微生态系统与癌的转移

微生态系统与癌的转移 第16卷第1,2期’ 鹩.钕兰壶系 广东医学院 -墨(综述)孙宁(审校)(广东医学院病理学教研室,湛江324023) 转移(metastasis)是恶性肿瘤最基本的生物学特 征之一.据统计8O以上的恶性肿瘤病人死于侵袭和 转移,因此癌转移的研究无疑具有重要意义.耳前癌转 移的研究进展很快,比较流行的学说有两个:微生态系 统(mieroecosystem)学说和癌侵袭转移的三步骤学说 (three—stephypothesis).无论哪种学说,都可概括为 一 点,癌转移研究就是研究癌细胞在侵袭转移过程中, 肿瘤细胞,宿主细胞,细胞外基质(extracdluarma. trix,ECM)这一微生态系统中的各因素的相互作用 1癌侵袭转移的过程 癌细胞离开原发部位侵犯邻近组织并在该处继续 生长繁殖即为侵袭.此概念包括3个方面的台义:(1) 癌细胞占据邻近组织,但并不与原发瘤脱离;(2)癌细 胞占据邻近组织的同时并破坏宿主组织;(3)肿瘤的占 位与宿主组织的破坏在时间和空间上均是进行的. 1986年1iotta提出了癌转移的三步骤理论.,认为这 三个步骤是:(1)秸附:癌细胞脱离原发灶,其面受体 与细胞外基质发生特异性结合;(2)降解:癌细胞,局部 宿主细胞,基质内原来存在的酶前体被激括,产生多种 蛋白酶水解ECM中的蛋白成份;(3)迁移:癌细胞进 入淋巴管,血管向远处转移. 侵袭和转移是一个过程中的两个阶段,即侵袭是 转移的前奏,转移是侵袭的结果,两者密切相关但又有 各自的特点.多数实验表明高侵袭性克隆抹转移能力 也强,但侵袭性癌细胞并不一定具有转移能力,如基底 细胞癌见广泛侵袭,但少有转移.利用动物模型证明局 部肿瘤侵袭达?级时常出现转移,这对临床手术治疗 有一定指导意义. 2细胞牿附分子与癌转移 细胞粘附分子(celladhesionmolecules,CAM)对 胚胎发育和维持正常组织的结构功能至关重要,可分 为细胞一细胞粘附分子和细胞一基质粘附分子,前者又 可分为同质和异质粘附分子.在肿瘤发展过程中,粘附 分子介导癌细胞与ECM,血管内皮细胞,实质器官细 胞及其他肿瘤细胞之间的相互作用.粘附分为Dock lag和Iocking两阶段,初期为较弱的短暂的结台期, 后期为稳定牢固的粘附,包括血小板凝集和血栓形成; 前者是物理反应特异?性差,后者是特异的化学基因(配 一 受俸)反应目前已发现与癌转移有关的细胞粘附分 子可分为五类:【1)整合索(1ntegrins,d2pl,aI口1,风, 等);(2)C—adherins(E—e—adherin){(3)Igs(DCC,CEA, ICAM一1,ICAM2);(4)Seletins(Iseletin,P—sdetin Esdetin);(5)其他(CD44,67kDI_NR). lntegrin是一组二价离子依赖性细胞表面糖蛋 白,介导细胞之间及细胞与ECM之间的牯附反应.将 a鼎(FN的受体)缺陷的CHO瘤细胞移植于裸鼠后, 肿瘤血管网的形成很不完整,进一步发现,a陆涉及到 基质的聚集而改变ECM,故认为它对血管内皮细胞的 生长起重要作用口一C—adherin是一组Ca依赖性跨 膜糖蛋白,介导同质粘附.E—c—adherin的表达与癌转 移负相关某些细胞本身无侵袭能力,但经抗E—c—ad— herin抗体作用后则具有侵袭力.T)cc(deletedin colonearlcel”)抗癌基因与Igs中的N—CAM同源性很 高,在人类结肠癌中常丢失或突变.Seletins又称选择 素,有学者认为在癌转移粘附过程中肿瘤细胞可使内 皮细胞表达E—sdetin血管渗透因子(VPF)可刺激内 皮细胞棒状小体的释放和细胞膜表达P—seletin,因此 认为Sdetins是通过促进癌细胞与内皮细胞粘附而加 强肿瘤转移的].Iseletin的一个配体GIyCAM一1 几乎只在外周和肠系膜淋巴结的高内皮静脉(HEV) 上表达,似乎与淋巴结转移有一定联系H.CD44主要 功能有:(1)与HEV结合,使其穿过血管壁回到淋巴 组织;(2)与ECM如透明质酸(hyalineacid,HA), FN,IN结合;(3)与细胞骨架结合参与细胞伪足形 成.CD44包括19个外显子,其中12个可交叉形成变 俸,所有胃癌组织和转移部位都可见CD44的表达], 分化不同表达也不同.