类风湿性关节炎的研究进展

类风湿性关节炎的研究进展 南京中医药大学第一临床医学院 作者：汪悦 类风湿性关节炎(rheumatoidanhritis，RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病，以关节和关节组织非化脓性炎症为主要特征，主要表现为关节滑膜炎，终致关节的软骨、韧带、肌腱等各种组织以及多脏器损害。其基本病理改变是滑膜炎，急性期滑膜肿胀、渗出，粒细胞浸润；慢性期滑膜增生肥厚，形成血管豁，后者是造成关节破坏、关节畸形、障碍、使疾病进入不可逆阶段的病理基础。患者同时伴有发热、贫血、巩膜炎、心包炎、血管炎及淋巴肿大等关节外表现，血清中可以查到多种自身抗体，故称类风湿性关节炎。RA多侵犯肢体小关节，如手、足及腕关节等，常为对称性，可有暂时性缓解。未经系统治疗的类风湿性关节炎可反复迁延多年，最终导致关节畸形、功能丧失。本病属中医“痹证”、“历节”、“尴痹”、“顽痹”范畴，临床常见。 1流行病学和分子生物学研究进展 类风湿性关节炎在世界各地的各个种族均有发病，无明显地域性差异。其患病率为0．32％～0．36％[1]。本病可发生在任何年龄，但在40～50岁后更为常见。RA有明显的家族遗传特点。在过去的几十年中，人们发现，由遗传决定的一组MHCⅡ分子与类风湿性关节炎的发生有关，而人类白细胞抗原(HLA)的DR、DP和DQ恰于这个区域[2]。特别是HLA-DR[2]，在类风湿性关节炎病人的基因内，都有特殊HLA-DR的关键性结构成分编码的核甘酸序列。与RA相关的易感基因包括HLA-DR4等，其中HLA-DRB1亚型是与之相关的主要亚型。该亚型的B链第3高变区70～74位点有相同的氨基酸序列，称之为“共享表位”，携带该序列的HLA分子能与相同或相似的抗原肽结合，导致某些T细胞的活化，参与致病。近年中国人群的研究也证实HLA-DRB1与RA发病密切相关[3]。另外，发现RA的易感基因，包括TNF基因、球蛋白基因、TCR基因等。由于RA是多基因疾病，与其发病相关的基因尚未完全发现，因此目前仍不能阐明RA的发病机理及对疾病进行预测。 2免疫学和病理学进展 类风湿性关节炎的主要病理特点为大量浆细胞、巨噬细胞和淋巴细胞在滑膜中的炎症性浸润以及滑膜组织对软骨、肌腱、骨的炎症性侵蚀和损坏。纵观近年来的大量研究，类风湿性关节炎的发病可能是一个受抗原驱动的“激发-连锁反应”式的病理过程[4]。感染、分子模拟及自身免疫反应是类风湿性关节炎发病及迁延的中心环节。而遗传、内分泌、环境因素等则增加了类风湿性关节炎的易感性。自身抗原、病毒感染、细胞受体(TCR)以及细胞凋亡等方面的研究为类风湿性关节炎的发病机制提供了重要线索。 RA在免疫系统的病变主要在：(1)对体液免疫的影响：类风湿因子与类风湿性关节炎具有HLA-DR4和DW4型抗原者，对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌因素的刺激具有较高的敏感性。外来抗原侵入体内，引发机体产生针对外来抗原的抗体，发生免疫反应。由于外来抗原在分子结构或抗原性伤和机体自身抗原相似，故针对外来抗原和自身抗原所产生的抗体，能与它们发生交叉反应，形成抗原一抗体复合物；另一方面，当正常的IgG抗体分子与其特异性抗原结合，即产生变性IgG，这种抗原一抗体反应，改变了IgG的分子构型，暴露出新的或原来隐藏的抗原决定簇，从而使其成为一种自身免疫原，激发另一种抗体形成，即类风湿因子[5]。类风湿因子的存在可能使类风湿性关节炎被归为自身免疫性疾病的主要原因。