罕周圍多所高等教育機構與醫院的營運。當時也列在受餽名單的三一學院董事長威廉?普萊斯登?富:William Preston Few:堅持學校應該改名為杜克大學以感謝杜克的善心,在詹姆斯?杜克的同意之下,學校改名為今日現名以紀念杜克的父親與他的家人。”杜克大學是少數位在美國東岸中南部的優秀學校之一,在2007英國泰晤士專上教育增刊的世界大學排名裡排第13名。在美國新聞與世界報導:US News & World Report:的2007年美國大學排名榜上排名第8。而旗下的富卡商學院:Fuqua School of Business:也是美國工商管理碩士:MBA:排行榜上前十名的常客之一。杜克大學擁有包括7,200英畝面積的杜克森林在内之8,709 英畝土地,以及建於其上的217座建筑。整個校園分成四大部分:西校園、東校園、中校園和醫學中心,校園建築以仿中古世紀歐洲式的石材城堡建築為主形式,最著名的地標為位於校園中心的高聳杜克教堂,莊嚴碩大寧靜,是很好的心靈寄託中心。杜克大學醫學院附設醫院的兒童醫院位於大學的校園邊,緊鄰廣大的校區;又有快速路於醫院旁,所以交通便利。杜克大學所在的整個Durham城區幾乎是以校園為發展的始點。 杜克大學醫學院的附屬兒童醫院(Duke University Children Hospital)兒童幹細胞移植單位(Pediatric Bone Marrow Transplantation Program: PBMTP),位於醫院的五樓,為一個獨立的加護照顧單位,內共有十六間獨立可調正負壓空調的單人 5 移植病房,同層樓有兒科病房與兒童加護病房,可以調度移植病患的後續照顧。門診(McGovern-Davison Children's Health Center)為一獨立的玻璃帷幕大樓緊鄰醫院主建築,有走道連接方便醫師與工作人員往來。兒童幹細胞移植單位的病患門診位於四樓,每週五天負責出院病童的門診診療,對於一些較不危害的化療也於門診給予藥物。北卡臍帶血儲存中心也位於醫院附近,由兒童幹細胞移植單位的負責主任醫師Prof. Joanne Kurtzberg 主持,也因為如此的關係,所以杜克大學的兒童幹細胞移植所需的臍帶血有充足的來源,甚至提供全美國與世界其他地區移植所需。基礎幹細胞研究實驗室也位於臍帶血儲存中心,作為臍帶血、檢驗、配對與基礎幹細胞再生研究的地方。移植病房自1990年成立以來已經移植超過1600名以上的病童,1998成立北卡臍帶血儲存中心後,更成為臍帶血移植的重鎮,每年超過100名以上的患童接受治療,病患來源遍及美國各州與其他國家。整體移植成功率超過五成,這對原本無希望或是瀕臨死亡的兒童而言,已經是世界手屈一指的救命治療方法。除了臨床照護外,有一獨立辦公室位於校園郊區,作為醫療照護人員開會、討論,社工人員會談個案,居家照護人員追蹤患童,個案資料整理保存的地方。這些地方便是我在杜克大學主要駐足之處。整個醫療照顧的成功除了硬體設備外,軟體方面包括醫療人員的分工也十分重要。杜克大學的兒童幹細胞移植中心除負責醫療的主治醫師外還有各司其職的醫療分工同仁包括: physicians extenders、nurse-coordinators、social workers、dietary/ nutrition、search coordinators、discharge planner、financial specialist、information technology、fellowship/ education、pharmacy。完善的醫療分工與專業照顧讓病童得以接受全方位的醫療照顧,對於移植的成功率而言是很重要的。 