细胞凋亡信号通路

细胞凋亡信号通路 这次把凋亡信号通路图分享给各位:细胞凋亡发生过程的启动和进行受到精确调控 具有独特而复杂的信号系统.各种凋亡信号通过信号传导通路传至细胞内 激活靶分子而产生细胞效应 引发细胞凋亡.一般认为 细胞凋亡存在三条主要通路:线粒体通路、内质网通路和死亡受体通路 各通路间互相联系共同调节细胞凋亡1 细胞凋亡信号通路总图:2 凋亡和坏死3 死亡受体通路4 线粒体信号通路大家先要搞定什么是凋亡，有什么作用,请大家在 11 月一号时，在这个方面选择一个点进行解释，需要说明其与什么病相关，与哪些通道相关具体到什么蛋白,字数在 1000 字左走细胞凋亡是一个主动的、信号依赖的过程，可以由许多因素所诱导，如放射线照射、毒素、药物、缺血缺氧、病毒感染等。研究发现，这些因素大多可以通过激活死亡受体而触发细胞凋亡机制。死亡受体是近年发现的一组细胞面标记，属于肿瘤坏死因子受体超家族，它们与相应的配体结合后，可以通过一系列的信号转导过程，将凋亡信号向细胞内部传递。这个过程涉及到多个家族的蛋白质，包括 TNF/TNFR 超家族、TRAF 超家族、死亡结构域蛋白质等，最终引起细胞凋亡的执行者 caspase 蛋白酶家族的活化，这些蛋白酶剪切相应的底物，使细胞发生凋亡。一种被称为 Caspase 蛋白酶家族在早期细胞凋亡被特异性激活，这些蛋白酶破坏一些重要的细胞功能型物质，包括结构蛋白和核蛋白例如 DNA 修复蛋白。此外，Caspase 蛋白酶家族还可以诱发其他凋亡蛋白酶，例如 DNases，后者将分解细胞核内 DNA，结果导致细胞内化学成分和形态上的双重变化。凋亡诱导因子(英语: 为 AIF)是一类进化保守的黄素蛋白。凋亡诱导因Apoptosis-inducing factor，简称 子涉及到非胱天蛋白酶依赖型细胞凋亡途径的引发，可以使得细胞的染色体凝聚及 DNA 的片段化。同时它又扮演还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶的角色。凋亡诱导因子的另一个功能是在细胞凋亡时调节线粒体膜的通透性。它通常位于线粒体外膜从而与细胞核隔绝开来。然而，当线粒体受损时，凋亡诱导因子就会移动到胞质溶胶与细胞核中。Caspase，全名含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，是一组存在于胞质中具有类似结构的蛋白酶，在正常细胞中处于非活化的酶原状态，一旦激活，其负责选择性的切割某些蛋白质，从而造成细胞凋亡，它是细胞凋亡的中心着和执行者。大量研究表明，细胞凋亡过程是一个复杂的，由 caspase 家族成员介导的蛋白酶级联反应过程。Caspase 引起凋亡的机制:?凋亡抑制物:caspase 可裂解某些抑制物而激活核酸酶(正常活细胞因核酸酶处于无活性状态，因而不会出现 DNA 断裂，主要由于核酸酶和抑制物结合在一起，如果抑制物被破坏，核酸酶被激活，引起 DNA 片段化) 。被激活的核酸酶称 CAD(caspase 激活的脱氧核糖核酸酶)，其抑制剂叫 ICAD，ICAD 一旦被 caspase 水解，即 CAD 被激活，它水解 DAN使 DNA 片段产生。?破坏细胞结构:caspase 可直接破坏细胞结构。如裂解形成细胞骨架的核纤层，在凋亡发生时，核纤层可作为底物被 caspase 裂解，崩解后产生细胞染色质固缩。?调节蛋白丧失功能:caspase 可作用于几种与细胞骨架调节有关的酶或蛋白，改变细胞结构。此外，caspase 还能灭活或下调与 DNA 修复有关多聚 ADP 核糖聚合酶，mRNA 剪切酶和 DNA 交联蛋白。由于 caspase 的灭活作用，这些酶的蛋白功能被抑制，使细胞的增殖和复制受阻并发生凋亡。以上表明 caspase 对细胞凋亡的控制作用。他们切断细胞与周围的联系，拆散细胞骨架，意志 DNA 的复制与修复，干扰 mRNA 剪切，诱导细胞表达可被吞噬的信号，进一步促使细胞凋亡。细胞凋亡途径可分为两条:?通过胞外信号激活胞内的凋亡酶 caspase，称死亡受体通路。?通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活 caspase，即线粒体信号通路。死亡受体通路主要是位于细胞表面的细胞因子 Fasl 感受到胞外的死亡信号后，其胞内含有的死亡结构域(DD)迅速启动细胞内在的凋亡机器(包括一个能启动凋亡特异性水解酶的 ，从而导致细胞凋亡。caspase 的死亡效应域 DED)在死亡受体通路中参与细胞凋亡的基因包括肿瘤坏死因子 TNF-α由巨噬细胞， 单核细胞及一些肥大细胞，T 细胞，B 细胞等分泌，白细胞介素(IL)，造血集落刺激因子(csf)等细胞因子及某些激素，腺苷酸类似物等。(一) TNF-α可以和两种不同受体相结合，即 TNFR1 和 TNFR2，Fas 是一个胞质区存在 信号传导区和信号转导抑制区的跨膜蛋白。