先心病 肺动脉高压

先心病肺动脉高压 肺动脉高压是先天性心脏病比较常见且危害严重的并发症，对患者手术效果和预后有直接影响。术前评估肺血管病变程度、围术期预防和处理肺动脉高压，是目前临床研究重点。近年来对肺动脉高压基础理论方面的研究进展迅速，如肺血管形态学的变化、肺动脉内皮细胞的功能异常及细胞间的相互作用等；临床研究方面主要集中在肺动脉高压无创诊断方法和新治疗手段的临床应用等。 一、肺动脉高压临床诊断 正常情况下肺血管阻力低于150哒因·秒·cm-5。除不足两周的新生儿外，临床上当肺动脉收缩压超过30mmHg或肺动脉平均压超过20mmHg时，即可诊断肺动脉高压。肺动脉高压出现早晚和严重程度，不同病种间和个体间的差异较大，如大量分流的房间隔缺损引起肺动脉高压一般多在30岁以后，室间隔缺损在婴幼儿期即可引起严重的肺动脉高压，甚至发展至不可逆阶段。 二、先天性心脏病与肺血管发育 先天性心脏缺损的存在对患儿肺血管生长发育影响极大。心脏缺损引起胎儿肺血流改变者，患儿出生时肺血管形态结构即有明显改变。引起胎儿肺血流减少的心脏缺损，如室间隔完整的肺动脉闭锁，肺动脉在大小、数量和肌性化程度等方面均降低，而血管平滑肌在肺外带的发育正常。引起胎儿肺血流增加的心脏缺损，如完全性肺静脉畸形引流，肺动脉大小和数量可能正常，但肌性化程度增加，血管平滑肌明显延伸到肺外带。仅在出生后引起明显血流动力学改变的心脏缺损（如室间隔缺损），肺血流异常会影响胎儿循环向成人循环的转变。肺血流增多的先天性心脏缺损，肺动脉高压出现的几率和严重程度与缺损的性质有关。15％非限制性、大室间隔缺损的婴幼儿，肺血管阻力在后期会进行性升高。如在2岁内闭合室间隔缺损，肺血管改变可恢复；如手术太晚，肺血管改变不可复，肺动脉压力会不断升高，活动常会导致肺动脉压力和肺血管阻力异常增高。然而，继发性房间隔缺损的患者，30岁前不会出现肺动脉高压。室间隔完整的大动脉转位患儿，仅8％会出现严重肺动脉高压；合并室间隔缺损或动脉导管未闭的患儿，40％在1岁内出现肺动脉高压。肺血流不受限的大动脉共干患儿，生后第二年即引起肺血管阻力持续升高。体－肺分流术也可引起肺动脉高压，特别是Waterston分流（降主动脉到右肺动脉）或Potts分流（降主动脉到左肺动脉），具报道术后5年肺动脉高压的发生率为30％。 三、肺动脉高压的病理生理 肺动脉高压常见于肺血管阻力升高或/和肺血管阻力正常但肺血流量增加。肺血管阻力（PVR）升高增加了右心室后负荷和右心室做功，严重时可影响心排血量导致心功能“衰竭”。体、肺循环间存在解剖交通的患者，如室间隔缺损，大量左向右分流引起反应性肺血管收缩和PVR升高，随着病程的发展肺血管结构逐渐出现病理性改变，导致PVR与体循环血管阻力（SVR）比不断增高，肺血流量逐渐减少最终出现严重的低氧血症。相反，PVR过低也是有害的，如主动脉弓中断患儿使用前列腺素E1维持动脉导管开放，大量血液分流到肺内会引起全身重要器官灌注不足。在某些肺实质病变的患者，局部血管通过缺氧性肺血管收缩使肺内血流重分布，改善通气/血流比，降低肺内分流提高动脉血氧分压。此外，在肺血管阻力正常情况下，肺静脉压过高也可引起肺动脉高压。 除血液粘滞度外，肺血管阻力主要与肺血管数量、长度和直径有关。先天性心脏病合并肺动脉高压患者，肺血管长度是否出现病理性改变尚不清楚，但肺血管数量的减少却是病理改变之一。血管壁平滑肌张力和病理性改变导致的血管狭窄是决定肺小动脉直径的主要因素。大量左向右分流性先心病，肺血流量和肺动脉压力升高，但计算出的肺血管阻力有可能正常，肺血管床也几乎正常。肺血管阻力升高常常暗示肺血管数量和直径减少。因此，肺高压性质的鉴别诊断，即区别肺血管阻力升高与肺血流量增加，具有重要的临床意义。 Heath和Edwards将肺血管病理改变分为6级。I级肺小动脉肌层肥厚。合并肺动脉高压的先心病患者，可在生后数周内出现肺动脉中层平滑肌肥厚，可能是这类患者肺血管收缩功能增强的原因。肺动脉压恢复正常后，肥厚的中层平滑肌也可逆转恢复正常。II级可见到肺小动脉肌层肥厚和细胞内膜增生。III级内膜纤维化形成板层样改变，有时可见到早期弥漫性血管扩张。IV级可见到中层变薄和弥漫性扩张，局部丛样病变形成。V级进一步扩张（血管瘤样病变，肥厚的肌性肺动脉静脉样分支），肺小动脉内膜和中层广泛纤维化，含铁血黄素沉着。VI级出现坏死性动脉炎。一般认为I-II级属可逆性病变，III级为临界状态，IV-VI级均属不可逆性病变。 先天性心脏病合并肺动脉高压患者可根据肺小动脉肌性化程度和数量方面病理改变，进行形态学定量分级：A级与正常情况相比平滑肌多见于外周，伴有或不伴有正常肌性血管中层平滑肌肥厚。B级平滑肌离心性扩张，中层为正常的1.5-2倍（轻度B级），或是正常的2倍以上（重度B级）。C级，与肺泡相对而言周围动脉密度的降低不足50%者为轻度C级，超过50%者为重度C级。目前，还没有措施可逆转肺血管中层肥厚和内膜增生，早期行减状或根治手术是预防先心病肺血管病理改变的唯一措施。 四、肺动脉高压细胞病理改变 持续性肺动脉高压（PPH）、艾森曼格综合症、慢性肺栓塞和其他各型肺动脉高压患者，定量组织学资料显示，由成纤维细胞组成的与肉芽组织类似的血管内膜增生或消失性改变。