到杜克醫院研習的初三個月,主要以移植後的門診病患照顧為學習對象,移植後照顧包括急性與慢性GVHD (排斥反應)的處理,感染診斷與治療,併發症的處理。由於每天的門診診治醫師皆不相同,除了主要的指導教授Dr. Martin外也有機會跟隨其他的主治醫師做臨床上的學習,這些醫師包括Joanne Kurtzberg, 6 M.D. Paul Szabolcs, M.D. Timothy Driscoll, M.D. Suhag Parikh, M.D. Vinod Prasad, ,所以門診的醫療不只是一MD等。由於此移植單位並不設常態的一般病房照顧 般的視診而已,還包括常態檢查、輸血治療、周邊幹細胞的收集等,雖然每日診治的患童不多卻是忙碌異常。除門診的醫療外,每週一早上8:00到9:30,所有的臨床照顧醫師與專責醫師助理(NSP)與社工人員會有一個半小時的會議,討論移植病房中每個病患周日的病情與治療計劃,並討論門診接觸的或是轉介來的要移植患者的住院進度與計劃,掌握每一個患者的醫療保險費用申請進度等,帄均每週皆有30至40患童等著移植病房的空出而想排入移植日期。每週三下午2:30到5:00,所有的人員包括營養師、社工、精神輔導人員、病房、門診、研究醫師與醫療一線同仁一起開會,除了宣布科內事項公告外,逐個案討論包括現住院接受移植的孩童、此週門診就診的病患、與社工輔導追蹤的孩童。每位醫療同仁就自己接觸或所知的訊息提出看法與建議,廣泛的討論醫療治療計畫與所遭遇的問題,並且確保每位醫療人員可以獲得充足的治療訊息,了解每一個移植病童的進度與病情。也透過如此的團體討論讓移植計畫或病患的醫療問題可以得到更完善的照顧,而非一人的見解治療而已。週三的討論結束後,每個月會有一次的Journal Club,由主治醫師與fellow輪流報告期刊關於新近移植的文章,我參與每週的這些例行性會議並提出看法與建議。由於個案數多,所以可以很廣泛的學習到移植的各種適應症與該注意的事項,每週的會議都讓我覺得獲益良多。門診學習到一個段落,配合女兒學制的放假期,跟指導教授請假,全家到美國首府華盛頓DC做五日的博物館深度之旅,大開眼界。 中間半年主要是移植病房的學習與免疫低損的感染研究,跟隨指導教授到移植病房做第一線臨床醫療照顧,由於沒有美國的醫師執照,所以只能在指導教授的面前指導下,一起做臨床的視診與治療步驟。每日的工作包括住院的患者的每日查房,緊急醫療問題的處理,病情討論、治療計畫的執行等。此階段學習的主要以移植的前置處理、化療藥物的選擇、臍帶血幹細胞的檢驗與幹細胞的移植步 7 驟為主。病患接受強力的化療或是放射線治療後,免疫力逐漸下降,此時植入臍 帶血幹細胞,希望可以縮短中性球低下的時間而減少感染的機會,所以這時是最 危險的時期最容易感染的時段,也是醫師最擔心的時間。若嚴重的感染會影響移 植的結果甚至造成致命的敗血症情形,所以減少感染、提早診斷感染與治療感染 變成為移植成功與否的重要關鍵要素之一。由於職本身經過完整的感染專科訓練 所以對於感染的判斷較有心得,常常與指導醫師做感染方面的討論,提供不同的 流行病學資料與建議,也學習到一些新的診斷方法,如分子生物學方式(Real time PCR)診斷病毒的量,於病人未有臨床症狀前便先檢查,提早治療。此方法可以早 期診斷並事先治療,以減少病毒對移植的影響。