Fas 和 TNFR1 是介导 TNF-α发挥作用 的 2 种主要受体，他们都包含一个富含 caspase 的胞外区域及一个被称为死亡结构域 的包内区(DD) ，DD 是受体转导信号所必须的功能区(当 Fas 或 TNFR1 被 TNF- α激活后，可通过 DD 将死亡信号向下游传递) ，包含有死亡受体 DD 相似的同源区 的蛋白质， (FADD)TNFR1 死亡区结合蛋白 常见的有 Fas 死亡区结 (TRADD) 等。?当 Fas 被激活后，Fas 间可因 DD 的趋同性而聚合蛋白 ， 集成三聚体，FADD 一方面可 结合在三聚体的 DD 上， 另一方面又可在 DED 的趋同性作用下和 TNFR1 及 caspase8 结合在一起，活化的 caspase8 再激活下游的 caspase，完成级联反应，通过水解作用 使细胞蛋白大量解体，启动细胞凋亡。?TNF-α也可通过激活 Fas 或 TNFR1，使细 胞产生活性氧中间产物(ROI如过氧化氢，氨基化合物等) ，ROI 含量过高可直接使 DNA 发生断裂，其与 TRADD 也都可以促进转录因子 NF-κβ的活化，启动死亡基 因表达。?Fas 或 TNFR1 的 DD 还可激活鞘磷脂酶，水解胞膜上的鞘磷脂，使之生 成神经酰胺，神经酰胺的增加可特异性活化胞膜上的丝氨酸蛋白激酶及胞质中的磷 脂酶，促使磷脂酰丝氨酸外翻到膜表面，发生细胞凋亡。(二) 糖皮质激素对胸腺细胞凋亡有诱导作用。糖皮质激素可使胞内钙离子浓度升高，激 活钙离子或镁离子依赖性核酸酶切酶，使核小体连接部的 DNA 断裂;升高的钙离 子浓度也能激活谷氨酰胺转移酶该酶能促进胞质蛋白与胞膜蛋白间的交联，增强胞 膜的抗溶解能力，使胞膜完整性得以维持，因此也没有发生炎症反应。线粒体途径是指细胞凋亡时线粒体膜通透性增加， 包 线粒体内的各种蛋白质被释放出来， 括细胞色素 C，AIF诱导因子，可以使得细胞的染色体凝聚及 DNA 的片段化等。当细胞接受 在到凋亡信号时，线粒体释放细胞色素 C 到胞质中， dATP 存在的条件下能与凋亡相关因子Apaf-1 结合，并促使 caspase9 与其结合形成凋亡小体，caspase9 被激活后，启动 caspase 级联，最终诱导细胞凋亡。此外，线粒体还释放 AIF 参与激活 caspase。细胞色素 C 释放的理论有两条:?线粒体外膜非特异性破裂:线粒体产生大量超氧阴离子，通过链式反应形成活性氧 ROS，ROS 产生过氧化氢物，线粒体对氧大量消耗，氧化应激定程度上时，胞内的氧浓度降低，最大限度氧化了氧还原剂——辅酶 Q，线粒体膜电位降低，从而导致线粒体膨胀，线粒体内膜非特异性通透性孔道开放(MPTP)耗氧量减少，ATP 合成减少，因此释放钙离子，细胞色素 C，AIFcaspase 和膜间隙其他凋亡因子等，启动凋亡。?运输细胞色素 C 孔道形成:Bcl-2(抑制凋亡成员，Bcl-2 家族成员中包括抑制凋亡成员和促凋亡成员)过表达的细胞中，细胞色素 C 仍然保留于线粒体中。当 Bcl 家族成员 BaxBadBimtBid(促凋亡成员)通过线粒体膜通透性增加，导致细胞色素 C 释放。即细胞色素 C 与 Bax 松散结合于线粒 体内膜表面，细胞色素 C 通过 Bax 移位穿越到线粒体膜外。而 Bcl-2Bcl-xl(抑制凋亡成员)则使细胞色素 C 不能透过胞膜，可能通过封堵 MPTP 或 Bax 产生的孔道起作用。细胞色素 C 和 caspase 激活形成一个相互促进的反馈性自我放大回路:由细胞色素 C 激活的caspase3 可特异性水解 Bcl-2，使其失去对 MPTP 的抑制作用，释放更多的细胞色素 C;而 促进细胞色素 C 的排出，由 caspase8 激活的细胞色素 C 可能通过激活胞质因子， 增强 caspase3起始位点的水解能力，直接激活其他 caspase。细胞色素 C 的高效放大性使 caspase8 能在自身浓度极低，不足以引发细胞凋亡情况下，通过细胞色素 C 来激活其他 caspase启动凋亡。有人认为受体介导的凋亡途径也有细胞色素 C 从线粒体内释放，如 Fas 应答细胞中，一类细胞中含有足够的 caspase8 可被死亡受体活化而导致细胞凋亡。在这类细胞中，高表达的Bcl-2 不能抑制 Fas 诱导的细胞凋亡，另类细胞，如肝细胞，Fas 介导的 caspase8 活化不能达到很高水平，因此这类细胞中的凋亡信号借助 Bid(一种含有 BH3 结构域的 Bcl-2 家族蛋白)将凋亡信号从 caspase8 向线粒体传递。另有人提 Bcl-2 家族成员中的促凋亡或抑制凋亡成员位于核膜，线出内质网途径:表现在? 粒体，内质网中。 ?胞内钙离子作为促凋亡的第二信使参与启动凋亡和调控 caspase 的作用，caspase 家族中 caspase12 参与因内质网张力引起的细胞凋亡，而线粒体及死亡细胞中都无caspase12 参与。，可