具有转移能力的癌细胞主要表 达CD4~,v,而非转移的癌细胞和正常组织细胞主要表 达CD44s.把PMeta一1,PMeta一2两个CD44cDNA转 染到非转移的Bsp73AS癌细胞中,都能使其发生转 移”,早期注射单抗有明显抑制作用,但在瘟细胞接种 后10,l4d注射就无抑制效果,CD44表达在转 移早期的重要性 3细胞外基质(ECM),蛋白溶解酶与癌转移 ECM主要由腔原,糖蛋白,蛋白多糖和氨基葡聚 糖组成,其中胶原是主要成分.癌细胞能分泌蛋白酶, 第1,2期邓华.微生态系统与癌的转移63 降解胞外基质,而促进转移.所发现的蛋白酶有四大 类:【1)金属蛋白醇(MMP):如I型间质胶原酶,?型 胶原酶,基质溶解素;(2)胱氨酸蛋白酶:如组织蛋白酶 B,HI;(3)天冬氨酸蛋白酶:如组织蛋白酶D;(4)丝 氨酸蛋白酶:如纤溶酶原激活物及纤溶酶. Monteagudo等研究表明,在乳腺癌,肺癌口一及其 淋巴结转移处,?胶原酶几乎均为阳性表达,提示其与 癌转移有关Jose通过对侵袭性鳞癌研究,认为92kD 的MMP一9在PKC蛋白激酶信号传导过程中至少起 部分作用.有人观察到?型胶原酶表达增强时?型胶 原减少或消失,而?型胶原酶表达减少时,?型胶原呈 连续状.?型胶原酶在胃癌缦润前沿表达明显增强,且 淋巴结转移中的】,r型胶原酶表达高于无淋巴结转移 者口一利用基因转染技术构建一个含有全长人TIMP 1cDNA的真核基因重组体导入高转移人肺巨细胞癌 细胞系后,发现其增殖速度,侵袭力明显下降,且在裸 鼠体内成瘤能力丧失纤溶酶原激话剂(plasminogen activator,PA)中的尿激酶型UPA(urokinasetype, PA)能激活纤溶酶原成为纤溶酶,降解ECM.UPA本 身也能直接降解ECM和BM(基底膜),还能激话?型 胶原酶.许多肿瘤的原发灶,转移部位的细胞及其周围 邻近细胞中UPA,UPAR表达水平很高.有人已用针 对UPA酶话性部位的抗体来阻断肿瘤的转移,并认 为UPA可作为预后指标. 4癌细胞的迁移与肿瘤微循环 肿瘤细胞出入血管与淋巴管,除了粘附和蛋白水 解酶作用外,话跃的运动能力也是完成侵袭转移的重 要一环.生长因子,胞外基质成份及肿瘤细胞分泌的移 动促进因子——自分泌移动因子(AMFs)都影响细 胞的运动能力.现发现具有高侵袭能力的细胞往往同 时具有活跃的细胞运动能力.细胞运动与枯附相辅相 承,缺一不可,细胞迁移需要一定的粘附作为下一步粘 跗的支点. 目前认为,肿瘤血管与转移关系密切h0].当肿瘤 生长到一定阶段,在肿瘤血管形成因子作用下诱导新 生血管形成,为肿瘤提供血液供应.新生血管结构不完 整,周围缺乏足够的基质,这为癌细胞进入血液循环大 开方便之门.把Matr[gel注射至裸鼠内可促进血管生 成而促进癌细胞转移.皮下注射4d后处死裸鼠应就 可见外周纤维母细胞反应并分泌TAF,单核细胞浸 润,随后出现实心或中空的纤维条索,最后出现新生的 毛细血管.TNP470是一种公认的血管生成抑制剂, 体内试验当瘤体积为100,200mm时,按一定剂量 一 定时间给药,对血管生成和肺转移灶形成皆起抑制 作用.0’Relly等从一个原发性肺肿瘤抑制其转移 瘤的小鼠模型上分离纯化到一个由原发瘤产生的抑制 肿瘤血管生成和转移瘤生长的多肽,并命名为血管稳 定素,应用于肿瘤防治初步显示良好的前景. 目前认为肿瘤不能诱导自身淋巴网的形成,所以 肿瘤实体内缺乏淋巴管.但是有人通过5_NaseA1一 Pase双重染色证实胃癌组织中存在新生的毛细淋巴 管,进入血道或淋巴系统中的癌细胞存在三种命运: (1)大部分死亡,动物实验表明生存不足1;(2)小部 分休眠蛰伏;(3)极少数具有高转移性的亚群细胞可形 成远处转移.有人用扫描电镜观察W256与血小板体 外互相作用,两者可形成癌细胞血小板复合体,在癌 细胞血道转移中发挥重要作用.