尽管在其他非类风湿性关节炎的病人，慢性感染以及其他结缔组织病病人甚至“正常人”血清中有时亦可检出类风湿因子，但高滴度的IgM型类风湿因子对类风湿性关节炎的诊断具有相对的特异性[5]。普遍认为类风湿因子在类风湿性关节炎中参与致病过程，在全身病变的发生上起重要作用。抗胶原抗体与类风湿性关节炎自身抗体除类风湿因子外，部分类风湿性关节炎病人血清和滑液中含有抗胶原抗体。有资料[6]显示，抗胶原抗体可能是类风湿性关节炎的最初启动因子，但更多资料[6]表明抗胶原抗体可能是类风湿性关节炎病人关节软骨破坏，降解产物刺激机体免疫反应的产物，是机体关节破坏的表现。对补体的影响免疫复合物沉积激活补体后形成的趋化因子促进中性粒细胞聚集，引起多种炎症介质的释放，进而又可刺激补体的生成，继续活化后加重了RA的病程；(2)对细胞免疫的影响：在类风湿性关节炎发病机制中，除体液免疫作用外，还有细胞免疫参与。近年来研究[8]证明，细胞免疫作用似更突出，因在滑膜浸润的炎症细胞中，T淋巴细胞比B淋巴细胞数量多，在炎症部位的关节积液和滑膜组织中，可检测到多种细胞因子，而且随着新的细胞因子的不断发现，类风湿性关节炎关节内细胞因子检出的数目也在不断地增加。根据来源的不同，可将细胞因子分为两大类。一类为T淋巴细胞产生的淋巴因子，包括IL-2、IL-4、IFN、IL-5等，另一类为主要由单核／巨噬细胞产生的单核因子，包括IL-1、IL-6、IL-8、TNF、GM-CSF等。类风湿关节炎处于多种细胞因子共同作用的环境中，各因子的作用并不是独立的，而是处于细胞因子网络中，相互协同或相互拮抗，制约或促进病情的发生发展。 由于近年来类风湿性关节炎治疗方面的重大突破，已经对类风湿性关节炎发病机理中的三个重要环节有了进一步的了解。首先是肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα，TNF-α)在类风湿性关节炎活动期的滑囊炎和骨损坏过程中所起的决定性作用。TNF-α拮抗剂不仅能有效和迅速地控制炎症反应，而且能够停止甚至修复已经损坏了的关节。其次是对B淋巴细胞的重新认识，抗B淋巴细胞单克隆抗体(belimum-ah)能够有效地控制活动性类风湿性关节炎[7]，说明B淋巴细胞在类风湿性关节炎发病过程中亦有不可忽略的作用。第三，通过阻断白细胞间活化调节因子(costimulationmodula-tor)来抑制T细胞功能的生物制剂(abatacept)在治疗类风湿性关节炎的作用[8]，从而对T细胞在类风湿性关节炎病理过程中的关键作用有了一个新的认识。此外，有文献[9]表明白细胞间介质10(interleukin10，IL-10)与CCP抗体和TNF-α的水平有高度的相关性，低水平的IL-10表达是RA的保护因素。白细胞间介质2(interleukin2，IL-2)主要由CD4+和CD8+细胞产生，此外，NK细胞、LAK细胞亦可产生，IL-2促使TH细胞增生及产生CK，诱导LAK细胞增生，可促使活化的B细胞增生及产生抗体，作为活化T细胞的指标性因子，反映了免疫反应中的细胞毒作用，在RA等病理过程中也具有重要作用。细胞因子参与了整个病理过程，但是在韧带组织的表达和作用机制有待于进一步研究。 3中医临床研究的的进展 RA属中医痹病范畴，称“旭痹”，除有痹病的共性特征外，还有着不同于其他痹病的本质特征，是一种具有特定病机、相对独立证候分布规律的疾病，肝肾亏损，外邪深侵入肝肾，湿与风寒、风热、痰疲相夹，阻于经络，耗损肝肾，伤骨损筋，是其突出的病因病机特点。治疗强调标本兼顾，扶正祛邪，主张在辨证论治，祛除外邪的同时，早期使用补益肝肾、化疲通络的药物，并贯穿于RA治疗的始终。