所遇到的個案檢測的病毒種類包 括有CMV, EBV, VZV, HSV, HHV-6, Adenovirus, Small round virus in stool, Rotavirus, Polyoma virus, RSV, Enterovirus, Pavovirus B-19, Hepatitis B and C, HTLV1, HTLV2, WNV,利用RT-PCR的方式可以提早診斷,這技術在我們的醫院是可行的,所以 特別深入探討與了解如何檢測與技術,希望回國後也可以發展出自己醫院的病毒 檢測方式。在這階段也見到各種血液疾病外的疾病,例如免疫疾病與代謝疾病的 幹細胞移植的個案。此移植中心的臍帶血幹下胞的移植疾病的種類很多如血液、 癌症疾病ALL relapse, AML relapse, Lymphoma relapse, recurrent Hodgkin lymphoma, MDS (Myelodysplastic syndrome), Severe aplastic anemia, Sickle cell anemia, thalassemia major, TTP (thrombotic thrombocytopenic purpura), amegakaryocytic thrombocytopenia, Glanzmann’s thrombasthenia, HFH (Hemophagocytic lymphohistiocytosis), LCH (Langerhan’s cell histiocytosis), Diamond Blackfan amenia);非血液性疾病如 ALD (adrenoleukodystrophy), MLD (Methachromatic leukodystrophy, early), CGD (chronic granulomatous disease), MPS (mucopolysaccharidosis: Sanfilippo A,B; Hurler syndrome, Hunter syndrome), Cartilage hair hypoplasia, Congenital erythropoietic prophyria, Pansclerotic morphea, Neiman-Pick disease, Globoid cell leukodystrophy (Krabbe), Storage disease (Sandhoff disease), Wiscott-Aldrich syndrome等各式各樣的接受幹細 8 胞移植的疾病,且成功率高。不同疾病有著不同的治療療程,有不同的化藥選擇。學習過程指導醫師很熱心的解說不同療程該注意事項,並且給予各種疾病移植幹細胞的化藥療程劑量表,讓少經驗的我收穫很多,也可加以斟酌後使用於以後自己的移植患者。在臨床方面也見識到一流大學的眾多臨床研究與實驗,例如雙袋臍帶血的使用與單袋臍帶血的成功率的臨床實驗,低劑量的化療配合臍帶血的移植是否可增加存活率,抗黴菌藥物使用於移植患者的全球性臨床實驗等。如此也造就出數百篇高SCI的移植方面的文章,Dr. Joanne Kurtzberg幾乎是兒童臍帶血幹細胞移植的領導先驅,發表的都是方向性與綜論性的文章,刊登於各移植雜誌中。在病房期間剛好遇到一位中國大陸的留學生罹患淋巴癌,在約翰霍普金斯醫院接受過一次母親捐贈的周邊血幹細胞移植但不幸復發,透過配對系統剛好杜克臍帶血中心有符合的臍帶血,所以轉至杜克大學幹細胞移植中心進行移植治療復發淋巴癌。由於父母剛至美國不久英文溝通有困難,僅能以廣東話或華語溝通,雖然杜克大學醫院本身便有翻譯人員可提供翻譯服務,但是並不是隨時在旁,所以恰有此機會成為患者父母與醫師之間的溝通橋樑,也常常給予鼓勵問候話家常。此階段結束時,與家人到佛羅里達迪士尼遊玩,獲得一段十分美好的回憶。 