消化系统疾病的临床用药

消化系统疾病的临床用药 消化系统疾病是一类常见病、多发病，尽管目前的治疗方法很多，但药物治疗仍然是应用最广泛的基本手段，且贯穿疾病治疗的全过程。因胃肠道是药物的主要给药途径，而肝脏又是药物代谢的重要器官，故消化道本身的疾病使得药物在体内分布、结合及解离等一系列药动学的变化更趋复杂，因此更需注重药物的选用以及与其他药物的相互作用等。本专主要介绍了消化性清疡、胃食管反流病，炎症性肠病和胆道疾病的临床用药，重点介绍了抑酸药、胃黏膜保护药、促胃动力药、氨基水杨酸类以及利胆排石药的临床应用与及药物之间的相互作用等。近年来，消化系统疾病的新药层出不穷，尤其是生物制药、基因工程药物的发展，使得消化系统疾病的药物治疗也发生重大的变化。 第1节 消化性溃疡的临床用药 消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠球部的慢性溃疡，即胃溃疡和十二指肠溃疡，因溃疡的形成与胃酸-胃蛋白酶对胃黏膜的自身消化作用有关而得名。消化性溃疡是一种常见病，发病率约10%,20%。临床上十二指肠溃疡较多见，且好发于青壮年，胃溃疡的发病年龄较迟，平均晚十年。消化性溃疡的发作有季节性，秋冬和冬春之交比夏季常见。消化性溃疡的治疗目的在于消除病因、解除症状、愈合溃疡、防止复发和避免并发症。消化性溃疡在不同患者病因不尽相同，发病机制亦各异，所以对每一病例应其可能涉及的致病因素及病理生理，给予适当的处理。自1910年Schiwatz提出“无酸，便无溃疡”观点以来，抗酸或抑酸成为消化性溃疡的主要治疗措施。20世纪80年代初期，H-受体拮抗剂的问世，被称2 为消化性溃疡治疗史上的第一次革命。随后，质子泵抑制剂的问世和应用，进一步提高了消化性溃疡的疗效。而近年倡导的根除幽门螺杆菌(Hp)是消化性溃疡治疗史上的第二次革命。 一、抗酸分泌的药物治疗 根据消化性溃疡的定义，溃疡的最终形成是由于胃酸/胃蛋白酶自身消化所致，这一概念在“Hp 时代”仍未改变。降低胃内酸度的药物包括抗酸药和抑酸药，其中抗酸药为无机弱碱类，能直接中和胃酸，缓解消化性溃疡的疼痛症状;抑酸药，即抑制胃酸分泌的药物主要包括H-受体拮抗剂和质子泵抑制剂，是目前治疗消化性溃疡的首选药物。 2 (一)抗酸药 抗酸药为碱性物质，口服后通过直接中和胃酸而达到降低胃酸目的，此类药物的特点是作用时间短，服药次数多，容易发生便秘和腹泻等副作用。从临床疗效观察，抗酸药对消化性溃疡的止痛效果较好，但对胃酸的抑制作用因可增加促胃液素(胃泌素)的分泌而减弱，而不利于溃疡的愈合，现已很少单独应用碱性抗酸剂来治疗溃疡，仅作为溃疡止痛的辅助治疗。 抗酸药的疗效以水剂最好，粉剂次之，片剂最差，片剂应咀嚼碎服。有些胶体制剂如氢氧化铝凝胶、三硅酸镁等能在溃疡面上形成一层保护性薄膜，覆盖于溃疡面和胃黏膜，减少胃酸和胃蛋白酶对受损组织面的腐蚀与消化作用。为增强各种抗酸剂协同作用和抵消药物的胃肠道副作用，通常采用复方制剂，其中所含的重要抗酸剂成分见表1，其中还包括部分具有消炎止痛作用的中药成分。抗酸药的服用时间和剂量较为特殊:空腹服用的药物立即自胃排出，故应在饭后1.5h服药;为对抗夜间胃酸增高，睡前应服一次。 343 表1 常用抗酸剂的药理作用及其应用 药名 药理作用 制剂与用法 注意 氢氧化铝 经典且常用的抗酸片剂:0.3g/片。1次0.6,可抑制胃肠平滑肌收缩，长 药，具有抗酸、吸着、0.9g，1日3次。餐前1h嚼期服用可引起便秘 局部止血和保护溃疡碎服用 在肠中形成不溶性磷酸铝， 的作用。抗酸作用缓凝胶(10 %):每次5,8ml，影响磷的吸收，长期应用可 慢持久，效力较弱 1日3次。病情严重时剂量引起磷缺乏症，表现为食欲 可加倍 不振、衰弱和肌无力 复方(胃舒平):每片含氢老年人长期服用，可致低磷 氧化铝0.245g，三硅酸镁血症和高尿钙症，引起肾结 0.105g 及颠茄浸膏石、骨质疏松或软骨病 0.0026g。每次2,4片，1溃疡大出血时，片剂氢氧化 日3次，嚼碎口服。疗效较铝与血液可结合成块，可致 好，不良反应少 肠梗阻，此时宜用凝胶 在肠道与四环素、铁剂、H2 受体拮抗剂、泼尼松等结 合，妨碍药物吸收，不宜同 时使用 氧化镁 氧化镁不溶于水，胃片剂:0.2g/片，每次0.2,有5,,10%的镁吸收入 内停留时间长，故中1g, 1日3次，一般不单独血，如果肾功能不全，可导 和胃酸作用强而持应用 致高镁血症或镁中毒，严重 久，且不产生二氧化氧化镁合剂:由氧化镁60g，者可有低血压或呼吸停止 碳;镁离子可促进肠重质碳酸镁60g，蒸馏水加长期服用可导致血清钾浓 蠕动产生缓泻作用 至1000ml而得。为抗酸药度降低，发生呕吐及胃部不 和轻泻药，一次量10ml 适 复方氧化镁合剂:在氧化镁服药过量或出现过敏反应 合剂中另加颠茄配60ml，时，可有腹痛、皮疹、皮肤 有解痉镇痛作用，一次量瘙痒，以腹泻最为常见 10ml 三硅酸镁 在胃内与盐酸作用产片剂:0.5g，1g/次，一日3,同氧化镁 生氧化镁与二氧化4次，饭前服 二氧化硅部分被吸收从尿 硅，前者再中和胃酸， 排出，长期大剂量服用可形 后者为胶状物，覆盖成肾结石 保护胃溃疡面 碳酸钙 在胃内与盐酸形成氯片剂:0.5g，0.5,1g/次，因释放二氧化碳，可引起暖 化钙和二氧化碳，抗一日3,4 次 气、腹胀 酸起效较快，作用强同时服用大量牛乳，可引起 而持久 乳碱血症 (二)抑酸药 +胃酸(H)是消化性溃疡发生和启动的必须因子，因此消化性溃疡的治疗主要通过抑制胃酸的分泌来实现的。而胃酸主要由胃黏膜壁细胞分泌，壁细胞膜上有三种受体，即组胺-2 ( H)受体、乙酰胆碱受体和促胃泌素受体，阻断任一个受体都可以抑制胃酸分泌。其中，2 抑制胃酸分泌效果最佳的药物为H-受体拮抗剂(如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及尼扎2 344 替丁等)，抗胆碱药物哌仑西平和胃泌素受体拮抗剂丙谷胺等治疗溃疡疗效不够理想，已很少用于治疗溃疡。 胃黏膜壁细胞膜上这三种受体的泌酸作用，最后均需通过唯一通路-质子泵来实现，质子泵抑制剂(如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等)已成为目前抑酸作用最强的药物，开创了溃疡病治疗的新纪元。 1 受体拮抗剂(H -RA ) 2 【体内过程】 H-受体拮抗剂(H-RA)口服后，被胃肠全部吸收，平均生物利用度在22 30,,100,之间，达峰时间在1,3.5h之间，半衰期从1.5,4h不等，故H-RA 抑酸作用起2效较快，停药后可使偶见的不良反应迅速消失。 