转移灶中的癌细胞可 再侵入肿瘤新生血管发生再转移. 种子与土壤学说曾得到广泛认可,但现在认为有 其不足之处,它仅强调了组织的特异性,似乎种子仅单 方面消极被动去适应土壤而生存.微生态系统学说进 一 步发展了种子与土壤学说,该系统由癌细胞一宿主细 胞细胞外基质构成,互相作用,互相选择,构成一个动 态平衡的系统.正常血管内皮细胞(EC)有参与血液凝 固和承担免疫功能双重机能.胃肠道EC正常时以免 疫功能为主,HIA—DR阳性;癌变及转移时,EC和 HEPV的HIA—DR阴转,VwF:Ag呈强阳性表达 (VwF:Ag和血小板牯附,血桂形成有密切关系)以凝 血功能为主口.另外,癌转移的分子生物学研究 和癌转移动物模型研究Ct6.1r3进展也较迅速癌转移研 究牵涉到多方面的问题.目前研究重点还停留在细胞 粘附,蛋白水解酶和肿瘤与血管关系上,随着科学技术 的进步,对癌转移的认识必定会达到一个新的水平. 5参考文献 iLiottaLA.Tumotinvasionandmet~srasesroleoftheex— tracel1ularmatrlX:RhoadsMemoria]AwardLectureCan— c@rRes,1986.4G(】)l 2SchreinerCL.FisherM.BauerJ.eta1.Defectivevaseular infihronectin—receprordeficientCHOcelltumorsinnude mice.1ntJCancer,1993,55(3):436 3BrockTA.DvorakHF.SengerDR,etaI.Tumorsecreted vascularpermeabilityfactorincreasescytosolieCaand VonVillbrandfactorreleasesinhumanendothelium.AmJ Patho1.1991.138(1)213 4ShimuzuY,ShawS.Ce_】adhesion:Mucinl【1themain stream.Nature,19g3,366(6456)630 5YokozakiH,ItoR.NakayamaH.Expre,~sofCD44ahi1or- 第16卷第l,2期 l998年4月 广东医学,具有广泛的抗病毒,抗增殖,抗肿 瘤和免疫调节活性,是目前唯一被公认的治疗病毒性 肝炎的有效药物,已广泛应用于慢性乙型肝炎和急慢 性丙型肝炎患者,经4个月以上的疗程能使4O, 6O病人血清病毒复制标记物消失,转氨酶恢复正常, 肝组织学明显改善.但随着接受IFN治疗的病人越来 越多,其不良反应亦在不断地被认识,有些副作用较为 严重.应引起临床医生的高度重视.本文就近年来报道 在应用IFN治疗病毒性肝炎过程中出现的副作用作 一 综述. 1常见的副作用 1,1流感样反应这是IFN治疗早期最常见的副作 用lI],大多数病人在治疗开始数天内,注射IFN后4, 8h出现畏寒甚至寒战,高热,头痛,全身不适等流感 样表现.持续数小时至1O余小时不等.尤其是第一次 注射时最为明显.症状轻重通常与剂量成正比不少病 人虽有高热但自觉症状并不严重.多数患者经连续3 ,4次注射后流感样反应逐渐消失,以后继续注射时 不再发生,这种副作用一般不影响治疗.于注射前或上 述症状出现时给予非甾体抗炎药如消炎痛,醋氨酚等 可明显减轻这些症状.应用消炎痛除可减轻或消除这 些副作用之外,值得一提的是最近有报道于IFN治疗 同时给予消炎痛可增强IFN的抗病毒效应].笔者在 用IFN治疗慢性乙型肝炎同时常规加用消炎痛,不仅 能减轻IFN流感样副反应,而且血清病毒标记物的转 阴率亦较不加组为高(待发表),值得进一步研究 1,2对血细胞的影响在IFN治疗过程中,白细胞, 血小板,红细胞通常降低,停药后即可恢复,一般不影 响治疗原有白细胞或血小板减少的患者,用IFN治 疗应十分谨慎,因用药后白细胞和血小板会进一步减 少而招致感染或出血,对这类患者应用TFN时采用间 歇疗法较安全L3’血细胞减少的机理可能是由于骨髓 抑制或自身免疫反应所致.最近报道IFN治疗可引起