PPH患者肺血管内膜增厚性改变，主要见于肺动脉和直径小于200μm的肺小动脉，直径大于400μm的肺小动脉不多见。缺氧性改变的早期，在动脉外膜可见到成纤维细胞增生、胶原分泌和转换为成肌纤维细胞，可能与血管变硬和诱发中层与内膜层的改变有关。中层平滑肌细胞增生引起的血管变硬和小动脉肌性化，导致肺动脉硬化和收缩。肺高压患者细胞间增生和吞噬似乎失衡，早期研究主要集中在细胞增生，吞噬作用的丧失也会导致同样的组织学改变。吞噬作用衰退主要与细胞丧失钾离子通道有关。血管平滑肌细胞膜蛋白钾离子通道，主要作用是防止钙离子进入细胞内，从而避免血管收缩和细胞增生并促进吞噬作用，即钾离子通道在肺动脉高压病理生理中起主要作用。有证据显示平滑肌细胞有多种亚型，如具收缩特性的亚型、具合成特性的亚型和具分泌生长因子特性的亚型等。内膜主要改变表现为向心性（洋葱皮样损害）或离心性肥厚、再生性血栓形成和肿瘤样增生（丛状损害），所有这些导致肺小动脉腔闭塞。丛状损害主要是内皮细胞增生，引起内膜增厚的细胞还不清楚，可能与平滑肌细胞从中层向内膜下浸润或血细胞浸润到血管壁有关。化学损伤和剪切力对引起内膜纤维化也起一定作用。 肺动脉高压恶性循环 机械力：升高的肺动脉压力本身似乎是加速疾病进程的一个关键因素。艾森曼格综合症是典型的机械力诱发的肺动脉高压。根据公认的假说，压力诱发内皮损伤后血清因子渗透到血管壁诱发内源性血管弹性蛋白酶释放，在随后的一系列过程中糖蛋白粘胶素、纤维结合素和生长因子起主要作用。在单一蛇毒诱发的大鼠肺动脉高压模型，有试验报道抑制内源性血管弹性蛋白酶可逆转致命的肺动脉高压。 介质失衡：增生、血栓形成和血管收缩是血管壁细胞改变的特点，表明抗脂质介质前列环素和血栓素间失衡。重度肺动脉高压特别是PPH患者关键酶前列环素合成酶表达减弱，前列环素和血栓素间的平衡向血栓素倾斜。PPH患者早期就可能丧失前列环素合成酶。在动物模型将前列环素合成酶转到肺动脉平滑肌细胞，可预防缺氧性肺血管收缩。原发性和继发性肺动脉高压患者，肺血管壁以及循环血液中内皮素浓度升高。内皮素即是一种强力缩血管物质又是一种生长因子，在加速血管重塑和收缩方面是一个关键因素。临床研究显示，内皮素拮抗剂Bosentan在治疗肺动脉高压方面有效。重度肺动脉高压患者和缺氧性肺动脉高压动物模型，内皮一氧化氮合成酶降低且表达也减弱。一氧化氮水平降低可能与所见到的细胞病变有关，也为吸入一氧化氮治疗提供了依据。但是，肺动脉压力反弹、吸入治疗无效以及尚未解决的毒性问题等，限制了吸入一氧化氮的临床应用。吸入一氧化氮供体或转入一氧化氮合成酶，有可能克服吸入一氧化氮气体带来的毒副作用。PPH患者血清素5－羟色胺系统明显紊乱，其血浆浓度明显升高，血小板中5－羟色胺含量明显降低。肺移植后尽管肺动脉压力正常，该系统紊乱仍持续存在。5－羟色胺释放和/或摄取功能紊乱与肺动脉高压的发生有关。摄入右旋氟苯丙胺，一种抑制食欲药物，会出现肺动脉高压并抑制血小板5－羟色胺的释放和再摄取，在敏感患者会触发肺动脉高压。目前，虽然还没有针对5－羟色胺系统紊乱的治疗，但在肺动脉高压或任何肺动脉高压风险的患者，应禁用氟苯丙胺和任何抑制食欲的药物。遗传性血栓栓塞是典型的危险因素，仅在PPH患者表现出抗磷脂抗体升高。然而，凝血系统失衡，特别是在血小板激活和介质释放方面，如血栓素、5－羟色胺、血小板激活因子和血管内皮生长因子等，不仅增加了血栓阻塞的危险，也触发了纤维蛋白原降解产物和凝血酶引起的重塑过程。血纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1水平的降低可强化该过程。使用香豆定抗凝可改善PPH患者预后。前列环素可改善血浆血纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1水平，并使血小板激活正常化。肝素除抗凝特性外，可抑制血小板释放生长因子并有抗血管平滑肌细胞增生的特性。肝素不能口服，但吸入似乎表现出与全身用药相同的效果。 负反馈：一氧化氮合成酶和前列环素合成酶，尽管在疾病的晚期降低，但在肺动脉高压早期似乎是上调的。此外，由心脏分泌的利尿肽包括心房利尿肽和脑利尿肽，是一种强力鸟苷酸环化酶激活剂，不管与基础病理生理是否有关，在肺动脉高压的晚期升高到非常高水平。利尿肽可作为预后不良的一种良好指标。最近，提出了血小板释放的生长因子和血管内皮生长因子失衡。前列环素治疗可加重失衡，但可能有利于PPH患者，因其失衡有助于内皮修复机制。 五、肺动脉压力与肺血管阻力 临床上通常按下列公式计算肺血管阻力： PVR (mmHg/L/min) =[ PAP(mmHg) – LAP (mmHg) ] / Qp (L/min) PAP为平均肺动脉压，LAP为左房压，Qp为肺血流量。据此算出的阻力乘以80即换算为哒因·秒·cm-5单位。小儿患者通常以体表面积进行校正，mmHg/L/min/m2。PVR不仅受肺血管床解剖和血管张力的影响，也受Qp和LAP的影响，尽管用PVR反映肺血管解剖和血管张力有缺陷，但目前仍是临床上最好的方法。 体、肺循环间存在异常交通的患者，PAP和Qp测量较困难且准确性差。通常以动脉血氧饱和度对这类患者PVR进行粗略的估计，因为动脉氧饱和度是肺/体血流量比值的函数，也就是说与PVR/SVR比值有关。