【药理作用与机制】 胃壁细胞上的H-受体在接受相应刺激后，通常情况下，会促使细2+胞内cAMP水平增高，先激活蛋白激酶，继而激活碳酸酐酶，从而使胞内HCO 分解成H232-和CO。H-受体拮抗剂(H-RA)的化学结构与组胺相似，因而能竞争性的阻断内源性或322 外源性组胺与壁细胞表面H-受体结合，有效地抑制胃酸分泌。 2 【临床应用及评价】 各种H-RA的相对抑酸强度及其药代动力学参数虽有不同，但临2 床应用剂量治疗时，各种H-RA 的药物疗效基本相同。治疗十二指肠溃疡愈合率为2 70,,80 %，愈合时间大多在4周左右。H-RA对胃溃疡疗效不及十二指肠溃疡，疗程一般2 约需6,8 周。在消化性溃疡合并上消化道出血时，多采用静脉滴注H-RA治疗方法，待上2消化道出血停止后，再改用口服制剂继续治疗。 【不良反应与防治】H-RA的不良反应较轻，发生率也较低。在各H-RA中，以西咪替22丁的不良反应较多见:?常见的有腹胀、腹泻、口干、一过性转氨酶增高，偶见严重肝炎、肝坏死;?具有轻度的抗雄激素作用，长期应用或用药剂量较大(一日1.6g以上)可出现男性乳房增大、阳萎、精子数量减少以及女性溢乳等;?可通过血-脑脊液屏障，具有一定的神经毒性，症状类似抗乙酰胆碱药中毒，毒扁豆碱治疗有效;?罕见的有间质性肾炎，粒细胞减少或血小板减少，停药后可恢复。 【药物相互作用】 西咪替丁可抑制肝细胞内细胞色素P450氧化酶的活性并且减少肝血流量，降低许多药物在体内的分解代谢，如华法林、茶碱、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、普萘洛尔、维拉帕米、地西泮等。上述药物与西咪替丁同用时在体内作用时间延长，故这些药物均应减量应用。雷尼替丁对细胞色素P450的抑制作用不及西咪替丁的1/5,1/10，但可减少肝血流量，因而与普萘洛尔、利多卡因等代谢受肝血流量影响较大的药物合用时，可延缓这些药物的作用。法莫替丁及尼扎替丁无上述作用。 此外，H-RA可以通过改变胃内pH、胃排空而影响其他药物的吸收。如雷尼替丁有延缓2 胃排空的作用，增加胃内pH，可减少部分弱碱性药物如酮康唑的吸收。同时抗酸药也影响H-RA的吸收，如氢氧化铝、氧化镁或甲氧氯普胺与西咪替丁合用，可使其血药浓度降低。2 如必须与抗酸剂合用，两者口服时间应至少相隔1h;如与甲氧氯普胺合用，西咪替丁的剂量需适当增加。 【用法与注意事项】 见表2。 2 质子泵抑制剂(PPI ) 【体内过程】 目前已上市的PPI为苯并咪唑环类化合物，呈弱碱性，在酸性液体环境中不稳定，在胃液中易降解，宜将其制成肠溶剂，以至小肠中才被溶解吸收。奥美拉唑口服单次给药的生物利用度约为35 %，反复给药可达60 %;兰索拉唑、泮托拉唑的生物利用度分别为85 %，77 %。各种PPI口服后Tmax均在1,3h内。奥美拉唑注射1min后可分布全身，血浆蛋白结合率约为95%，半衰期为0.5,2h。PPI均在肝脏中代谢，经肝细胞中的细胞色素P450酶系代谢，代谢产物经尿排出体外。 ++【药理作用与机制】 质子泵也称酸泵，是一种氢离子ATP酶(H-K-ATP酶)，可将壁 345 ++细胞内的H泵出至胃腔，同时将细胞外的K泵入壁细胞内。因此，质子泵是各种原因所致壁细胞泌酸的共同的、最终的环节。PPI到达壁细胞内的酸性环境(分泌小管腔、小管泡腔)， ++代谢成为次磺酰胺类化合物后，抑制H-K-ATP酶。研究发现，PPI除了有强大的抑制胃酸分泌的作用外，还具有保护胃黏膜和抗幽门螺杆菌的作用。 表2 几种常用H-受体拮抗剂的制剂与用法 2 药物 相对抑酸活力 制剂 用法 西咪替丁 1.0 片剂:0.2g，0.4g，口服:?治疗十二指肠溃疡或病理性高分 0.8g 泌状态:一次0.2,0.4g，一日2,4次， 胶囊:0.2g 餐后及睡前服，或0.8g睡前一次服，疗程 注射液:2ml:0.2g 4,6 周 ?预防溃疡发作:一次0.4g，睡前一次服 肌内注射:一次0.2g，每6h一次 静脉注射(滴注):一次0.2g，1日剂量不 宜超过2g 雷尼替丁 5.0 片剂:0.15g，0.3g 口服:?标准剂量为一次0.15g，一日2 胶囊剂:0.15g 次，早晚饭时服，或0.3g睡前一次服，疗 注射液:2 ml:50mg 程4,6 周; ?预防溃疡发作:一次0.15g，睡前一次服 肌内(静脉)注射:治疗溃疡病出血:一 次25,50mg ，每4,8h 一次 法莫替丁 40.0 片剂:0.01g，0.02g 口服:?活动性胃十二指肠溃疡:一次 胶囊剂:0.02g 0.02g 早晚各一次，或睡前一次服0.04g， 散剂:10 % 疗程4,6周;?维持治疗或预防溃疡复 (100mg/g) 发:一日0.02g，睡前顿服 注射液:2ml : 0.02g 静脉注射(滴注):一次0.02g，每12h一 次 PPI除了本身有直接的抗Hp作用外，PPI在抗Hp感染中具有重要作用，主要在于PPI与抗生素有协同作用。许多抗生素在体外具有很强的抗Hp能力，但其化学性质不耐酸，在pH极低的胃液中易被降解，不能充分发挥活性。PPI能抑制胃酸分泌，升高胃内pH，为抗生素发挥作用提供了一个较好的环境，从而使不耐酸的抗生素能发挥其最大的杀菌能力。同时，当阿莫西林或克拉霉素和PPI合用时，两者在血浆和胃组织中的浓度均显著升高。 【临床应用及评价】 PPI对胃酸的分泌有强大的抑制作用，远较H-RA强。奥美拉唑2每日20,40mg(兰索拉唑30mg或泮托拉唑40mg)一次口服，服药1周，可抑制24h酸分泌的90 %，且持续时间长。奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑对质子泵的抑制是不可逆的，通常需要较长时间才能恢复;雷贝拉唑的抑酸作用是可逆的，并且起效更快、作用更强，但持续时间较短。埃索美拉唑是奥美拉唑S异构体，其肝脏首过效应小于奥美拉唑，血浆清除率亦低，其药物浓度-时间曲线下面积比奥美拉唑大5倍，可能具有更强、更持久的抑酸作用。 各种PPI对十二指肠溃疡均有很好的疗效，常规推荐剂量下，一般用药4周可以达到理想的疗效;溃疡愈合率、症状缓解速度均明显优于H-RA及其他溃疡治疗药。PPI治疗胃溃2 疡同样具有良好的疗效，常规推荐剂量的PPI连续治疗4,8周，获得的溃疡愈合率较H-RA2要高，且在症状缓解率和速度方面较优。 【药物相互作用】 PPI经肝脏细胞色素P450酶系代谢，与经P450 酶系代谢且治疗指数低的药物(如苯妥英、双香豆素、地西洋等)合用，可使后者的半衰期延长，代谢减慢。 346 【不良反应与防治】 PPI安全性好，不良反应少。常见的不良反应有头痛、腹痛、腹泻、恶心、眩晕，停药后消失。长期应用应注意低胃酸所致的维生素B等营养物质吸收障碍;12 由于使胃酸分泌减少的药物可引起血清促胃液素水平增高，长期服用，应定期检查胃黏膜有无肿瘤样增生。 