佐匹克隆开发报告

佐匹克隆开发 佐匹克隆片及右佐匹克隆片 开发报告 1 药品名称:佐匹克隆 英文名称:Zopiclone 类型:镇静催眠药 剂型规格:7.5mg片剂和胶囊剂 适应症:用于治疗失眠症，尤其适用于不能耐受次晨残余作用的患者。 结构式: 一、 基本情况 佐匹克隆由一家法国公司于1987年首先在法国上市，目前在世界上80多个国家的地区生产销售，属临床上用于失眠症最多的药物之一。佐匹克隆是第三代镇静催眠药物的代表，动物试验显示该药具有镇静、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用，是一个疗效确切，不良反应较少的较为理想的镇静催眠药物。佐匹克隆在改善睡眠质量方面与长效苯二氮卓类药物相似，在缩短入睡时间上与短效苯二氮卓类药物相近，服药后残余效应比苯二氮卓类药物要少。与苯二氮卓类药物不同的是，该药长期使用无明显的耐药现象。长期使用后停药，本品无明显的反跳现象，偶见焦虑及停药当晚入睡困难，而苯二氮卓类药物撤药症状一般可持续到停药的第三天，且多数苯二氮卓类药物停药后反跳性失眠现象很明显。 右佐匹克隆(Esopiclone)是由美国Sepracor公司开发的快速短效非苯二氮卓类镇静安眠药，为佐匹克隆的右旋单一异构体，其父药佐匹克隆目前已在世界80多个国家和地区上市。右佐匹克隆目前尚未在任何一个国家上市，但在美国已完成了22个临床试验，涉及人群2000人，用于短期的及慢性失眠的治疗。临床前及临床研究表明本品对苯二氮唑受体的亲和力是左旋佐匹克隆的50倍，右佐匹克隆的LD50为1500mg/kg，左旋体为300mg/kg，而消旋体为850mg/kg。因此本品较已上市的佐匹克隆具有疗效强、毒性低等优势。本品剂量为2.5mg，一日一次。 二、佐匹克隆国内市场情况 2 , 显著优势 佐匹克隆属于国家医保乙类产品，佐匹克隆市场规模从2003年开始增长比较快，到2006年市场规模已经达到0.24亿元，2007年开始市场规模出现16%的下滑，当年市场规模为2千万元。之后2008年1，2季度用药金额有所回升。但2007年和2008年上半年佐匹克隆在安眠药市场用药份额在不断下滑中。2008年上半年，佐匹克隆用药金额比上年同期增长了约20%，国产药已占据了90%的份额。其中天津华津的胶囊青尔齐占41%，齐鲁制药的片剂三辰占39.7%，而吉林恒和的金盟、广东顺峰的思梦还所占份额较小。 与市场份额高于佐匹克隆的产品唑吡坦相比，佐匹克隆价格稍高，而与份额较低的众多二代安眠药相比，佐匹克隆属于第三代，在副作用和安全性方面均优于此类药物。因此，佐匹克隆在安眠药市场的地位还是相对稳固的。 佐匹克隆右旋单一异构体——右佐匹克隆已经开始在我国上市，右佐匹克隆是佐匹克隆的单一异构体形式。单一异构体药物的开发是目前国外新药研发的热点，一般认为，多数药物在体内只有其中某一构型发挥与父药相应的生理作用，另一对应的的构型不具备生理活性甚至在体内产生与预期疗效无关的不良反应，单独开发其活性异构体形式不但可以增强活性，减少药物使用剂量，而且还能减少不良反应的产生。该品种于2005年4月上市，当年销售额超过3亿美元;2006年同比增长了72.3%，达到了5.67亿美元;2007年比上一年增长了6.37%，达到了6.01亿美元，从竞争角度来看，右佐匹克隆比传统的安眠药更具优势，已被誉为镇静催眠市场的黑马。 我国失眠患者众多，对镇静催眠药物需求巨大，但目前临床广泛使用的仍是早期开发的苯二氮卓类，尤其是长效类苯二氮卓类药物，开发具有更好疗效，更少副作用的右佐匹克隆不但具有良好的经济效益，也具有巨大的社会效益。右佐匹克隆的上市可能会给佐匹克隆市场带来一线生机。 , 市场规模 表1 2003-2007年佐匹克隆市场规模估算 3 表2 2004年1季度-2008年2季度佐匹克隆用药金额变化趋势 表3 2006年1季度-08年2季度佐匹克隆胶囊剂与片剂用药金额变化 4 , 生产厂家 截止2009年5月，国家药品监督管理局批准生产的佐匹克隆原料药和制剂情况如下: 序号 批准文号 产品名 商品名 生产厂家 批准日期 剂型 1 H10980246 佐匹克隆 广东顺峰药业有限公司 2002-12-18 原料药 2 H19991361 佐匹克隆 吉林恒和制药股份有限公司 2002-12-18 原料药 3 H10980181 佐匹克隆 上海华氏制药有限公司第十五2002-10-16 原料药 制药厂 4 H10980051 佐匹克隆 齐鲁制药有限公司 2002-7-10 原料药 5 H20053718 佐匹克隆片 金盟 吉林恒和制药股份有限公司 2005-2-2 3.75mg 6 H19991411 佐匹克隆片 金盟 吉林恒和制药股份有限公司 2003-3-25 7.5mg 7 H10980247 佐匹克隆片 广东顺峰药业有限公司 2002-12-18 7.5mg 8 H10980163 佐匹克隆片 三辰 齐鲁制药有限公司 2002-10-16 7.5mg 9 H10980162 佐匹克隆片 三辰 齐鲁制药有限公司 2002-10-16 3.75mg 10 H10800005 佐匹克隆片 上海华氏制药有限公司 2002-10-16 7.5mg 11 H20030911 佐匹克隆胶囊 青尔齐 天津华津制药厂 2003-9-3 3.75mg 12 H20010680 佐匹克隆胶囊 青尔齐 天津华津制药厂 2002-12-18 7.5mg 5 截止2010年4月，国家药品监督管理局批准生产的右佐匹克隆原料药和制剂情况如 下: 序号 批准文号 产品名 商品名 生产厂家 批准日期 剂型 1 H20070212 右佐匹克隆 天津天士力集团有限公司 2007-9-24 原料药 2 H20070069 右佐匹克隆片 文飞 江苏天士力帝益药业有限公司 2007-4-19 3mg 佐匹克隆国内生产厂家主要为天津华津制药和山东齐鲁制药，二者产品在医院用药金 额中份额约为50-80%。