由於臨床個案與基本移植型態已經有所了解,所以最後的一段時間便與教授討論關於免疫低下的癌症病童的感染研究:微胜鏈角色,由於可能會牽涉到病患的檢體,所以需醫院的人體實驗委員會的同意,而申請起來時間並不允許,所以此方面僅止於實驗室的先前檢測。於實驗室其間並了解幹細胞的基礎研究包括幹細胞的檢測、幹細胞的保存、幹細胞的活性等實驗方法。由於此方面經驗較少,所以就僅於基礎的學習,而非有自己的研究計畫的執行。雖然如此,對於臍帶血幹細胞移植的概念仍有程度上的幫忙。除此之外,也參與移植中心為治癒患童所舉辦的一些活動,除了例行的病房會議,病人安全會議外,還有一年一度的彩虹勇者健走活動,招集歷年移植成功的病童與失敗或死亡患者的家人共同參與類似園遊會的健行活動,讓患者得到鼓舞,家屬得到安慰。讓醫師與醫療工作人員在 9 戶外與病童、家屬如朋友般聊天、遊戲、健走,減少醫院時醫病關係的隔閡感,增加相互關懷的情誼。整個研習的過程充實但不忙碌,緊張但不具壓力,移植中心的各級醫療工作人員皆和善對待且樂於教學,讓我這外來的學生感到溫暖與充實。 利用空檔之餘,將台灣帶出國的資料整理且寫成論文與個案,共完成三篇,第一篇關於腸病毒的文章已經被刊登於今年八月份歐洲的SCI感染症期刊,剰二篇陸續修訂投稿中。由於不忙碌所以增加了更多的親子互動時間,與大女兒每日一小時的Science 教學,讓我女兒在美國學校的成績優異且建立了良好父女情誼;與二女兒的騎腳踏車運動,讓她養成運動的習慣;全家共同計畫出遊旅行,遊覽美東的各景點,除了留下許許多多美好的回憶以外,也讓我們全家緊密的連在一起。這在忙碌的台灣生活幾乎是奢侈的活動時間,十分感謝有此進修的機會讓我們的家庭獲得金錢無法比擬的滿足與幸福。 三、心得 臍帶血幹細胞的移植是近年來一個重要的移植技術,在國內也是各醫學中心所發展的項目之一,兒童醫學部在張德高主任的指導下也成功完成過數例的幹細胞移植個案。職此次有機會到移植的重鎮杜克大學醫院附設醫院去學習,要感謝醫院與兒醫部各主任給予支持與進修的機會。除了醫學方面的學習外,一年的美式生活,讓我們全家體驗不同的生活型態,也擴展了視野。一年來的學習心得如下: 1. 臍帶血幹細胞移植應用廣泛:於杜克大學的移植中心所學習到,臍帶血移植 的應用,不只限於現今所常見的血液癌症的治療,對於無法使用手術或是藥 物治療的遺傳疾病與先天代謝疾病而言,在基因治療尚未有明確的療效前, 臍帶血幹細胞移植是一個現行可以救命與治癒的方法,且成功率高。擴展臍 10 帶血移植的應用,帶回不同疾病的移植療程,救活需要移植的患者是我學習的最重要目的與心得,也是熱心指導我的指導教授對我的期望。 2. 發展對於免疫低損孩童有更好的診斷方法是重要的:如何提早診斷檢查出可能的感染也是此行的重要目的,杜克大學醫院的實驗診斷室十分完善,也有很好的分生技術,這些技術在台灣並不難。因醫療進步免疫低損孩童存活越久所受感染的機會便增加,所以發展這些疫感染病毒或黴菌的偵測技術應是必要且可行的。 3. 以孩童心境出發,更耐心、更友善對待病童:跟隨著指導醫師查房,診治病童,病房或門診幾乎很少聽到孩童的哭鬧聲,這真是很大的感觸。在杜克醫院真正看到以病童為中心的治療態度,醫師就孩童的活動來做身體理學檢查,而非抓著孩童的診療方式。尊重孩童的感受,了解孩童的心境,耐心的、友善的對待孩童;不論年紀大小也一樣的稱呼孩童、問候孩童,且所有的醫療人員態度皆然。如此尊重孩童,盡心照顧孩童,所以父母也可以感受到醫護人員對其孩童的關心,病房或門診聽到的多是父母的感謝聲,就算是治療失敗的個案,也看到父母的體諒與道謝而非責難。