【用法与注意事项】 见表3。 表3 PPI 的制剂与用法 药名 制剂 用法 奥美拉唑 肠溶片: 10mg，20mg 消化性溃疡:口服，一次20mg，清晨一次服。疗程4, 缓释胶囊:20mg 6 周。难治性消化性溃疡，可一次20mg，一日两次或 注射用粉针剂:一次40mg，一日一次 40mg 消化性溃疡出血:静脉注射，1次40mg，每12h 1次， 连用3d，首次剂量可加倍。出血量大时，可用首剂80mg 静脉滴注，之后改为8mg/h 维持，至出血停止 兰索拉唑 肠溶片:15mg，30mg 消化性溃疡:口服，一次30mg，一日一次，于清晨口 肠溶胶服。疗程4,6周 囊:15mg,30mg 泮托拉唑 肠溶片:40mg 消化性溃疡:口服，每次40mg ，一日一次，最好于早 肠溶胶囊:40mg 餐前服用。疗程4,6 周 注射剂:40mg 治疗消化性溃疡出血:用法同奥美拉唑 雷贝拉唑 肠溶片:10mg , 消化性溃疡，一次10,20mg，一日一次，于清晨口服。 20mg 胶囊:20mg 疗程4,6周 埃索美拉唑 肠溶片:20mg , 消化性溃疡:每次20,40mg ，疗程4,6周 40mg 二、保护胃黏膜的药物治疗 胃、十二指肠黏膜除了经常接触胃酸外，还受到胃蛋白酶、Hp、胆汁、乙醇、药物和其他有害物质的侵袭。消化性溃疡的发生时，正常情况下胃、十二指肠黏膜具有的一系列防御和修复机制(包括黏液-碳酸氢盐屏障、胃黏膜屏障、黏膜血流量、前列腺素、表皮生长因子(EGF)等)失衡。胃黏膜保护药主要通过增强黏膜的防御和(或)修复作用，促进溃疡的愈合，因而目前广泛用于胃肠道疾病的治疗。 硫糖铝 【体内过程】硫糖铝口服后仅有约5,经胃肠道吸收，大部分以原形从粪便排出，仅少量代谢产物经肾脏排出。硫糖铝可与食物及抗酸药结合，因而不宜与食物、抗酸药或其他药物同服。 【药理作用与机制】 硫糖铝在酸性环境下可形成不溶性胶体，且能与溃疡处炎症渗出蛋白质结合，在溃疡面形成一层薄膜，阻止胃酸及胃蛋白酶侵袭，促进溃疡愈合。同时，硫糖铝能吸附胃蛋白酶、促进内源性前列腺素E的合成、刺激表面上皮分泌碳酸氢盐，并能吸附表皮生长因子(EGF)浓集于溃疡处，起到胃黏膜保护作用。近年研究表明，硫糖铝还具有抗Hp作用。 【临床应用及评价】 临床适用于治疗胃及十二指肠溃疡，硫糖铝的疗效与H-RA相似，2治疗4周十二指肠溃疡和胃溃疡的愈合率分别为59,,85,和36,,61%，治疗8周的愈合率分别为79,,91,和75,,94,。 【不良反应与防治】 硫糖铝不被吸收，故不良反应少。主要副作用为便秘，占3,,4 %，偶见口干、恶心、腹泻等，长期服用可导致低磷血症。治疗剂量的硫糖铝一般不引起铝蓄积 347 中毒，但肾功能不全时慎用。 【药物相互作用】 硫糖铝可降低华法林、地高辛、喹诺酮类药物(如环丙沙星、洛美沙星等)、苯妥英、布洛芬、氨茶碱、甲状腺素和脂溶性维生素A、D、E、K等的吸收，硫糖铝与这些药物必须同时服用时，服药时间宜间隔2h以上;多酶片的药理作用与本药拮抗，与其合用时二者疗效均降低，不宜合用;本药在酸性环境中起保护胃、十二指肠黏膜的作用，故不宜与碱性药物合用;临床为缓解溃疡疼痛合用硫糖铝与抑酸剂如西咪替丁时，后者须在服用本药前半小时或后1h给予。 【用法与注惫事项】 硫糖铝为片剂，0.25g/片，宜餐前嚼碎服。治疗消化性溃疡的剂量为7g/次，4次/d ( 3次餐前，1次睡前)。因该药在酸性环境中作用强，且易与蛋白质相结合，故主张餐前服用。另有硫糖铝的混悬剂，口服10,20ml/次，3次/d，口感较片剂佳，亦适用于不能口服片剂时由胃管内注入。注意事项:慢性肾功能不全者慎用，低磷血症患者不宜长期用药。 枸椽酸铋钾 【体内过程】枸椽酸铋钾主要在胃内局部发挥作用，仅约0.2,的药物吸收入血。被吸收的微量铋剂主要分布在肝、肾及其他组织中，以肾脏分布最多，并主要经肾脏从尿排出，未吸收部分从粪便排出。 【药理作用与机制】枸椽酸铋钾对胃黏膜有较强的保护作用，作用机制与硫糖铝相似;并能杀灭幽门螺杆菌(Hp)，其机制可能与破坏细菌细胞壁合成、细胞膜功能、蛋白质合成以及ATP产生等有关。 【临床应用及评价】 枸椽酸铋钾对溃疡的4周和8周愈合率，在十二指肠溃疡分别为75,,84%和88,,97%，胃溃疡的愈合率分别为70,,75,和77,,87%，其疗效基本与H-RA相似。对H-RA治疗无效的消化性溃疡，铋剂治疗4周的愈合率达80,,85,。经22 铋剂治疗后溃疡的复发率也显著下降，可能与铋剂具有杀灭Hp的作用有关，因而铋剂对难治性及复发性溃疡的治疗具有独特的优势。 【不良反应与防治】 枸椽酸铋钾在常规剂量下和服用周期内比较安全，不良反应少而轻。重金属铋具有神经毒性，铋剂的不良反应主要是铋吸收导致的中毒，尤其在长期服用时应注意。用药期间会使大便颜色变成灰黑色，需与上消化道出血引起的黑便相区别，不必停药。其他少见的副作用包括便秘、恶心、ALT 升高及舌苔发黑等。 【药物相互作用】 枸椽酸铋钾不宜与抗酸药同时服用，如需合用，应至少间隔半小时以上;本药与四环素同时服用会影响后者吸收。 【用法与注意事项】 枸椽酸铋钾的制剂主要有颗粒剂1.2g和胶囊剂0.3g 两种，含铋均为0.11g，治疗消化性溃疡时的常用剂量为颗粒剂一包/次(或胶囊1粒/次)，一日4次，前3次于三餐饭前半小时、第4次于晚餐后2h服用;或一日2次，早晚各服颗粒剂2包/次(或胶囊2粒)。连续服用28日为一个疗程。如再继续服用，应遵医嘱。注意事项:服用本品期间不得服用其他铋制剂，且不宜长期大量服用，长期使用本药的恐者应注意体内铋的蓄积，如服用过量或发生严重不良反应时，应立即就医;服药时，不得同时食用高蛋白饮食(如牛奶等)，如需合用，应至少间隔半小时以上。 米索前列醇 【体内过程】 口服后吸收迅速，口服半小时即达血浆高峰浓度，1.5h即可完全吸收。半衰期为20,40min，4,8h完全从血浆消失。米索前列醇的代谢通过脂肪酸氧化系统，不影响细胞色素氧化酶P450。因其代谢不在肝脏中进行，肝病时不影响其代谢。75,的药物以代谢产物由尿排出，15,自粪排出。 【药理作用与机制】前列腺素(PG)有强烈的细胞保护作用，是其治疗溃疡病的药理基础。目前治疗溃疡病的前列腺素类药物均属人工合成的前列腺素E(PGE)，克服了天然PG遇 348 酸即灭活这一缺点，且作用时间长、效力高和副作用少。PGE可抑制基础胃酸分泌和各种刺激所致的胃酸分泌，作用时间长达5h。PGE还具有“适应性细胞保护”功能，主要表现在保护胃黏膜免受酸、NSAD药、乙醇、胆汁酸、碱液和热水等的损害，防止深层黏膜坏死，加速黏膜修复。作用机制可能为加强胃黏膜屏障，减少氢离子逆弥散，增加胃十二指肠黏液分泌，刺激碳酸氢盐分泌，保持胃黏膜血供，刺激基底细胞向黏膜表面移行等。 