另外，吉林恒和制药和广东顺峰制药也都是国内佐匹克隆生产的主 要厂家。 佐匹克隆只有两种剂型规格，即7.5mg片剂和胶囊剂，从发改委公布的最高零售价看， 这两种药物价格一样。用药金额份额方面，片剂略高于胶囊剂，但近两年，胶囊剂用药金 额份额有上升的趋势。 目前国内生产胶囊剂的厂家较少，只有天津华津制药厂一家。 右佐匹克隆原料药和片剂只有天士力集团公司一家。 2004年-2008年上半年佐匹克隆企业市场份额 , 受理情况 佐匹克隆片和右佐匹克隆片的受理情况: 6 状态开始时受理号 药品名称 申请类型 企业名称 办理状态 间 CYHS0900338 佐匹克隆片 仿制 海南凯健制药有限公司 在审评 2009-5-27 CYHS0900339 佐匹克隆片 仿制 海南凯健制药有限公司 在审评 2009-5-27 CXHS0800254 右旋佐匹克隆 新药3.1 上海中西制药有限公司 在审评 2009-3-23 CXHS0800255 右旋佐匹克隆片 新药3.1 上海中西制药有限公司 在审评 2009-3-23 成都康弘药业集团股份CXHS0800244 右佐匹克隆片 新药3.1 已发批件 2009-9-29 有限公司 CXHS0800242 右佐匹克隆 新药3.1 成都弘达药业有限公司 在审评 2008-9-28 CYHB0701429 佐匹克隆片 补充申请 上海华氏制药有限公司 已发批件 2008-6-4 CYHB0701173 佐匹克隆片 补充申请 广东顺峰药业有限公司 已发批件 2008-6-1 赛诺菲安万特(中国)JYHB0700908 佐匹克隆片 补充申请 已发批件 2009-6-30 投资有限公司 进口再注加拿大奥贝泰克制药有JYHZ0700117 佐匹克隆片 已发批件 2008-8-29 册 限公司 上表可见，自08年以后，右佐匹克隆原料药有2家申报，佐匹克隆片有1家申报仿制， 右旋佐匹克隆片有2家申报新药。 , 行政保护 国内无相关药品行政保护情况 , 专利情况 法律状态 序号 申请号 名称 法律状态 公告日 制备右佐匹克隆晶型A，基本纯净的右佐匹克隆1 200780013908 实质审查的生效 2009-7-1 和光学富集的右佐匹克隆的 2 200510013362 一种佐匹克隆的拆分方法 实质审查的生效 2008-4-30 3 200710115635 佐匹克隆的晶型转换的方法 授权 2009-12-16 4 200780009994 右佐匹克隆苹果酸盐的多晶型物 实质审查的生效 2009-6-3 6 200810053548 一种右佐匹克隆结晶及其组合物 公开 2009-12-23 艾司佐匹克隆与反式 4 - ( 3 , 4 -二氯苯基 ) - 1 , 2 , 3 , 4 -四氢 - N -甲基 - 1 -萘胺或反式 4 - ( 3 ,4 7 200680032622 实质审查的生效 2009-12-2 -二氯苯基 ) - 1 , 2 , 3 , 4 -四氢 - 1 -萘胺的组合以 及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障碍的 7 方法 8 200680032693 左旋佐匹克隆和抗抑郁剂的组合() 实质审查的生效 2008-10-29 艾司佐匹克隆与O-去甲基文拉法辛的组合以及治9 200680032650 实质审查的生效 2008-10-29 疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障碍的方法 右佐匹克隆中间体6-(5-氯-2-吡啶基)-5,7-二氧代10 200610013491 实质审查的生效 2009-3-4 -6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡嗪的制备方法 11 200710115636 佐匹克隆的制备方法 授权 2009-3-11 , 行政保护 国内无相关药品行政保护情况 , 零售价格 药品名(商品名) 药品的生产厂家 药品规格 零售价格(元) 佐匹克隆片(金盟) 吉林恒和制药股份有限公司 7.5mg 14.6~33.8 佐匹克隆片(三辰) 齐鲁制药有限公司 7.5mg 15.65~33.8 佐匹克隆片 上海华氏制药有限公司 7.5mg 14.6~23 佐匹克隆片 广东顺峰药业有限公司 7.5mg 28.2~33.8 佐匹克隆胶囊 (青尔齐) 天津华津制药厂 7.5mg 29 , 质量标准 新药转正标准第68册 佐匹克隆片 新药转正标准第55册 佐匹克隆片 新药转正标准第52册 佐匹克隆 二、 结论: 综上所述，第三代安眠药佐匹克隆市场地位相对稳固，开发本品不但具有良好的经济效益，也具有巨大的社会效益。右佐匹克隆制剂的市场潜力巨大，它的上市也可能会给佐匹克隆市场带来一线生机。 8