但是，动脉血氧饱和度受很多因素的影响如混合静脉血氧饱和度、肺静脉血氧饱和度和血球压积（以及SVR）等，因此动脉氧饱和度只能用来粗略估计PVR。 从前面的公式可看出，肺动脉压力升高主要见于三种情况：肺血管阻力升高、血管阻力正常但肺血流增多或两者均有。此外，二尖瓣狭窄或关闭不全、肺静脉回流梗阻，引起的肺静脉压升高也可反射性的引起肺动脉压力升高，病程早期PVR改变可能不明显，但晚期PVR会明显升高。肺、体循环间存在异常交通的患者如心室间隔缺损，大量左向右分流的出现导致肺血流增多和肺动脉压升高，但肺血管阻力正常或仅轻度升高。区分肺动脉高压是否伴有PVR升高非常重要，因为PVR升高常常暗示肺血管数量减少和口经缩小。因此，与合并大量左向右分流肺高压先心病患者相比，PVR升高的患者心脏术后常常立即出现肺动脉高压，心脏缺损纠正后，PVR有时甚至会进行性升高。特别是在缺氧、二氧化碳蓄积、酸中毒、疼痛刺激、使用肾上腺素、吗啡等收缩肺血管药物、气管内吸痰，甚至无诱因的情况下，出现肺动脉高压危象。 肺血管阻力在反映肺血管病变程度和对患者预后估计方面较肺动脉压力更敏感更可靠。 六、肺动脉高压与心排血量 右心功能肺循环与左心功能体循环是相互影响的，一侧心室功能不全最终会导致双侧心室衰竭。肺血管阻力升高增加了右室后负荷，降低了右室排血量和左室前负荷，从而降低左心室排血量。肺血管阻力升高的患者，肺顺应性降低气道阻力升高，导致肺气体交换受累。左心排血量和左室功能对肺血管床的影响也很大，当心排血量和肺血流量降低时，肺血管阻力会升高，肺动脉压力可不变或升高。但是，对肺动脉压力的变化，应参考体循环压力、心排血量甚至肺血管床病变程度，进行综合评价。因此，计算肺动脉压 / 全身动脉压比率和测定肺血管阻力非常重要。治疗右心功能紊乱和肺循环异常的关键，是维持合适的右心室排血量，也就是左室前负荷。肺血管阻力急剧升高会触发一恶性循环导致右心功能衰竭（右室舒张末容积和压力升高），有时会引起气道阻力急剧升高，诱发低氧血症、高碳酸血症和酸中毒，反过来进一步引起肺血管阻力升高。正常情况下右室壁相对较薄，对右室后负荷急剧升高的代偿能力较差。对慢性右室后负荷升高的患者，右室游离壁肥厚，右室可克服一定的阻力。右室主要在舒张期得到冠脉血流灌注，肺血管阻力急剧升高可引起心内膜下缺血和右室功能紊乱。右室功能紊乱，可损害三尖瓣瓣环导致三尖瓣返流，并有可能损害窦房结或房室结诱发心律紊乱。肺高压除对右室游离壁的影响外，常常改变左室几何形状。右室舒张末容积升高，使室间隔向左室腔移动，左室顺应性和左室舒张末容积降低，最终导致心排血量降低和左房压升高。 当同时存在肺动脉高压和左室功能紊乱时，降低肺血管阻力的措施应慎用。在心肌缺血性疾病患者，肺血管阻力突然降低后，右室负荷减小、肺血流增加，功能紊乱的左室前负荷会突然增加。伴随着左室前负荷的增加左房压会升高，有可能导致肺水肿，扩血管药物和利尿治疗有效。 七、肺血管阻力的临床评估 合并肺动脉高压的左向右分流型先天性心脏病患者，手术成败和远期疗效的关键，是正确评估肺血管病变程度及其可复性。临床上通常根据患者年龄、病史、动脉血氧饱和度、肺动脉第二音、杂音强度等体征，以及心电图、X线胸片和超声心动图等资料综合考虑。年龄是一个重要因素，婴幼儿期（2岁以内）是肺泡和肺腺泡内动脉发育最快的时期，合并肺动脉高压的先心病患儿如能在此期得到治疗，由于肺血管的发育尚未完成，术后随原病变血管的逆转，新生血管的生长，其预后明显优于肺血管同等病变的成年患者。目前，右心导管检查加吸氧实验，是临床上判断肺动脉高压病变程度和确定手术适应症的主要工具。吸氧实验对评价肺动脉高压有重要意义，吸入纯氧后如肺动脉压或阻力明显降低常表明动力性因素所占比例较大。由于右心导管检查方法和操作上的原因，如患儿处于深镇静或麻醉状态、多血质或合并肺部疾病等，其结果有时会存在较明显的误差，因此应结合临床表现和其它资料综合解释右心导管资料。另外，由于小儿心血管系统发育变化很快，心导管检查资料一定要结合患者的年龄。 传统吸氧试验筛选手术适应症，对于轻、中度肺动脉高压有一定临床意义，对于中、重度肺动脉高压缺乏敏感性。为使肺血管病变程度处于临界状态的患者不失去最后的手术时机，同时控制手术死亡率，临床上一直在寻找安全、可靠、敏感且无创或创伤小的方法。 应用多普勒超声估测肺动脉压力有三种方法，即心脏和（或）大血管间压力阶差测定、右室收缩时间间期测定和右室等容舒张期测定的方法。在应用右室收缩时间间期估测肺动脉高压的研究中，常使用的指标包括右室射血前期/右室射血时间、加速时间、加速时间/右室射血时间及右室射血前期/加速时间。目前彩色多普勒超声心动图作为无创性检查手段已广泛用于临床，但它对肺动脉高压的评估受多种因素的影响，尚需进一步研究。 以锝标记的大颗粒聚合人血白蛋白行核素肺灌注显像可得到反映局部肺血流的灌注影像，其各项指标与平均肺动脉压、肺血管阻力有不同程度的相关性，也与先心病矫治后肺血管阻力较术前的变化率相关。肺灌注显像作为一种无创性检查手段，具有简便、安全、可多次重复等优点，特别适用于手术适应症处于临界状态的合并重度肺动脉高压的先心病患者手术适应症的选择和远期随访。