【临床应用及评价】 米索前列醇连用4周的愈合率在十二指肠溃疡为50,,80,，在胃溃疡为38,,54% ( 8 周治愈率为60,,90%)，与西咪替丁疗效近似。米索前列醇是目前预防和治疗NSAID类药物所致胃和十二指肠勃膜损伤最有效的药物，对NSAID引起损伤的保护作用可达67,,90%，且在25,200μg范围内有剂量依赖性。 【不良反应与防治】 米索前列醇的不良反应主要是腹部痉挛性疼痛和腹泻，与食物同时服用可使其吸收延迟，表现为达峰时间延长，血药浓度降低，从而减少腹泻等不良反应的发生。 【药物相互作用】 抗酸药(尤其含镁抗酸药)与本药合用会加重本药所致的腹泻、腹痛等不良反应;有联合使用保泰松和米索前列醇发生神经系统不良反应的报道。 【用法与注意事项】 米索前列醇为片剂，200μg/片，口服200μg/次，4次/d, 4,8周为1疗程。注意事项:对前列腺素类药物过敏者禁用;有使用前列腺素类药物禁忌者，如青光眼、哮喘等禁用;本药对妊娠子宫有收缩作用，除用于终止早孕外，孕妇禁用;有心、肝、肾或肾上腺皮质功能不全者禁用;脑血管或冠状动脉病变患者、低血压、癫痈患者慎用。 替普瑞酮 替普瑞酮对各种实验性(如盐酸、阿司匹林及酒精等所致)溃疡具有较强抗溃疡和胃豁膜保护作用。替普瑞酮通过提高胃豁膜中PGE的合成能力、改善胃黏膜增殖区细胞繁殖能2 力、增加胃黏膜血流量、加速胃黏膜及黏液层中主要黏膜修复因子的合成等发挥抗溃疡作用，且不影响胃的正常生理功能。本药口服后迅速自胃肠道吸收，并广泛分布于各组织，在胃内分布尤以溃疡部位原药浓度最高，其平均药物浓度比周围组织约高10倍。替普瑞酮的不良反应发生率为2.22%，一般停药后即可消失。本药与H-受体拮抗剂合用时，疗效增加，成人常2 用量一次50mg，一日3次，饭后30min服用，可根据年龄、症状酌情适当增减。 麦滋林-S 麦滋林-S为由99,的L-谷氨酞胺和0.3,苷菊环烃的复合物，前者增加胃黏膜葡萄糖胺、氨基己糖、黏蛋白的生物合成、促进黏膜细胞增殖，增强黏膜屏障作用;后者可抑制致炎物质的致炎作用及胃蛋白酶的活性。常用于治疗胃及十二指肠溃疡、急性胃黏膜病变等。剂型为颗粒剂0.679/袋，一般冲服每次1袋，3,4次/d，与抑酸药合用疗效更佳。 三、根除幽门螺杆菌的药物治疗 在明确Hp与消化性溃疡发病关系后，抗Hp治疗已成为溃疡治疗的首要环节。由于大多数抗生素在胃低pH环境中活性降低且不能穿透黏液层到达细菌，因此Hp感染不易清除。迄今为止，尚无单一药物能有效根除Hp，因而发展了以铋剂为基础或以PPI为基础的三联疗法(表4)。此类三联疗法Hp的根除率平均可达90,左右，已成为抗Hp治疗消化性溃疡的主要趋势。 表4 根除Hp三联疗法 PPI 或胶体铋剂 抗菌药物 奥美拉唑40mg/d 克拉霉素500,1000mg/d 兰索拉唑60mg/d 阿莫西林1000,2000mg/d 雷贝拉唑20,40mg/d 甲硝唑800mg/d 枸椽酸铋钾(胶体次枸椽酸铋)480mg/d 选择一种 选择两种 上述剂量分2次服，疗程7d 349 目前，Hp菌株对甲硝唑的耐药率正在迅速上升，而呋喃唑酮抗Hp作用强，不易产生耐药性，可替代甲硝唑，剂量为200mg/d，分两次服用。初次治疗失败者，可用PPI、铋剂合并两种抗生素的四联疗法。 【药物不良反应与防治】 短疗程根除Hp治疗的不良反应主要由抗生素所引起。阿莫西林可引起腹泻、恶心及呕吐等胃肠道副作用及皮疹。甲硝唑的不良反应主要包括口腔异味或金属味、恶心、头痛或偶有暂时性白细胞降低等。呋喃唑酮的不良反应较多，包括头晕、乏力、恶心、呕吐或皮疹等。剂量大时可引起末梢神经炎，在葡萄糖6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者可引起急性溶血反应。呋喃唑酮的不良反应发生率大多与剂量大小有关，故目前推荐的包括呋喃唑酮三联疗法中，其总量仅1.4g/d。 第2 节 胃食管反流病的临床用药 胃食管反流病(GERD)是指过多胃、十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状，并可导致食管炎和咽、喉、气道等食管以外的组织损害。约半数胃食管反流病患者内镜下见食管黏膜糜烂、溃疡等炎症病变，称反流性食管炎(RE);但相当部分胃食管反流病患者内镜下可无炎性食管炎表现，这类胃食管反流病称为非糜烂性的胃食管反流病(NERD)。胃食管反流病在西方国家十分常见，人群中有烧心症状约7,,15%，在我国北京与上海地区为8.97%，发病随年龄增长而增加，40,60岁为发病高峰年龄。 GERD治疗原则为缓解症状、治愈食管炎、预防和治疗重要的并发症、防止复发。治疗方法有保守治疗(即改变生活方式)、积极的药物治疗和介入或手术治疗等。改变生活方式是GERD治疗的第一步，且应贯穿在整个治疗过程中，方法为减少脂肪摄入、避免刺激性食物，餐后3h内避免平卧、睡眠时抬高床头等，均能加快食管清除，减少食管内酸暴露时间。 药物治疗的目的是增强抗反流屏障的作用，提高食管的清除能力，改善胃排空和幽门括约肌的功能，防止十二指肠反流，抑制酸分泌、减少反流物中酸或胆汁等含量，降低反流物的损害性，保护食管黏膜，促进修复。通过治疗达到解除症状治疗反流性食管炎，预防并发症和防止复发等目的。常用药物如下所述。 一、抗酸药 抗酸药常作为GERD的初始治疗，对轻型患者的治疗是有效的。该药可迅速中和胃酸，提高胃内及食管下段pH值，因此可快速缓解症状，临床常用于即刻缓解症状。但抗酸剂作用短暂，常须反复服药，且治愈食管炎的效果尚需进一步观察。此外，该类药物多为重金属盐类，长期反复服药的安全性尚存问题，故仅用于症状轻、间歇发作的患者作为临时缓解症状用。常用药物有铝碳酸镁等，1.0g/次，每日3,4次。 二、抑酸药 1 H-受体拮抗剂(H-RA) H-RA是临床常用的抑酸药，其价格适宜，适用于较轻型222 的GERD患者。常用药物如西咪替丁400mg/次，2次/d;雷尼替丁150mg/次，2次/d，法莫替丁20mg/次，2次/d等。H-RA能减少24h胃酸分泌的50,,70%，抑酸作用强，不良反2 应少。但该类药物初用时抑酸效果较好，长期使用会出现受体耐受性而使抑酸作用逐渐降低，因此不适合进行长期治疗。研究发现尽管部分患者应用H-RA可缓解症状、使食管炎好转或2 治愈，但PPI消除症状及治愈食管炎方面仍较其他药物更强更快。H-RA加大剂量或增加用2 药次数均可更有效地缓解反流症状并治愈食管炎，但不良反应以及费用亦增多，效果仍差于PPI。 ，，2 质子泵抑制剂(PPI) PPI具有抑制壁细胞泌酸的最后环节H-K-ATP酶的活性，使，H不能由壁细胞胞内转运到胞外，抑制胃酸形成。