[脑的衰老与脑的分子年龄]最后版-福州大学张志平

[脑的衰老与脑的分子年龄]最后版-福州大学张志平 脑的衰老与脑的分子年龄 张志平 福州大学生命科学研究所 350108 电邮zzp@fzu.edu.cn 摘要:本文在老龄化社会背景下简述大脑的衰老过程和大脑的衰老过程中年龄变化相关的基因表达谱的差异，并说明了基于基因表达谱的年龄段差异的“分子年龄”的概念，并试图说明在这个问题上的基础医学研究的切入点和意义。 关键词:老龄化 脑的衰老 分子年龄 在美国，满65岁的人口占总人口的比例，从1900年的4.1%上升到2000年的12.1%，并且这个数字还将上升到2050年的20%左右。而据统计中国大陆在2007年65岁以上人口为1.3亿，并且平均每年新增596万老年人口，年均增长速度达到3.28%;到2020年，老年人口将达到2.48亿(1)。到2050年，65岁以上老年人口总量将超过4亿，老龄化水平推进到30%以上，其中，80岁及以上老年人口将达到9448万，占老年人口的21.78%。尽管老龄化人口的背景是如此严峻，老年人口的大脑的正常衰老与大脑衰老相关的脑功能失调的疾病的研究仍然是一个有待加强投入的领域。 与老年人的神经退行性疾病研究的重视程度相比，大脑衰老相关的脑功能失调的研究是一个还未足够重视的领域。这可能是因为在一般理解中，衰老是不可避免的、非特异性的、多因素的自然过程。然而，近些年在线虫、昆虫、啮齿动物等模式生物的单基因突变的研究发现了衰老具有遗传程序调控机制存在的证据(2)。这一发现打破了过去的一般认识。 哺乳动物在机体衰老过程中，与周边器官相比，哺乳动物的大脑的衰老过程没有独特性，但大脑的功能和神经元有丝分裂后的分化比较特殊。比如，大脑比其他器官有较高的代谢水平，并利用了人体消耗的大部分的氧气，因而大脑是机体最有可能制造活性氧和发生氧化应激的地方。大脑氧化应激导致的神经元损伤包括对脂质、蛋白质和核酸的氧化损伤，从而引起炎症、星形胶质细胞的增加，引起钙离子和线粒体介导的神经元功能的改变。而神经元的损伤会随着年龄的增加而积累，细胞损伤自我修复的能力也随着年龄增加而下降，再加上除了少数神经干细胞外，成熟的神经元不会再进行分裂，最终导致大脑的机能随着年龄的增长而恶化。具体说，就结构而言，神经元的体积会变小而神经元的数量会少量减少或不变，皮质的厚度会逐渐变薄从而影响影响灰质和白质;而就大脑的功能而言，大脑的认知功能方面的某个功能，比如短时记忆、长时记忆和思维的敏捷程度方面，会随着年龄增加而下降。不过，与之相反的是，不管怎样，大脑的语言知识都在终身不断地积累。这可能代表大脑存在一种对成熟大脑行自我保护的机制来对付老化所带来的有害影响。基于上述的研究和实验观察，近年来基于基因芯片的研究也显示，人类的大脑存在着年龄依赖性的基因表达变化。 我们已经认识到外周组织在衰老前后的基因表达的剧烈变化有一段时间了，因此我们上 面讲到的与年龄有关的基因表达变化延伸到大脑可能并不令人意外，即大脑会随着年龄的增长而在其结构和功能上发生变化。在基因组范围的研究揭示了只有一小部分基因的表达水平呈现年龄依赖性基因表达变化。比如在对啮齿类动物，猴和人的大脑的年龄依赖性基因表达变化的研究中发现，只有占整个基因组的大约5%到10%之间的基因的表达水平呈现年龄依赖性基因表达变化(3)。有研究小组用基因芯片的技术，对13-79岁连续变化的年龄段的人类大脑的前额皮层样品进行基因谱与年龄相关的变化检测(4)。这项研究的数据发现，相对于整个成年生活阶段的大部分基因的表达水平惊人地保持不变，而随着年龄的增长约7.5 ,的基因测试的表达呈现终身渐进变化。其他人在大脑的其他不同区域用不同的方法，尽管在样本大小的差异、表达平台和方法的不同，所得到的研究结果都显示这组年龄依赖性的基因也非常相似。对这组大脑衰老相关的这组基因进行分析可以发现，这组衰老相关基因与胶质细胞介导的炎症、氧化应激、线粒体功能、突触功能和可塑性以及钙调节基因的表达等有关。总的说来，随年龄上升而上调的基因主要是神经胶质起源相关的炎症和细胞防御，而随年龄上升而下调基因显示主要是神经元富集转录的细胞通信和细胞信号相关基因。 由上述可知，满足与年龄增长相关变化的一致性和表达特异性的基因可以做为衰老的生物标志物。因此，有人提出了用年龄依赖性的基因的表达量与年龄有关的轨迹回归分析来预测个体的“预测年龄”。因为个体的实足年龄与个体的生物学状态的年龄是高度相关的。当然，个体的实足年龄与个体的生物学状态的年龄可能会有差距。因此，有人基于基因表达谱的年龄段差异的“分子年龄”的概念，即预测年龄或生物学年龄，做为大脑老化情况的功能检测，以测量和评估个人的实足年龄和预测年龄的偏离。采用“分子年龄”的概念的方法，可以观察到个别人的实足年龄和预测年龄的偏离，而这些偏差没有与身体质量指数、性别、种族、或心血管意外死亡等因素相关。对于生命科学和基础医学研究而言，探讨基于分子年龄的偏差因素，可能提供对引起衰老的各种疾病因素和包括饮食、运动、药物在内的环境因素的的分析和考察，从而提供潜在的治疗方法和预防策略。 参考文章: 1. Vaupel JW. Biodemography of human ageing. Nature. 2010;464(7288):536-42. 2. Fontana L, Partridge L, Longo VD. Extending healthy life span--from yeast to humans. Science. 2010;328(5976):321-6. 3. Erraji-Benchekroun L, Underwood MD, Arango V, Galfalvy H, Pavlidis P, Smyrniotopoulos P, et al. Molecular aging in human prefrontal cortex is selective and continuous throughout adult life. Biol Psychiatry. 2005;57(5):549-58. 4. Weindruch R, Prolla TA. Gene expression profile of the aging brain. Arch Neurol. 2002;59(11):1712-4.