术前用前列腺素E1治疗可降低肺动脉压，增加肺内血流，与肺灌注显像结合，观察前列腺素E1治疗前、后肺血流改变，可间接判定肺血管病变性质。 吸入低浓度一氧化氮和高浓度氧的混合气体作为右心导管检查的附加试验，已被证实在筛选先心病肺动脉高压手术适应症方面具有较高的敏感性和可靠性。 合并肺动脉高压先心病患者的手术指征在各心脏中心略有不同。合并肺动脉高压的单纯房或室间隔缺损患者，阜外医院认为肺/体动脉收缩压≤1.2，肺/体血流量比值>1.5，全肺阻力<1500哒因·秒·cm-5，且吸氧试验后下降500哒因·秒·cm-5以上，可作为手术指征的参考。 八、影响肺血管阻力的因素 肺动脉内皮细胞及其与平滑肌细胞间的相互作用，在决定肺血管张力和反应性方面起着重要作用。体液因子或血液动力学变化刺激血管内皮细胞，使其代谢改变，从而产生活性物质，作用于血管平滑肌细胞，调节血管壁张力。肺血管结构异常重建在肺动脉高压发病机制中也起重要作用。 （一） 肺血管结构 肺血管阻力是肺血管床数量、长度和直径的函数（还有血液粘稠度）。血管长度是否出现病理改变尚不清楚，但先心病和其它疾病（如先天性膈疝）引起的肺动脉高压常导致肺动脉血管总数减少。肺内小血管直径取决于血管平滑肌张力和病理改变引起的血管狭窄。合并肺血流增多特别是肺动脉压力升高的先天性心脏缺损患者，肺内小血管平滑肌细胞肥厚、增生，并向末端血管延伸，导致非肌性血管肌性化。有人认为肺动脉内皮细胞功能障碍可能与肺血管结构的异常重建有关。5-羟色胺和血管紧张素II可促进肺血管平滑肌细胞增生。内皮素使血管平滑肌细胞DNA合成增加，促进血管平滑肌细胞分裂、增殖作用在肺动脉高压患者肺血管平滑肌细胞增生、肥厚、结构重建中起重要作用。 （二） 肺血管平滑肌张力 肺、体循环间无异常交通的患者，肺小血管平滑肌张力在确定PVR方面起重要作用，对梗阻性肺血管病变患者的PVR也有一定影响。正常肺循环血管张力很小，但很多因素可引起正常和病变的肺血管收缩。此外，内源性扩血管物质（如一氧化氮）的缺乏也可导致肺血管张力升高。 1肺泡低血氧 与缺氧引起体循环血管扩张不同，肺泡低血氧引起肺动脉血管收缩。缺氧区域的肺血管收缩可使血液离开肺泡氧浓度低的区域，改善肺内通气/血流比，这可能是缺氧性肺血管收缩的原因。但正常情况下右心室对后负荷增高的耐受性很差，尽管在子宫内胎儿肺血管处于一种缺氧性血管收缩状态，但肺泡低血氧引起肺动脉收缩的机制目前尚不清楚。肺动脉血氧分压对PVR也有影响，但肺泡氧分压的影响更大。缺氧性肺血管收缩的机智还不十分明了，可能与肺血管平滑肌钾离子通道的抑制有关。 提高肺泡内氧分压（FIO2高于0.21）是否降低PVR尚不清楚，成人方面的许多研究表明其不能降低PVR。但是，有动物试验表明小羔羊吸入高浓度氧后PVR降低。肺实质疾病患者增加吸入氧浓度，对缓解通气不足区域肺泡低血氧有重要意义。 2pH 同肺泡低血氧类似，pH在肺循环血管床的效应与在体循环血管床的效应完全不同。酸血症常引起肺血管收缩，它与肺泡低血氧在升高PVR方面有协同作用。相反，碱血症常引起肺血管扩张。许多研究表明血液酸碱度对肺血管的作用，实质上起作用的因子是血液pH，而不是PCO2，因为补充碱性液体引起的PVR降低作用与呼吸性碱血症的作用相同。但是，有些研究表明CO2分子是一种肺血管扩张因子，其作用并不依赖pH。pH对肺血管平滑肌张力作用的确切机制目前还不清楚。 3血管活性物质 正常情况下血液和肺、体循环系统中产生的许多内源性物质对肺血管张力有不同程度的影响（表1）。临床上常用的血管活性药物对肺血管张力的影响也各不相同（表2）。因此，临床上常用的血管活性药物，不仅要了解其在体循环方面的血管活性作用，还应了解其在肺血管作用方面的特点。 （1）药物的肺血管活性作用，在某种程度上与静息状态下的血管张力等多种因素有关，因此概括其血管活性特点非常困难。例如，去甲肾上腺素通常作为一种缩血管药物使用，但当用于PVR升高的患者时，可松弛肺动脉降低PVR。扩血管药物对已处于最大限度扩张状态的循环系统无明显效果；对已处于最大限度收缩状态的肺血管，缩血管药物也不能进一步升高PVR。在确定一种药物的心血管效应时血管内皮细胞也起重要作用。 （2）目前，对内源性血管活性物质调节PVR的作用不十分清楚。因此，也很难确定内源性血管活性物质，在正常和病理状态下对PVR的调节机制。 （3）在某些状态下，肺血流不仅受肺血管本身的影响，而且是SVR和PVR相互影响的综合结果（如先心病法乐氏四联症患者）。这种状态下所用药物的临床效应是PVR/SVR和心脏本身解剖因素等的综合结果。 治疗肺动脉高压时应注意，肺血管平滑肌除了对低氧和pH反应与体循环血管不一样外，对血管活性药物的反应与体循环血管平滑肌一样，也就是说用于治疗肺动脉高压的大部分血管活性药物无选择性肺血管扩张作用。有些药物在某些患者使用时，其降低PVR的程度可能大于SVR的降低。但是，目前除吸入一氧化氮外，没有一种药物具有确切的选择性肺血管扩张作用。 表1 具有肺血管活性的部分内源性血管活性物质 收缩肺血管药物 扩张肺血管药物 肺血管效应可变的药物 血管紧张素II 白细胞介素C4，D4，E4 前列腺素F2α 血栓素A2 五羟色胺 乙酰胆硷 缓激肽 前列腺素E1，E2 前列环素I2 一氧化氮 肾上腺素，去甲肾上腺素 内皮素 组织胺 前列环素D2 表2 心脏病患者常用的正性肌力药物 药物 效应 评价 1.