常用奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷 350 贝拉唑和埃索美唑哩等，是GERD的主要治疗措施。这类药物具有强有力的抑酸作用，作用强度为西咪替丁的8,20倍，对GERD的疗效亦优于H-RA或促动力药，特别适合用于症状2 重、有严重食管炎的患者。一般按治疗消化性溃疡常规用量，疗程4,8周。临床研究发现PPI，如奥美拉唑20mg/次，1,2次/d等，能快速缓解症状并治愈食管炎，其疗效最高，除了能迅速缓解症状，治愈GERD，还可防止复发。在难治性反流性食管炎患者中，联合PPI和促动力药物治疗，可提高疗效。 表5 常用促动力药物及其临床评价 药物 药理作用 用法 主要不良反应 临床评价 甲氧氯普主要拮抗多巴胺D受-RA，且10mg，4次可通过血-脑脊液疗效不如H22胺(胃复体，兼有5-HT受体激副作用发生率可高/d，疗程8屏障，并导致精神4 安) 动剂，5-HT受体拮抗周 和神经症状如焦达25%，部分出现严3 剂和抗胆碱作用，其综虑，烦躁和失眠，重不良反应，故目前 合作用为加强胃食管括严重者可出现锥不作为治疗GERD 约肌压力(LESP)加速体外系症状。一旦的常用药物 胃排空 出现应立即停药 多潘立酮 属多巴胺D2受体拮抗10,20mg，不通过血-脑脊液疗效与甲氧氯普胺 剂，药理作用与甲氧氯3次/d，餐前屏障，无锥体外系相似，不良反应少 普相似 15min口服， 不良反应。长期应见，耐受性好浙 疗程6,8用亦可出现高泌 周 乳素血症，有泌乳 作用 西沙必利 属5-HT受体激动剂，10mg，3,4可致稀便，腹泻，与上述促动力药物4 选择性作用于消化道平次/d，餐前偶有腹痛，头晕，比较，本品治疗 滑肌的肠神经丛的中间15,30min头痛;近年来西方GERD 的效果更为 和末端神经元受体，使口服 国家相继有西沙确切，西沙必利的疗 胆碱能神经末端释放乙必利并发心律失效与H-RA相似 2 酰胆碱，从而对全消化常的报道，主要为 道动力有促进作用 窦性心律失常和 Q-T间期延长，少 数引起心脏骤停 莫沙必利 是近年研制的新型胃动一次5mg，3主要表现为腹泻、可有效减少GERD 力药，作用与西沙必利次/d，餐前腹痛、口干、皮疹患者反流次数和时 类似，为选择性5-羟色口服 及倦怠、头晕等;间，而且不引起Q-T 胺4型( 5-HT)受体激 偶见嗜酸性粒细间期延长 4 动剂 胞增多、甘油三 酯、谷草转氨酶、 谷丙转氨酶等升 高 伊托必利 也是新研制的胃动力一次50mg，偶见皮疹、发热、其作用强度是多潘 药，具有多巴胺D受体3次/d，餐前腹泻、便秘、头痛、立酮的10倍左右。2 拮抗作用和抑制乙酰胆口服。根据睡眠障碍、白细胞临床上主要用于缓 碱酯酶活性的双重作用 年龄、症状减少、肌酐上升等 解功能性消化不良 增减或遵医 嘱 351 三、促动力药物 目前认为GERD为一种动力障碍性疾病，存在明显的食管、胃运动功能异常，促动力药能增强胃肠平滑肌的收缩，加强转运和排空以及协调胃肠功能，有利于减少胃食管反流。从理论上说促动力药应为“病因”治疗，可从根本上阻止胃食管反流的发生，但目前使用的促动力药用于治疗GERD的疗效与H-RA相似，对伴随的腹胀、暖气等动力障碍症状效果优于2 抑酸药。促动力药可用于不愿长期服用抑酸剂治疗的患者，或与抑酸剂联合治疗胃食管反流病。常用促动力药物及其临床评价见表5 。 四、胃黏膜保护药 此类药物适用于GERD引起的食管糜烂溃疡者，具有明显保护胃及食管的黏膜细胞作用，并可轻度抑制胃酸分泌。硫糖铝是治疗GERD中最常用的黏膜保护剂，常用剂量是1g/次，4次/d，餐前半小时及睡前服用，不良反应有便秘、口干和头晕等。此类药物还有米索前列醇，麦滋林、胶体铋剂等。黏膜保护剂一般不单独用于GERD的治疗。 第3节 炎症性肠病的临床用药 炎症性肠病(IBD)系由发生在结肠或小肠的慢性非特异性炎症引起，主要包括两种不同的疾病― 溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。 一、溃疡性结肠炎的药物治疗 溃疡性结肠炎(UO)病变主要局限于大肠黏膜与黏膜下层，以溃疡为主，多累及直肠和远端结肠，但可向近段扩展至全结肠，呈弥漫性分布，病情轻重不等，多呈反复发作的慢性病程，多见于青壮年。UC的病因和发病机制至今尚未明确，目前认为主要与免疫异常有关，常用治疗药物为氨基水杨酸类、肾上腺皮质激素类和免疫抑制剂等。 (一)氨基水杨酸类柳氮磺吡啶 【体内过程】 柳氮磺吡啶(SASP)口服后小部分在胃肠道吸收，通过胆汁可重新进入肠道(肝-肠循环)。大部分未被吸收的SASP 在回肠末端和结肠被细菌分解为5-氨基水杨酸(简称5-ASA)和磺胺吡啶，残留部分自粪便排出。5-ASA几乎不被吸收;而磺胺吡啶大部分被吸收入血液循环，并代谢为乙酰化产物从尿中排出，且可出现在母乳中，故认为SASP的不良反应主要由磺胺吡啶引起。 【药理作用与机制】 SASP对炎症性肠病(IBD)的治疗作用主要在于5-ASA，而磺胺吡啶主要起载体作用，阻止5-ASA在胃和十二指肠吸收，仅在肠道碱性条件下，肠菌使重氮键破裂而释出有效成分5-ASA，5-ASA滞留在结肠内，与肠上皮接触而发挥抗炎和免疫抑制作用。5-ASA的作用机制尚未完全清楚，可能通过与抑制肠黏膜局部和全身抗炎免疫反应及清除氧自由基等有关。 【临床应用及评价】 自20世纪偶然发现柳氮磺吡啶(SASP)对IBD有效以来，氨基水杨酸类药物作为治疗轻至中度的溃疡性结肠炎(UC)的主药沿用至今，也是维持缓解最有效的药物，并且在重度UC中亦作为辅助治疗。SASP片剂除口服外，将药片研磨后加入生理盐水及激素等对左半结肠病变的患者进行灌肠治疗可收到较好疗效。SASP栓剂是治疗溃疡性直肠炎的有效剂型，药物可深抵直肠乙状结肠区域发挥作用。 【不良反应与防治】 SASP不良反应较多，常见于用药的前2,3个月。其不良反应分为两类，一类是与剂量相关的，由于磺胺吡啶在血液中过度积聚所致，主要有恶心、呕吐、食欲减退、头痛、脱发、叶酸吸收不良等，多发生在白服剂量每日超过4g时，当剂量减少到每日2,3g时，不良反应多可改善;另一类为特异性变态反应，与剂量无关，主要有皮疹、溶血性贫血、支气管痉挛、粒细胞缺乏症、肝炎、纤维性肺泡炎、肺嗜酸性粒细胞增多症等， 352 需在用药过程中密切监测，尤其需要定期复查血常规和肝功能，一旦出现此类不良反应须改用其他药物。 【药物相互作用】 SASP与尿碱化药合用可增强磺胺药在碱性尿中的溶解度，使其排泄增多，毒副反应减少;SASP与抗凝药、苯妥英钠、口服降糖药、硫喷妥类、甲氨蝶吟等，可取代这些药物的蛋白结合部位，使其作用延长，毒性增加，需注意调整剂量;SASP与洋地黄类或叶酸合用时，后者的吸收减少，血药浓度降低，因此须随时观察洋地黄类的作用与疗效;SASP与丙磺舒合用，会降低肾小管磺胺排泌量，致血中的磺胺浓度上升，作用延长，容易中毒。 