RA中医汤药辨证治疗的临床研究报道很多，但病人入组、证候类型、辨证标准、治法方药以及疗效指标的拟定多依据个人经验，较少严格定义，也缺乏共识，多是近期疗效观察，故难以综合评价。 RA的中成药品种较多，其中有代表性的包括雷公藤多甙片、益肾镯痹丸、寒湿痹颗粒、湿热痹颗粒、寒热痹颗粒和厄痹颗粒等。关于中药有效成分的药理研究也是近年来研究的热点之一，其中雷公藤多甙片是目前公认的治疗RA有效的药物，自20世纪60年代起就应用于RA的治疗，其主要功效为祛风除湿，活血通络，消肿止痛。在分子结构上有类似激素样作用，西医认为其作用相当于西药的二线药物，具有抗炎、免疫抑制和细胞毒作用，长期应用于RA的治疗，其治疗的总有效率在85％～98．5％之间[10]。 针灸也是中医治疗RA的主要手段。临床研究提示针灸治疗RA具有一定的疗效[11]，可调节中枢镇痛递质的释放、改善皮层和海马的电活动、改善微循环状态、调整下丘脑-垂体一肾上腺皮质轴(HP．AA)的功能、调节细胞因子和神经肤的释放，因此针灸对于在RA镇痛、消炎方面可能具有更好的效果。国内有人通过针灸与西药对照组比较，发现其在镇痛方面疗效明显，并可能与脑啡肽升高，调节自由基代谢以及免疫调节作用有关。也有关于经皮穴位电刺激(TENS)的研究，提示TENS对于RA患者的指关节疼痛缓解有较明显的疗效，与对照组比较有明显差异，有学者[12]认为针灸能通过对穴位处神经感受器的刺激，发挥调节神经-内分泌-免疫网络的作用，从而达到改善或消除RA疼痛、肿胀等炎症反应的治疗作用，这一作用途径与中药内服相比完全不同，因此，把针药结合起来，综合治疗RA，可能比单一中药内服疗法更佳，近来有学者[11]把腹针技法也应用到RA，更为RA的治疗增加了一个手段。 中药外洗剂也是治疗RA的有效方法，外洗药物可以迅速透过角质层，被机体吸收发挥作用，其特有的挥发油成分可以帮助组织恢复正常功能，药浴的水温可以起到发汗的作用，促进毛孔排毒，同时增加或增强各组织器官的活动与循环能力，逐渐恢复病变关节的活动能力，还可增强机体免疫功能，产生抗炎镇痛的效果。施氏等[13]探讨温经通络法外治类风湿关节炎的疗效和作用机理，结果中药和对照药物能减轻大鼠足跖肿胀，与安慰剂组比较差异显著；中药组、对照组病理改变积分与安慰剂组比较差异显著。 4内科临床治疗的进展 RA的西医治疗：2004年中华医学会风湿病学分会《类风湿关节炎诊治指南》将治疗RA的常用药物分为四大类：非甾体抗炎药物(NSAID)、改善病情的抗风湿药(DMARD)、糖皮质激素和植物药。经典的非甾体抗炎药物(NSAID)具有良好的抗炎与镇痛作用，但长期用药者胃溃疡发病率可达12％～30％[14]。DMARDS能改善和延缓病情进展，但不具备即刻止痛和抗炎作用，从使用到出现临床疗效所需的时间较长(约3～6个月)，故又称为“慢作用药”：主要包括甲氨喋呤、柳氮磺胺毗咤、来氟米特、抗疟药、青酶胺、金制剂、硫哇嘿吟、环磷酞胺和环孢菌素A等。临床主张早期应用此类药物，而5年随访研究[15]表明，早期接受与较晚使用DMARDS治疗者相比，疾病活动性、健康评估问卷分数、骨关节X线表现无明显差别，故认为早期治疗在近期内可以明显减少疾病活动性，而且不良反应较少，但从长期来看并不能有效控制RA的发展。糖皮质激素，具有很强的抗炎和免疫抑制作用，长期服用会带来很多的毒副作用，骤然减量或停用，病情随即加重，故其使用也受到较大的限制。西医对RA的治疗，包括“金字塔”、“下台阶”、“锯齿形”、“倒金字塔”等诸多，由于目前治疗RA的药物没有一个能真正完全控制病情的发展，因此RA的治疗仍相当棘手。