多巴胺 2.多巴酚丁胺 3.异丙肾上腺素 4.氨力农 5.肾上腺素 6.去甲肾上腺素 α，β，δ激动剂 α，β激动剂 β激动剂 磷酸二脂酶抑制剂 α，β激动剂 α，β激动剂 1.常用治疗剂量对PVR无明显作用，或有较弱的缩血管作用。 2.对PVR无明显作用。 3.肺血管扩张剂。 4.肺血管扩张剂，有些资料认为有时其降低PVR>SVR。 5.引起体循环血管收缩，在肺循环方面资料很少，特别是在未成熟的器官。可能有较弱的收缩肺血管作用，在预先收缩的肺血管有可能表现为扩血管作用。 6.同肾上腺素 α、β和δ分别为α、β肾上腺素能受体和多巴胺能受体。 4内皮细胞 内皮细胞可产生许多强力的血管活性物质，其中包括前列环素、内皮素和内皮依赖性扩血管物质（EDRF）。EDRF目前已证实就是一氧化氮（NO），其在正常内环境和肺循环中起重要作用，并有一定程度的临床治疗作用。 （1）NO是一种强力的肺血管扩张物质。NO在血管平滑肌内通过激活鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷（GTP）转化为环磷酸鸟苷（cGMP），后者引起肌球蛋白脱磷酸化，最终使平滑肌松弛。 （2）有些研究表明NO可能与新生儿肺血管平滑肌的松弛有关，NO还参与调节肺循环对低氧和其他缩血管物质的缩血管反应。 （3）左向右分流性先心病患儿和体外循环后24小时内的患者，内皮依赖性的肺血管扩张能力减弱，表明内皮功能异常可能参与了一种或多种肺血管病理机制。 （4）由于NO可抑制血管平滑肌增生、总蛋白和结缔组织合成，因此NO可能对肺血管的正常生长和病理改变均有影响。 5神经系统 肺血管受交感和副交感神经元双重支配，它们均分布有肾上腺素能受体和M受体，自主神经系统对PVR的影响尚不十分清楚。静息状态下自主神经系统可能对PVR无明显作用，但是有可能介导了气管内吸引或其它刺激引起的肺血管收缩反应。 （1）肺静脉高压 在许多左心房高压的患者，扩血管药物可降低肺动脉压，表明肺静脉高压也可引起反应性肺血管收缩。除收缩血管外，肺静脉高压还引起肺静脉和肺动脉中层肥厚。虽然肺静脉高压引起的PVR升高，在高压解除后倾向于缓解，但在某些患者引起肺静脉压增高的缺损纠正后，肺动脉高压缓解仍不明显（如合并梗阻的完全性肺静脉畸形引流）。 （2）肺实质疾病 肺炎、呼吸窘迫综合症以及其他急、慢性肺实质病变均可引起PVR明显升高。PVR增高是由多因素引起的如肺泡低氧、局部产生的缩血管物质和功能残气量减少等。 6体外循环 尽管很早就知道体外循环有时可引起PVR升高，但其确切机制尚不清楚。PVR的升高可能与体外循环引起的炎性反应有关，内皮功能的损伤也可能起一定作用。 微血栓学说：早期人们多认为肺脏损伤是由于体外循环期间形成的碎屑如聚集蛋白、血小板、损伤的白细胞、纤维蛋白或脂肪阻塞肺血管所致。血液滤器使用后滤过了大量的血小板、白细胞等聚集物，减轻了肺内碎屑所造成的微血管栓塞程度，而且显示滤过越彻底肺脏损伤越轻。尽管如此，即使将所有灌注液体彻底滤过，肺脏损伤仍存在，说明还有其它影响因素。 血液稀释：体外循环时所用的胶体和晶体预充液，可改变肺内渗透压，造成血管外水分明显增加，但这种血液稀释并不对肺脏造成明显损伤。 肺静脉高压：体外循环期间肺血管床液体过多引起的肺损伤，主要是由于体外循环运转过程中左心系统未充分引流，引起肺静脉淤血所致。 补体激活：体外循环是一种严重的非生理状态，活化补体介导的急性炎症反应引起肺内致痉物质如血栓素A2、内皮素等释放增加，白细胞活性加强如白细胞脱颗粒和氧自由基释放，以及刺激有暴露补体的白细胞粘附和聚集，沉积在血管表面形成白细胞血栓。这些白细胞明显增加氧自由基的产生和蛋白水解酶的释放，继而损伤肺血管内皮细胞，造成肺血管通透性增加和血液漏出。 肺缺氧：正常肺脏由肺动脉和支气管动脉双重供血。体外循环期间肺动脉供血停止，支气管血液是肺内供血的唯一来源。但支气管动脉血流是非持续性的且在肺内血流分布也不均匀。体外循环期间肺组织处于高温缺氧状态。 另外，体外循环后鱼精蛋白拮抗肝素，有时会引起肺动脉压力和肺血管阻力急剧升高。 7机械通气 肺膨胀到其正常功能残气量（FRC）时PVR最低，超过或低于该值时均可引起肺血流阻力的增高。因此通气过度或不足均可升高PVR。PEEP引起的PVR升高，部分原因可能是肺泡壁阻力血管受压，也可能是通过刺激引起反应性肺血管收缩所致。另一方面，在肺实质疾病的患者PEEP可有效的维持FRC缓解肺泡低氧，这种情况下PEEP对PVR无作用，有时甚至降低PVR。 九、心脏术后PVR升高风险增加的患者 合并肺动脉高压的心脏病患者术中应制定合理的麻醉，控制肺血管阻力。但是，对左向右分流性先天性心脏病患者，体外循环前应注意避免降低肺血管阻力，以免增加已有的左向右分流。吸入性麻醉药中，异氟醚是最有效的血管平滑肌扩张剂，可降低肺动脉压力和肺血管阻力并增加心排血量。阿片类药物虽没有直接扩张肺血管平滑肌作用，但可减弱有害疼痛刺激引起的血管收缩反应。心脏手术体外循环中许多因素与肺血管阻力升高有关，如微栓、肺内白细胞滞留、血栓素产物过多、肺血管内皮细胞损伤、肺膨胀不全、缺氧性肺血管收缩和肾上腺素释放等。