【用法与注意事项】 SASP服用剂量应根据患者对治疗的反应情况以及对药物的耐受性来决定，用于治疗UC时，初始剂量0.5g/次，2次/d，无不良反应者每1,2d加0.5g至3,4g/d，维持2,3周，无效再增至4,5g/d，疗程8周，然后减量至2g/d，维持6,12个月。 注意事项:SASP片剂应与饭同时服用，应用肠溶片能降低胃肠道副作用的发生率。SASP禁用于磺胺及水杨酸过敏者，对呋塞米、磺酰基类、噻嗪类利尿剂、碳酸苷酶抑制剂过敏者，对本品也会过敏;SASP应慎用于血小板或粒细胞减少、肠道或尿路阻塞、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏、血紫质病、肝肾功能不全者。治疗过程中还应注意:?治疗前作全血检查，以后每月复查一次;?尿液检查，观察有无磺胺结晶，长期服用可出现尿路结石。 5-氨基水杨酸(5-ASA) 5-ASA为SASP的有效成分，但口服5-ASA后迅速从小肠吸收，无足量药物到达结肠，难以产生疗效，故5-ASA微粒多采用高分子材料包裹，增强其到达病变局部的治疗作用。此类药物不良反应明显减少，但价格昂贵，主要应用于磺胺过敏者和SASP有毒副反应者。 新5-ASA类药物有:?以无不良反应的载体取代磺胺吡啶:如以一分子4-氨基苯丙氨酸与5-ASA结合而构成巴柳氮;?双分子5-ASA缩合物:奥沙拉秦口服后在结肠可分解成2个5-ASA分子;?缓释或控释剂型:采用高分子材料膜包裹5-ASA微粒制成的缓释片或控释片，可在限定时间内或pH环境中在远端回肠和结肠释放出5-ASA。此类制剂统称为美沙拉秦。因包裹材料不同而有Eudragit、安萨科(ascol)、颇得斯安(pentasa)、salofak等。此外，这类制剂尚可制成5-ASA灌肠剂和肛栓剂，适用于病变在远端结肠者，常与口服并用，较各类制剂单用更好。 (二)肾上腺皮质激素类 目前，糖皮质激素为治疗中重度IBD的主药。糖皮质激素可抑制磷脂酶A，减少白细2胞介素-1(IL-1)、白三烯(LT)及血小板活化因子(PAF)等介质生成，从多个步骤减轻炎症性肠病的炎症反应，同时缓解毒性症状，近期疗效较好。主要用于SASP、5-ASA疗效不佳者及重症急性发作期或暴发型患者。该类药物长期应用易产生副作用，如情绪改变、向心性肥胖、满月脸、高血压等，且不能防止复发，故用该药症状好转后，即应逐渐减量至停药。常用制剂有氢化可的松、甲泼尼龙，其疗效优于地塞米松和倍他米松，多采用每日给药法。因此类药物对UC无维持治疗效果，不宜长期应用，用药至症状缓解后2,4周，即可减量至停药，疗程一般6,8周。重症病例先由静脉用药过渡至口服，口服再过渡到氨基水杨酸类药物时，均宜有一段重叠时间，以防疾病复燃。糖皮质类固醇也可用作局部治疗，适合于结肠远端受累的患者，不仅疗效好，而且全身性不良反应较少。 促肾上腺皮质激素(ACTH)能促使细胞合成糖皮质激素，主要适用于暴发型和严重发作期而应用皮质激素无效的患者，常用剂量为25,50U/d，静脉滴注。不良反应与糖皮质激素基本相同，少数患者可能发生过敏性休克。 (三)免疫抑制剂 由于炎症性肠病的发病机制与免疫因素有很大关系，这类药物可干扰嘌呤的生物合成，或可作用于免疫反应的某一点而应用于治疗炎症性肠病。常用药物有硫哩嘌呤、6-巯基嘌呤 353 (6-MP)、甲氨蝶呤和环孢素，用于顽固性即用水杨酸制剂和糖皮质激素无效的溃疡性结肠炎的治疗，可减少糖皮质激素的用量，但一般用药3,6个月才显效，因此限制了其应用。免疫抑制剂的不良反应较多，包括恶心、呕吐等胃肠道反应，骨髓抑制引起的白细胞减少，皮疹、变态反应性发热和肝功能异常，少数人用药后发生胰腺炎，长期用药有引起皮肤肿瘤和恶性淋巴瘤的报道。药物的不良反应与剂量和变态反应有关，一般来说，当减少剂量或停药后，不良反应自动消失。尽管如此，在用免疫抑制剂治疗过程中，应严密观察患者的血常规、肝功能变化。用法为6-MP从50mg/d开始，逐渐增加至2mg/(kg?d)维持;硫唑嘌呤50mg/d开始，逐渐增加至2.5mg/(kg?d)维持;甲氨蝶呤从每周25mg开始，肌内注射，2个月后改为每周10,15mg，口服;环孢素5,7.5mg/(kg?d)，口服。疗程1年。 (四)抗生素 尽管炎症性肠病可能与感染有关，但目前还不能明确究竟为何种感染，因此抗生素还不能单独用于炎症性肠病的治疗。主要用于重症或有中毒性巨结肠的溃疡性结肠炎。最常用药物为甲硝唑，其他可选用的抗生素有氨基糖苷类、第三代头孢菌素类和哇诺酮类。 (五)其他 目前一些消化道黏膜保护药如十六角蒙脱石、硫糖铝;脂肪氧化酶抑制药如鱼油;免疫佐剂如干扰素;抗过敏药如色苷酸钠;抗肿瘤坏死因子的抗体等，疗效有待于进一步证实。 二、克罗恩病的药物治疗 克罗恩病(CD)以非干酪性肉芽肿性炎症为特征，病变部位多在末段回肠，其次为结肠，亦可累及消化道其他部位，呈局限性或节段性分布，病程多迁延，呈发作缓解交替出现，重症者迁延不愈，常伴有各种并发症，预后不良。尽管克罗恩病与溃疡性结肠炎(UC)的临床表现有所不同，但在病因和发病机制上有许多相似之处，因而治疗多采用同类药物。这里简要介绍一下克罗恩病药物治疗方案的选择与应用: 1 不同部位CD的分级治疗方案结肠型CD首选氨基水杨酸药物，无效者换用或加用糖皮质类固醇激素;小肠型或回肠型CD首选糖皮质类固醇激素，可同用氨基水杨酸类制剂，无效者可试用硫唑嘌呤和甲硝唑，若仍无效，可手术治疗。 2 不同严重度的CD治疗方案的选择轻度病例可用氨基水杨酸药物和甲硝唑。重度病例则应静脉使用糖皮质类固醇激素和(或)环孢素，给以胃肠外营养，必要时考虑手术治疗。中度病例口服糖皮质固醇激素7,28d，无效者换用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，若仍无疗效，可改为甲氨嘌呤等药物。 近年来治疗克罗恩病的新药不断问世，尤其是生物制剂，目前开发多种特异性生物学疗法，可针对炎症发病机制中的某一环节进行靶向性治疗。现已证明有效的生物制剂有针对肿 44瘤坏死因子的单克隆抗体(inflixirriab与CDP571)，以及针对白细胞黏附分子α整合素(α integrin)的单克隆抗体(natalizumab)等。这些生物制剂对克罗恩病的成功治疗，提示了生物学疗法对炎症性肠病的治疗可能发挥重大的作用。 1 新型糖皮质类固醇激素 为达到局部抗炎作用强而全身不良反应少的目的，最近研制了分子量大、局部浓度高、吸收后经肝脏清除迅速的药物，如布地奈德(布地缩松)和间苯磺酸泼尼松龙。