美国内湿病学会《RA治疗指南2002》中指出：“除少数病人，所有病人都应该使用DMARD或生物制剂”，并且“首先使用最有效的DMARDS”。据统计[16]，美国使用最多的DMARD是甲氨蝶呤(MTx)，研究表明[16]，包含MTX或与其等效药物的治疗在最初的临床评估中对85％的RA病人是适合的。目前多主张将MTX作为联合用药的基础。RA病理机制复杂，常规的治疗方法难以奏效，单一药物难以阻断这种多过程、多因素所致疾病的发展。联合使用两种或以上作用机制、影响途径和毒性类型不同的药物，以增效减毒是当前公认的药物治疗策略。近20年，国内外进行了针对联合用药的、较好的大量对照研究，结果提示甲氨蝶呤、氯喹、柳氮磺吡啶二药或三药联合应用疗效较好，且毒副作用相对较轻。此外西医在RA的临床治疗的进展还表现在生物治疗、放射疗法、免疫吸附治疗、干细胞移植和基因治疗，以及心理疗法、运动疗法、食疗等治疗，同时也重视功能康复、健康教育等多方面的多种干预，但以上研究的规模和深度远不如药物治疗，尚未形成系统公认的复杂干预方案。其中，目前细胞因子药物为主的生物治疗虽然在理论和临床实践中取得了比较满意的效果，但由于种种原因，尚未在国内推广应用，对国人的效果还有待验证。 5外科临床治疗进展 RA患者的外科治疗主要体现在两个方面：其一表现在滑膜清理方面，近年来，随着关节镜技术的成熟和普及，微创的关节滑膜清理在早期RA的诊断和治疗上都取得了满意的临床效果，经过清理后的关节可以明显缓解病程的进展，缓解RA对于关节软骨的破坏，对于膝、肘、肩、髋的关节清理都有报道[17]。其二、人工关节的技术日益成熟，明显的改善了晚期RA患者的生活质量。人工关节置换技术在上个世纪80年代以后逐渐成熟，并得到广泛应用，在髋、膝、肘、肩等大关节置换成功的病例大量报告[18]，手部指间关节置换的病例也有报告[19]。特别是在2000年以后膝关节表面置换技术的成熟，极大的提高了RA患者的生活质量。对于中晚期的RA患者，关节软骨和骨组织严重破坏变形，采用外科手术的手段，重建金属一金属的关节接触面，同时可以纠正下肢的负重力线，在疼痛、关节活动度、下肢运动功能方面均有不同程度改善，特别是在疼痛方面改善尤为明显[20]。关节置换技术彻底的解决了关节软骨面的运动与接触问，解决了滑膜翳的炎性细胞对于软骨与骨的侵蚀问题，由于手术中对于滑膜的广泛切除，在很大程度上缓解了关节肿胀的程度。RA的主要局部症状集中在“肿、痛、僵、活动受限”四个方面，关节置换技术可以基本满意的解决三个问题(肿、痛和关节活动受限)，是晚期RA患者的理想的选择之一。但是，类风湿患者关节置换以后尚有两个问题没有解决：(1)局部关节僵硬的问题始终存在，由于类风湿性关节炎的韧带组织侵蚀没有得到有效的改善，表面置换手术本身无法改善和解决韧带的弹性问题，全限制性假体也无法完全模拟正常的韧带运动轨迹，手术中关节周围组织松解也是一个技术难题，关节周围组织的替代机制目前不是很明确，手术后适当的功能锻炼及合适的药物治疗是一个亟待研究的问题；(2)手术后关节周围骨的骨质疏松问题没有解决，由于类风湿性关节炎是全身性的免疫系统疾病，关节置换的手术只是改善了关节局部的问题，是由于类风湿引起肾小管酸中毒导致大量骨钙从尿中丢失，而引起继发性骨质疏松症。类风湿性关节炎是一个全身性的疾病，关节置换手术后全身疾病的治疗要点，辩证要则是需要研究的问题之一。 参考文献：     [1]  Jens KP，Niels KK，Anders J，et al．Incidence of rheumatoid arthritis from 1995 to 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