体外循环术后肺血管反应性，不仅与术前存在的肺高压和左向右分流有关，还与体外循环时间有关。合并肺动脉高压的患者术后气管内分泌物往往较多，气管内吸引引起的不良刺激可导致PVR急剧升高，其机制尚不十分清楚。肺高压危象是肺血管阻力急剧升高的一种表现，PVR达到甚至超过SVR，常引起双侧心室心排血量降低，往往非常严重有时甚至是致命性的。任何合并肺动脉压升高和肺血流增多的先心病患者，术后出现肺高压危象的风险均较高。但是，一般情况下室间隔缺损或心内膜垫缺损大量左向右分流患儿，如能在生后数月内进行手术纠正，术后出现明显肺高压者不多见。法乐四联症或伴有肺动脉闭锁行减状术前的患者，出现肺高压的几率也较低。因此，根据临床经验和患者综合表现，对术后是否出现PVR升高以及升高的程度作出合理预测，尽早制定相应的监测和治疗措施非常重要。术后容易出现肺动脉高压的患者主要见于： 1.生后1-2天新生儿。生后早期PVR迅速降低（生后24小时内降到体循环压力的一半或更低），在随后的2-6周正常新生儿PVR继续降低。在生后前几天PVR常出现波动，有时可有不同程度的升高，也就是说在生后的早期阶段PVR是不稳定的。因此最好避免行心脏畸形根治或减状术（如大动脉转位或室间隔完整的肺动脉闭锁），因为患儿在生后24小时内症状常自行减轻。 2.合并肺静脉高压婴幼儿和儿童。大部分新生儿在出生一周手术，术后不易出现明显的PVR升高。但是，合并肺静脉高压的患儿（如合并梗阻的完全性肺静脉畸形引流）术后肺血管阻力升高的风险明显增高。 3.合并PVR增高的先心病婴幼儿和儿童。患有某种心脏缺损的婴幼儿（如伴有VSD的大动脉转位和大动脉共干），肺血管病变发生发展很快，生后几个月内就会出现梗阻性肺血管病变，如果在出生数周后手术，术后肺高压的风险增高。一些简单的心脏缺损（如VSD）即使在1岁左右手术，术后也很容易出现肺高压。有研究显示合并肺动脉高压的先心病患儿，如在生后8月内手术矫治心内畸形，无论其肺血管病变程度如何，术后一年的肺动脉压力和/或肺血管阻力均恢复正常。在9月~2岁组，随肺血管病变不同，术后一年肺动脉压力及肺血管阻力可正常或增高；大于2岁手术者，一年后肺动脉压力、肺血管阻力均有增高。 4.合并肺实质疾病患者。与无肺实质疾病的患者相比，这类患者出现肺高压的风险明显增高。 5.PVR无明显原因升高患者。如新生儿持续性肺高压患儿，或合并心脏缺损患儿（如2月龄VSD患儿PVR=SVR），PVR常常无明显原因的升高。这类患者术后肺高压的风险明显升高。 十、降低肺血管阻力的措施 尽管有许多方法可控制肺血管阻力，但临床上缺乏一种可控性强、良好肺血管选择性、给药方便、毒副作用小且停药后不反弹的治疗方法。对合并肺动脉高压的患者，应详细了解其病史、病理解剖和病理生理，以及预期达到的目的。例如，一个较大室间隔缺损修补术后合并肺动脉压力中度升高的患者（接近体循环压力50%），术后早期通常不需要急性治疗，因为一过性或短期内肺动脉压力增高无明显的不良生理效应。 心脏病术后合并肺动脉高压的患者，尽管大部分需要正性肌力药物或其他支持疗法，下面主要讨论控制肺血管阻力的一些方法。 （一）镇痛和镇静 临床表现肺高压倾向的患者，术后应加强镇痛和镇静，降低肺血管反应性。镇痛通常选择芬太尼（1-10μg/kg单次负荷剂量，开始输注速度5-10μg/kg/h），其强度较吗啡大且全身血管效应少。由于芬太尼可引起胸壁强直（特别是在大剂量和首次用药时），可同时使用肌松剂（如美多寇林，泮库溴铵，维库溴铵，阿曲寇林）。患者对芬太尼往往很快耐受，有时需要每天增加用药剂量。芬太尼可减缓气管内吸引所致的肺（体）血管反应，另外对已知反应性较高的患者可在气管内吸引前追加芬太尼。镇静常用的是咪唑安定、氯羟安定（lorazepam）和安定。需要长期镇静的患者使用氯羟安定和安定较好。 （二）机械通气 尽管，人体内氧引起肺血管扩张的机制还不清楚，许多临床经验和资料表明增加吸入氧浓度可降低PVR，而且肺实质疾病患者吸氧也是其必要的治疗措施。但是，吸入氧浓度超过60%时可引起肺损伤，应避免长时间吸入高浓度氧，除非吸入高浓度氧可产生明确的临床效应。由于FRC正常时PVR最小，因此肺适度膨胀非常重要。 气管内吸引呼吸囊纯氧膨肺时应注意：气管内吸引的刺激有可能通过神经反射引起PVR急剧升高；在主动脉肺动脉间存在异常交通患者，以100%氧膨肺可引起PVR急剧降低导致体循环灌注不足。合并肺动脉高压的患者术后气管内分泌物较多，不同的患者应设置不同的气管内吸引间隔时间，并设法减少吸引的危险（如在主动脉肺动脉间存在交通的患者以室内空气缓慢膨肺）有助于降低风险。 根据患者肺部情况确定合适的PEEP：对轻微或无肺疾病的患者2-4cm水柱PEEP比较合适，明显肺水肿的患者可能需要较高的PEEP。对Fontan术后的患者PEEP即不是适应症，也不会引起不良反应，这时候的重点是降低PVR。肺功能正常的患者PEEP过高也可导致PVR升高，低水平PEEP（2-3cm水柱）有助于维持正常FRC和正常的肺泡氧浓度，而且对Fontan患者心排血量影响不大。合并肺部疾病患者使用PEEP不增加PVR，有时甚至降低PVR。 （三）pH 血液pH对PVR有很强的影响，碱化血液（pH一般接近7.50-7.60）常用于PVR升高患者的治疗。单纯降低血管张力而言，无论是通过过度通气（机械呼吸）还是输注碱性液体（碳酸氢钠或三羟甲基氨基甲烷）碱化血液均可降低肺血管阻力。但过度通气有许多副作用如：平均气道压升高增加了全肺阻力减少了静脉回心血量（以及心室充盈），并可引起气压伤，低碳酸血症还可降低脑血流。因此碱化血液不能完全依靠过度通气，在血清钠允许时应输部分碱性液体。 （四）静脉用药 临床上许多扩血管药物曾用于肺高压的治疗，如α受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝基扩血管药物、血管紧张素转换酶抑制剂和磷酸二脂酶抑制剂等，但所有这些药物用于控制肺血管阻力有两个缺点：缺乏选择性肺血管扩张作用，同时引起体循环血管扩张出现全身低血压。妥拉唑林、前列腺素E1和I2、硝普钠和异丙肾上腺素，以及其他许多药物都曾用于治疗肺高压，但在治疗急性肺高压方面没有一种效应可靠。 1.扩血管药物 以急性、可逆性肺血管收缩为主要特征的疾病，大剂量钙通道阻滞剂效果非常好，但是这类患者所占比例很少，特点是肺动脉压力和肺血管阻力对扩血管药物反应良好。绝大部分患者不能从这种治疗获益，因为使用大剂量钙通道阻滞剂会导致右心衰竭和死亡。吸入NO试验可筛选出适宜大剂量钙通道阻滞剂治疗的患者，因为吸入NO是一种选择性肺血管扩张剂，急性试验不会导致体循环副作用和其他风险。但是，对NO反应良好的所有患者是否均适宜大剂量钙通道阻滞剂治疗，对钙通道阻滞剂治疗有效的患者是否均能经吸入NO试验筛选出来，目前还是一个问题。对以肺血管收缩为主的疾病，吸入NO后肺动脉压力至少降低10mmHg，肺血管阻力至少降低20%。根据经验吸入NO治疗达到以上标准后，肺血管阻力仍高于10 Wood单位的患者，使用大剂量钙通道阻滞剂长期治疗的预后较差。 非特异性的磷酸二脂酶抑制剂迪普莱达莫可引起肺血管舒张，但体循环副作用限制了其用于治疗严重肺动脉高压。磷酸二脂酶抑制剂与吸入NO联合应用可降低肺动脉压力反弹并加强NO效应。 2.前列腺素 前列腺素是一种强力肺血管扩张药物。另外，由于前列腺素的抗炎特性，可能使中性白细胞相关的炎性介质的形成，由前炎性介质转变成更具有抗炎特性的介质。抗炎作用在治疗肺高压时也可能很重要，因为前炎性介质升高和巨嗜细胞激活表明炎性过程在发病机理中起重要作用。静脉持续使用前列环素可改善PPH患者存活率、活动量和血流动力学。1995年美国纽约心脏协会肯定了该法治疗PPH的效果。近年来，静脉前列环素广泛用于系统性红斑狼疮、新生儿PPH、先天性心脏病以及其他合并肺动脉高压的疾病。吸入前列腺素类药物开始用于选择性的扩张通气良好区域的肺血管。与静脉用药相比，成人呼吸窘迫综合症机械通气的患者吸入前列环素，通过肺内血流重分布改善通气/血流比增加氧合。 3.吸入前列腺素 雾化吸入前列腺素或其衍生物可显著降低肺动脉压力和肺血管阻力，同时增加心排血量避免全身副作用和通气/血流比失调。吸入前列腺素主要表现出肺血管扩张作用，可能是因为肺动脉高压的主要阻力血管腺泡内小动脉与终末细支气管平行排列，且周围是通气良好的肺泡。药物最终沉积在终末细支气管，在肺泡表面直接影响肺血管平滑肌细胞。吸入前列腺素效应持续时间是10分钟到15分钟，明显长于其血浆半衰期，这可能是由于cAMP在靶细胞聚集的结果。 4.吸入前列腺素结合静脉磷酸二脂酶抑制剂 磷酸二脂酶抑制剂可抑制细胞内cAMP降解。有研究显示静脉小剂量磷酸二脂酶抑制剂结合吸入前列腺环素，可强化并延长前列腺素雾化吸入的作用，不影响全身血压和肺通气/血流比。 （五）吸入NO 一氧化氮是一种气态内皮依赖性血管舒张因子。吸入低浓度NO可松弛处于收缩状态的肺血管平滑肌。透过肺泡上皮和血管壁到达毛细血管的NO，与血红蛋白结合后迅速失活，从而表现出选择性肺血管扩张作用。许多研究证实吸入低浓度NO可用于小儿先心病围术期、新生儿持续性肺高压和成人肺高压或成人呼吸窘迫综合症。在合并重度肺动脉高压先心病患者，吸入NO已是一种重要的诊断和治疗手段。 与静脉扩血管药物相比，吸入低浓度NO有很多优点，特别是无全身低血压和改善肺内通气/血流比的作用。吸入低浓度NO术前可用于肺动脉高压性质的鉴别（动力性还是器质性）有助于合并肺高压患者手术适应症的选择，术中和术后可用于肺高压危象的预防和治疗。 Miller报道10例心脏术后婴幼儿，与吸入10和20ppmNO相比吸入2ppmNO即有明显的效应。Day报道与吸入12ppmNO相比，先心病患者吸入60ppmNO效应无明显增加。但是，在同样患者Roberts等证实吸入NO在80ppm浓度内有明显的剂量效应关系。即可最大限度松弛肺血管平滑肌，又不产生毒副作用、全身低血压并且不增加静脉血参杂的，临床治疗最佳NO吸入浓度目前尚不清楚。 在治疗体外循环后合并肺高压急性呼吸衰竭方面，吸入NO有其特殊优点。合并肺动脉高压的严重肺实质疾病患者，吸入较高浓度NO（80ppm），通过调节通气/血流比，可产生最大的肺血管扩张效应。NO引起的肺血管扩张，使肺血流由通气不足区域向通气正常区域重分布，从而改善肺内分流提高PaO2。