布地缩松为新型糖皮质类固醇激素代表，它与类固醇受体结合能力较泼尼松强15倍，抗炎作用强，口服后其前体形式可达回肠各段，吸收后迅速被肝脏完全代谢，仅10,进入循环;结肠给药后直接经门静脉至肝脏被清除，从而避免了全身不良反应，而局部活性较全身为高，有利于左半结肠病变的局部应用。口服该药控释剂可选择性在末段回肠和回盲部发挥抗炎作用，不良反应发生率低于30,。一般口服用量为每日9mg，疗程可较泼尼松等一般糖皮质类固醇激素制剂长，甚至主张用于维持治疗者。 2 新型免疫调节剂的研究与应用 由于多种细胞因子参与炎症性肠病发病，并与其严重程度的复发有关。因此，近年来细胞因子单抗和重组细胞因子对CD的治疗作用受到重视。 354 鉴于炎症性肠病发病中T淋巴细胞处于中心地位，研究的重点放在能改变T淋巴细胞功能的各种细胞因子中。 (1)TNF抑制药 1)infliximab(CA):是一种基因工程性IgG1鼠-人嵌合性单克隆抗体，约含75,人蛋白2 质及25,鼠蛋白质。可能作用机制为:中和可溶性与跨膜性肿瘤坏死因子;通过补体固定、抗体依赖性细胞毒性作用，以及T淋巴细胞凋亡(由抗体IgG1的Fc部分所致)，使肿瘤坏死因子产生细胞溶解。1993年荷兰学者首先报道应用该因子治疗CD成功，继后的国际多中心临床研究证实了其治疗CD的临床疗效，并证明它是唯一能使活动性瘘管和肛周病变改善的药物。1998年美国FDA及欧洲相继批准该因子作为药物上市，从而开辟了炎症性肠病治疗的新领域。临床药效学研究发现，单次输注infliximab 5mg/g，可使2/3中度活动性CD患者2周内起效，其中约1/2(占总数1/3)达到实际临床缓解，效应持续数周至6周或以上。在肛周皮肤瘘患者中，6周内输注3次infliximab(5mg/kg，分别于0、2、6周)可使之获得明显改善，而不良反应很少，但治疗费用昂贵，长期疗效和安全性问题尚待进一步评价。 2)CDP571:是一种基因工程IgG4人体化单克隆抗体，系通过剪接小鼠抗人TNF-α单克隆抗体的补体决定簇区至人IgG4抗体骨架中而成。约含95,人蛋白质及5,小鼠蛋白质，故其免疫原性理论上应低于infliximab。推测的作用机制为工IgG4的Fc部分产生的中和可溶性及跨膜性TNF的作用。迄今仅有的3组对照试验表明，治疗组优于安慰药组;引流的肛周瘘管患者的瘘管关闭率(25%)也倾向优于对照组(0)。目前，正在进行大规模的临床研究。 (2)淋巴细胞信息通路抑制药:目前，已有多种抑制淋巴细胞间信息通路的方法用于 44 IBD的治疗，包括抗α整合素的单克隆抗体natalizumab，与抗α37整合素的单克隆抗体 4LDP-02;以及反义细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等。α整合素在几乎所有淋巴细胞中均呈中度或高水平表达，并一般均与β1或β7亚单位合并存在，主要与内皮细胞配基、血管细胞间 4黏附分子-1以及黏膜、细胞黏附分子( Mad-CAM-1)相互发生作用。αβ7整合素与Mad-CAM-1之间的相互作用，对介导白细胞归巢至肠黏膜有重要作用。 (3)其他新型免疫调节剂:重组IL-10是具有代表性的抗炎细胞因子，初步临床研究证实其对糖皮质激素无效的CD疗效较对照组为优，目前正在进行大样本皮下注射IL-10的临床观察，疗效尚待报道。此外，IL-1受体、IL-12与IL-18的拮抗剂、抗TNF-β单抗治疗CD的实验研究亦显示出具有治疗CD的临床应用前景。预期开发应用多种有潜在治疗作用的细胞因子，有可能有效地提高CD的疗效，并达到预防复发和改善预后的治疗目的。 第4节 胆道疾病的临床用药 胆道疾病多数需外科手术治疗，但对胆系结石、慢性胆囊炎等疾病可试以药物溶石或利胆消炎治疗。这类药物主要是促进胆汁分泌增多、降低胆汁中胆固醇的饱和度，或是增强胆囊收缩、舒张Oddi's括约肌等。 一、急性胆囊炎的药物治疗 急性胆囊炎是指由于胆囊管阻塞、细菌感染或反流入胆囊的胰液的化学刺激引起的胆囊急性炎症性疾病，临床上以发热、右上腹痛、压痛、呕吐伴有白细胞增多为常见表现，是外科急腹症之一，也是胆囊结石常见的并发症。胆囊炎是我国的一种常见病，女性多发，为男性的2,3倍，该病发病率有逐年增加趋势。 急性胆囊炎的治疗包括非手术治疗和手术治疗，初次发作或无明显急症手术指征者，以药物治疗为主: 355 1 解痉、镇痛 一般情况可给予33,硫酸镁10,30ml口服，或单用解痉药物阿托品0.5mg，或山莨菪碱10mg肌内注射解除Oddi's括约肌痉挛。如疼痛剧烈可给予哌替啶、可待因等镇痛药，但必须排除胆囊穿孔等外科情况，以免掩盖病情。不宜单独使用吗啡，因其能使胆总管括约肌痉挛，增加胆道内压力，进一步加重病情。 2 抗菌治疗 急性胆囊炎时白细胞增高、发热，出现并发症时应及时控制感染改善症状。治疗胆道感染时，抗生素的选择必须考虑下列因素:?胆道感染的细菌种类;?细菌对抗生素的敏感性;?胆汁中抗生素药动学参数;?抗生素的毒副作用;?药物经济学。由于胆道感染菌群的变迁和抗药性的增加，给用药方案的选择增加了困难。大量的动物和临床实验结果表明:头孢菌素中的头孢曲松钠、头孢呱酮钠;喹诺酮类环丙沙星、洛美沙星及部分大环内酯类抗生素，在胆汁内有较高的浓度，且半衰期长，具有较好的胆汁药动学特点，临床应用也取得了比较满意的效果。 急性胆囊炎患者经内科保守治疗后约有80,,90,可消除炎症，病情好转或痊愈，10,,20,患者需手术治疗。 二、慢性胆囊炎的药物治疗 慢性胆囊炎是胆囊的慢性炎症性病变，由急性胆囊炎演变而来或胆固醇代谢紊乱等引起的。95,患者伴有胆囊结石，上腹部不适和消化不良为常见临床表现。慢性胆囊炎若有多次发作，尤其伴有结石者，应行胆囊切除术。但对以消化不良为主要症状的非结石性胆囊炎患者，术后症状缓解不一定满意，故手术时应注意适应证的选择。非手术治疗主张低脂饮食，进行消炎利胆，必要时行溶石治疗。 1 利胆治疗 胆汁的产生主要依靠肝动脉血流，健康人每天大约能分泌500,1200ml胆汁，胆汁分泌量可随肝血流量增加而呈比例地增加。肝细胞分泌胆汁是一种耗能的主动转运过程。利胆药系指对肝细胞有直接作用，促进胆汁生成与分泌、增加胆汁排出量，并能刺激十二指肠黏膜，反射性引起胆囊收缩，松弛胆总管括约肌，促进胆囊排空，消除胆汁淤积和胆道炎症的药物。常见利胆药见表6。 2 溶石治疗 口服熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸溶石，但疗效不肯定。近年来，通过逆行胰胆管造影放置鼻胆管，从鼻胆管内直接将溶石药注入胆管及胆囊内，可提高疗效，但疗程较长，费用也昂贵。 3 驱虫治疗 有蛔虫感染者可行驱虫治疗。如左旋咪唑，成人100,150mg，儿童3mg/kg睡前顿服。 