這對從事十年兒科醫療,自認已十分耐心對待孩童的我是一大震撼與鼓舞,我想病人的數目多寡不是藉口,真正以孩童心境出發,更耐心更友善對待病童,是要提升兒科醫療品質、病人安全的根本方法。我在杜克兒童醫院的醫師身上看到了這種令人尊敬與值得學習的醫療態度。 4. 寫文獻不難重要的是有心:醫學中心除了先進的醫療服務外,教學與研究也是必要的工作項目,文章的發表關乎研究成果的展現。在國內時間已經收集的一些資料,一直無法撰寫成文章來投稿,此次利用機會一氣呵成完成三篇的文章。第一篇文章已經被刊登於今年八月份歐洲的SCI感染症期刊,另二篇陸續修訂投稿中。寫文章投稿感覺就是要有心,看著杜克醫院醫師的研究發表,文章的深度,讓我覺得要讓自己的醫院成為首屈一指的醫學中心,便 11 頇每位醫療人員盡心去研究發表,才能精進醫療技術,更重要的是從自己做 起,希望自己能繼續努力發表研究成果。 5. 家庭生活是重要的支持力量:此美國行另一重大的收穫是一整年的家庭生 活,醫院工作完,下班後就是全部的家庭活動時間,跟女兒一起運動、打球、 騎腳踏車、健行、唸書、旅遊。美式的家庭生活,一起計畫旅遊行程、訂飯 店等,全家的參與旅遊規劃讓每個人有興致很高的參與感。一起的時間多便 有機會可以分享與溝通,每個人在自己的領域所遭遇的事情與感受,我們可 以了解孩子在學校的事情,也增進了親子關係。 6. 旅遊與工作不可偏頗:由於研習並無時間上的壓力,所以可以配合著孩子的 學校假期做短程或長距離的旅遊,一年中我們逛了華盛頓DC,迪士尼樂園, 海洋世界,造訪了費城、巴爾的摩、紐約與尼加拉瓜瀑布。每每旅遊回來更 有精神與年輕的心態去接受工作的挑戰,雖然花錢但卻是值得的。 一年的進修,時間飛快,除了增加了本身的視野外,也希望這些經驗能與同仁分享。更希望能延續國外的經驗,將臨床觀摩與實驗室所學帶回國內,希望有所貢獻。 四、建議 回國前恰接到科內的信息,醫院要成立專屬的幹細胞移植病房,這真是很好的消息,也讓我覺得有機會貢獻所學,所以成立標準獨立空調的正壓幹細胞移植病房便不必再建議。但是對於移植的整體照顧上,專業的醫療同仁也很重要,包括專屬的藥師、營養師、社工與家庭照護人員,杜克醫院的專業醫師助理(NSP)十分盛行與專責,幾乎可以獨立完成移植事宜,所以醫師可以更專業的處理突發或是棘手的醫療問題、或是解釋病況。移植工作絕對是一個團隊在工作而非醫師一個人來協調所有事項,而想要提高移植成功率,也要有許多有經驗的醫師來做 12 病情討論與擬定治療計畫。在此方面我們已都有兼職的各醫療同仁來參與,且參與臨床醫師也陸續增加中,建議若移植患者數目增加時,所需的工作團隊人員也應適時適量的增加,尤其是經完善訓練的專責NSP。 建議發展病毒的分生檢驗方法與專責實驗室:杜克大學的移植中心可以成功的一大條件是有臍帶血的保存中心,我想我們可能短期內無法做到如此的規模,但是移植的成功率應是我們可以努力的目標。提早的診斷與提早的感染治療,是提高移植的成功率的方法之一,所以發展病毒的分生檢驗方法與專責實驗室是有必要,且可以接受其他鄰近醫學中心的委託檢測,對於中部地方的患者應是有所貢獻。也可提升臨床服務水準及增加研究的項目,研究發展為醫學中心發展的核心,但在整體環境的考量,如經濟不景氣及健保給付限制等,如何有效運用現有的資源提昇檢驗項目與品質將是重要的課題。 移植醫學是醫學中心的核心任務之一,其中血液幹細胞的移植對於血液癌症與先天代謝異常疾病的治療,是現代化醫學中心應提供的治療技術項目,並且如何提高成功率與存活率,是整個團隊所要努力的目標。希望在醫院的支持下,能夠完成需要移植患童的幹細胞移植並有很好的成果,可造福中部地區的孩童,並且提升醫療服務的品質,落實中部兒童健康守護者之美名。 13