在12例成人呼吸窘迫综合症的患者，吸入较高浓度NO（10-100ppm）时肺血管扩张效应最大，吸入低浓度NO（1-10ppm）时改善肺内通气/血流比的效应最佳。这组患者吸入较高浓度NO时，虽然肺血管达到最大限度松弛，但对通气/血流比的影响不大从而失去了改善氧合的作用。这可能是由于NO进入通气不良的区域，从而丧失了选择性进入和扩张通气良好区域肺血管的特性。在NO改善氧合与降低PVR间量效关系的比较方面，尚缺乏有关小儿患者的资料。这一关系对同时合并肺动脉高压、急重症肺实质疾病的先心病患儿极为重要。与肺实质疾病引起的肺内分流严重程度相比，吸入NO浓度的调节更倾向于肺高压严重程度。目前，患有先心病的新生儿吸入NO起始浓度倾向于降到5-40ppm。 吸入外源性NO有潜在的细胞损伤作用，同时应注意二氧化氮和高铁血红蛋白的产生。在合理的NO输送装置和严格监测下，吸入低于40ppmNO尚未见有急性毒副作用的报道。与任何扩血管药物一样，停吸NO后肺动脉压会反弹。 原发性肺高压早期，吸入NO具有促进肺血管生长发育和有助于改善病变肺血管等潜在作用。然而，在先心病患儿尚缺乏随机、安慰剂对照组的确能证实改善预后的吸入NO研究。在评价这一新治疗方法的风险和优点时应注意这一点。另外，停吸NO后肺动脉压力反弹、长期吸入的毒性问题和较高的无反应性也限制了临床应用。 （六）理想的血球压积 升高血球压积可增加携氧能力和氧输送。对右向左分流的患者，高血球压积通过升高混合静脉血氧饱和度可提高动脉血氧饱和度。但是，血球压积升高，血粘度升高，肺血流阻力也升高。合并肺动脉高压患者，合理的血球压积是多少目前尚不清楚。Lister等根据经验和理论计算得出，血球压积由33%升高到55%时，PVR升高36%。血球压积与PVR间的关系是否适用于所有临床情况尚不清楚。PVR对患者的影响依具体情况而不同，因此很难比较血球压积对PVR和携氧能力的影响熟轻熟重。例如，Fontan术后患者血球压积引起的PVR微小变化就可能对心排血量产生明显影响，而PVR明显升高也可能不会对单纯VSD修补术后的患者心排量产生影响，但其氧输送能力可能受血球压积变化的影响较大。 （七）保证足够的冠脉灌注 研究表明冠脉灌注压对右室压的急剧升高非常敏感，因此当右室压力升高时维持主动脉舒张压非常重要。右室压力明显升高的患者，短暂的低血压即可很快引起右室功能和心排血量的降低，应注意避免体循环低血压的发生。 （八）体外膜肺氧合支持（ECMO） ECMO是一种体外循环中使用的气体交换装置，可使心、肺衰竭的患儿在脱离自体肺的状态下进行气体交换，实现体外气体交换，从而维持正常的血液气体平衡，使患者自体病变的肺脏得到休息，起到暂时的生命支持作用。在解决根本问题前，ECMO常用于支持PVR升高的新生儿，且效果良好。ECMO用于心脏术后患者的效果不如用于肺部疾病的新生儿效果好。对心脏术后其它治疗措施效果不佳的威胁生命的肺高压，可考虑使用该法治疗。但是，该法明显不适用于PVR持续升高倾向的高危患者。 （九）心、肺移植 先心病肺高压中原发性肺高压和艾森曼格综合症因肺小动脉内膜肥厚、增生，肺小血管闭塞，肺血管截面积减少等病理特点，至今难以用药物治疗。随着心、肺移植技术的开展和深入，给此类患儿带来了一线生机。先心病继发肺动脉高压，手术、药物治疗无效者，若心功能尚可，则先修补心内缺损，再行肺移植；若心功能不全，则需行心脏和肺移植。对于原发性肺高压患儿，若心功能尚可，则只需行肺移植。目前，感染、排异反应是心、肺移植术后的主要死亡原因。此外，对于需行心、肺移植的先心病患儿，供体的来源仍是一个主要问题。 十一、PVR过低引起的问题 通常PVR接近20%SVR，体、肺循环间存在异常交通患者（如PDA，VSD，大动脉共干体肺动脉手术分流），常会出现左向右分流导致肺血流过多。肺血流和压力的增加有可能使肺水增多从而降低肺顺应性，但更为严重的是大量左向右分流减少了全身血流，导致体循环重要脏器灌注不足。导管依赖型心脏缺损新生儿（特别是那些左心梗阻性缺损）等待手术期间，使用前列腺素E1减轻症状时也容易出现这一问题。特别是在主动脉和肺动脉间存在异常交通的患者，因为舒张期血流进入肺循环，常导致冠脉血流灌注压降低。 十二、升高肺血管阻力的措施 主、肺动脉间存在异常交通患者肺血流过多，与PVR/SVR比值过低有关。许多方法有助于选择性升高PVR： 1.在无肺实质疾病或肺实质疾病轻微的前提下，FiO2维持在0.21可避免高氧引起的肺血管扩张。 2.pH维持在7.30-7.40左右。有研究报告，无心脏病的患者可很好的耐受pH低于7.30，但酸中毒对心肌收缩力有副作用；容量或压力负荷升高的先心病患者能否耐受如此水平pH尚不清楚。心脏病患者可接受的最低pH也不清楚。 3.有时增加PEEP可能有用。PEEP高达8cmH2O通常对肺血流无明显影响，且PEEP过高有可能引起一些并发症。这种情况下有些作者不主张PEEP过高。 4.肺泡低氧可引起肺血管剧烈收缩，因此FiO2可降低到0.15-0.17左右以增加PVR。但应严格监测氧饱和度和吸入氧浓度，以避免出现血氧过低。 5.肺血流过多全身高血压的患者，可使用扩血管药物（如硝普钠）降低血压减少肺循环血流（和左室后负荷）。大部分肺血流过多的患者由于PVR已经较低，在SVR较高的情况下扩血管药物在体循环的效应高于肺循环效应。