三、胆石症的药物治疗 胆石症是指胆道系统(包括胆囊和胆管)任何部位发生结石而引起的疾病。该病是世界范围内的常见病，我国也不例外，近年使用B超检查自然人群，其胆石症发病率为10,，并有逐年增高的趋势。本病以女性多见，男女之比约为1:2。口服药物消除或溶解胆结石的治疗方法，已成为临床治疗的重要手段。目前常用的溶胆石药物有鹅去氧胆酸(CDCA)和熊去氧胆酸(UDCA)等，统称为胆酸疗法。胆酸疗法可将过饱和的胆汁转变为不饱和的胆汁，增加胆固醇的转运能力，并溶解结石表面的胆固醇，使胆石趋于溶解。主要用于单纯或以胆固醇为主的结石，对胆石直径小于1cm、胆囊收缩功、能良好的老年患者尤为适用。 熊去氧胆酸(UDCA) 【体内过程】 UDCA系弱酸，口服后通过被动扩散而迅速吸收，经肝脏时被摄取50,,60%，仅少量药物进入体循环，血药浓度很低。口服后1h和3h出现两个血药浓度峰值，t1/2为3.5,5.8d。UDCA的作用并不取决于血药浓度，而与胆汁中的药浓度有关，当给药剂量超过10,12mg/( kg?d)时，UDCA在胆汁中达稳态浓度。UDCA在肝内与甘氨酸或牛磺酸迅速结合，从胆汁中排入小肠，一部分水解为游离型参加肠肝循环，另一部分转化为石胆酸被硫酸化，从而降低其潜在的肝脏毒性。 356 表6 常见利胆药 药名 作用机制及应用 用法 注意 亮菌甲素 促进胆汁分泌，对Oddi's括约肌肌注1,2mg/次，严重胆道梗阻者禁用 有解痉作用，促进免疫功能及增2,4次/d，疗程为 强吞噬细胞吞噬作用。用于治疗10日左右。口服 急性胆囊炎、慢性胆囊炎急性发10,40mg/次，3次 作、胆道感染 /d，2,3个月为一疗 程 羟甲香豆素 利胆作用明显，舒张Oddi's括约口服:每次400mg，个别患者有头晕、腹 肌，增加胆汁分泌、加强胆囊收3次/d，或每次800,胀、胸闷、皮疹、腹 缩和抑菌等，有利于结石排出，1200mg，于饭前服泻等，停药后消失， 对总胆管结石有一定排石效果。用 重新用药时由低剂量 用于胆石症、胆囊炎、胆道感染、开始逐渐加至所需剂 胆囊术后综合征等 量。肝功能不全及胆 道梗阻者慎用 羟甲烟胺 具有保护肝细胞，刺激胆汁分泌口服1g/次，3次/d，静注给药时应稀释后 作用。对胆道、肠道细菌均有抑连服2,4日后，改缓慢推注。肝功能严 制作用。用于胆囊炎和胆管炎、为每日服2g，分2,重缺陷、胆道梗死、 肝炎后胆汁分泌或排泄障碍、胆3次服 胆囊积脓、肝性脑病 石症、胃十二指肠炎等 者禁用 去氢胆酸 胆酸衍生物，吸收后在肝脏代谢口服0.2,0.4g/次，胆道完全阻塞及严重 成羟基酮和胆酸。作用与胆汁和3次/d;静注0.5g/d，肝肾功能减退者忌 胆盐相似，可刺激肝细胞分泌大以后可根据病情逐用。不良反应主要有 量低比重低黏度胆汁，促进胆汁渐增加至2g/d。与阿缓泻、苦味感、暖气， 引流，促进脂肪消化及吸收，不托品或硫酸镁合用偶见血清转氨酶活性 增加口服维生素K吸收。用于胆可排出试用于胆道暂时性轻度增高。久 囊及胆道功能失调、胆囊切除后小结石 用造成肝脏疲劳现 综合征、慢性胆囊炎、胆石症等 象，反使胆汁分泌减 少 茴三硫 促进胆汁、胆酸和胆固醇分泌，口服:12.5,25mg/长期服用可致甲亢。 升高还原型谷胱甘肽，增强肝脏次，3次/d 胆道阻塞患者忌用。 解毒功能。用于治疗胆囊炎、胆出现荨麻疹样红斑， 结石、急慢性肝炎 应即停药，可消失 【药理作用与机制】 UDCA可促进胆汁分泌，胆汁酸分泌均值可由每小时1.8mmol增至2.24mmol，长期服用可使胆汁中UDCA含量增加，并提高磷脂含量，增加胆固醇在胆汁中的溶解度，防止胆固醇结石的形成;此外，UDCA还具有拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用以及免疫调节作用等。 【临床应用及评价】UDCA适用于不宜手术治疗的胆固醇性胆结石，而且结石位于胆囊内，直径在1cm以下，未发生钙化呈浮动性，且胆囊收缩功能良好者。本品在体内溶解胆固醇结石的效果优于鹅去氧胆酸，溶石率一般为1mm/月，不但起效快、治疗时间短，而且耐受性好。结石大小与溶石成功率密切相关，直径小于5mm为70%，5,10mm之间者为50,。本品不能溶解胆色素结石、混合结石及不透过X线的结石。溶石后每年复发率为10,左右，故溶石后可继续用UDCA300mg/d预防结石复发。由于本品耐受性和安全性较好，起效更快， 357 故溶解胆石UDCA似为首选。另外，UDCA是目前治疗原发性胆汁性肝硬化的首选药物，并在慢性肝病的治疗中有广阔的应用前景。 【不良反应与防治】 UDCA的不良反应发生率较低，一般不引起腹泻，其他偶见便秘、过敏、痉痒、头痛、头晕、胃痛、胰腺炎及心动过缓等。 【药物相互作用】 UDCA不宜与考来烯胺、硫糖铝和抗酸剂等药物同时服用，因为这些药物可以在肠中与UDCA结合，从而阻碍吸收，影响疗效;UDCA可增加环孢素在小肠的吸收，同时服用时，需调整环孢素的用量。 【用法与注意事项】 UDCA口服每日8 一16mg / kg 或250 一500mg / d ，于晚餐时顿服或分两次服用，疗程至少2,3个月，一般需1,2年。若治疗中反复胆绞痛发作，症状无改善甚至加重，或出现明显结石钙化现象时应中止治疗，并进行外科手术。UDCA禁用于急性胆囊炎、胆管炎、胆道完全梗阻和严重肝功能减退患者，且必须在医生监督下使用，并定期检查肝功能，孕妇及哺乳期妇女不宜服用。 鹅去氧胆酸(CDCA) 鹅去氧胆酸为UDCA的异构体，溶石机制及功效与UDCA基本相同。由于其服药量大，耐受性差，腹泻发生率高，并且对肝脏有一定毒性，目前已较少使用。 考核试题 每题共4个选项，其中有一个或一个以上的正确选项，请给每题选出最符合题意的答案。 1 有关抗酸药的描述错误的是 A 对消化性溃疡的止痛效果较好 B 单独应用治疗溃疡 C 作用时间短，服药次数多 D 可增加促胃液素(胃泌素)的分泌 2 胃壁细胞膜上与胃酸分泌无关的受体是 A 雌激素受体 B 组胺-2受体 C 乙酰胆碱受体 D 促胃泌素受体 3 有关质子泵抑制剂错误的描述是 A 有强大的抑制胃酸分泌的作用 B 在抗Hp感染中具有重要作用 C 对十二指肠溃疡有很好的疗效 D 不会造成维生素B等营养物质吸收障碍 12 4 有关硫糖铝正确的描述是 A 不会降低华法林、地高辛的吸收 B 常常与与碱性药物合用 C 可阻止胃酸及胃蛋白酶侵袭，促进溃疡愈合 D 具有抗Hp作用 5 有关枸椽酸铋钾错误的描述是 A 对胃黏膜有较强的保护作用 B 能杀灭幽门螺杆菌 C 使大便颜色变成灰黑色，需立即停药 D 不宜与抗酸药同时服用 6 治疗胆道感染时，抗生素的选择必须考虑 A 胆道感染的细菌种类 B 细菌对抗生素的敏感性 C 胆汁中抗生素药动学参数 D 抗生素的毒副作用 358