替比夫定片说明书

替比夫定片书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警告 核苷类似物在单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，已经有乳酸性酸中 毒和重度的肝肿大伴脂肪变性，包括死亡病例的。 当慢性乙型肝炎病人停止抗乙型肝炎治疗后，已经发现有重度急性肝炎发作的报道，包括素比伏(替比夫定)在内。应当从临床和实验室检查等方面严密监察停止抗乙型肝炎治疗的病人的肝功能情况，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复 抗乙型肝炎的治疗(参见警告)。 [药品名称] 通用名称: 替比夫定片 商品名称: 素比伏 英文名称: Telbivudine Tablets 汉语拼音: Tibifuding Pian [成份] 活性成份: 替比夫定 化学名称: 1-(2-去氧-β-L-呋喃核糖) -5-甲尿嘧啶 化学结构式: 分子式: C10 H14N2O5 分子量: 242.23 [性状] 本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色至微黄色。 [适应症] 替比夫定用于有病毒复制证据以及有血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝组织活动性病变证据的慢性乙型肝炎成人患者。 本适应症基于核苷类似物初治的、HBeAg阳性和HBeAg阴性的、肝功能代偿的、慢性乙型肝炎成年患者的病毒学、血清学、生化学和组织学应答结果。未在合并HIV、HCV或HDV感染的乙型肝炎患者中评估过替比夫定的作用。未在肝移植患 者或失代偿肝病患者中评估过替比夫定的作用。对核苷类似物逆转录酶抑制剂耐药的慢性乙型肝炎患者 ,尚无应用替比夫定的良好的对照研究，但估计其可能与拉米夫定存在交叉耐药。 [规格] 600mg [用法用量] 成人和青少年(?16岁) 本品治疗慢性乙型肝炎的推荐剂量为600 mg，每天一次，口服、餐前或餐后均可，不受进食影响。 最佳治疗疗程尚未确定。 肾功能受损者 本品可用于有肾功能受损的慢性乙型肝炎患者。对于肌酐清除率?50 mL/min的患者，无须调整推荐剂量。对于肌酐清除率<50 mL/min的患者及正接受血透治疗的终末期肾病(ESRD)患者需要调整给药间隔(表1)。对于终末期肾病患者，应在血透后服用本品。 表1 替比夫定在肾功能不全患者中的给药间隔调整 肌酐清除率 (mL/min) 替比夫定剂量 ?50 600 mg 每天一次 30 – 49 600 mg 每48小时一次 <30 (无须透析) 600 mg 每72小时一次 ESRD* 600 mg 每96小时一次 *ESRD:终末期肾疾病 肝功能受损者 对于有肝功能受损的患者无需调整替比夫定推荐剂量。 [警告] 1 乳酸性酸中毒 在核苷类似物单独应用或与其他抗病毒药物联合应用时，有乳酸性酸中毒和重度 肝肿大伴脂肪变性、包括致命性病例的报告。女性、肥胖和延长核苷类似物暴露可能 是危险因素。给有已知肝病危险因素的患者服用抗乙型肝炎病毒的核苷类似物逆转录 酶抑制剂时需谨慎，然而也有无已知危险因素的患者的病例报告。服用本品的患者， 出现任何临床或实验室结果提示乳酸性酸中毒或者有明显的肝脏毒性(包括肝肿大、 脂肪变性，即使没有明显的转氨酶升高)时需要停药。 2停止治疗后的病情加重 在停止抗乙型肝炎治疗的患者中，有重度急性肝炎发作的报道, 包括替比夫定。 对于停止抗乙肝治疗的病人的肝功能情况应从临床和实验室检查等方面严密监察，并 且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。 3肌病 有替比夫定开始治疗后数周到数月发生肌病/肌炎的病例报告。使用这类药物中的 其他产品也有肌病的报告。本品上市后应用中有横纹肌溶解的个案报告。 使用替比夫定治疗的患者中有单纯性肌痛(uncomplicated myagia)发生的报告。肌病定义为持续的原因未明的肌肉疼痛和/或肌无力伴随肌酸激酶(CK)值升高，任何出现弥漫的肌肉疼痛、肌肉触痛或肌肉无力的患者均应考虑发生了肌病。在发生替比夫定相关的肌病患者中，其CK值升高的程度或时间并没有一致的规律。另外，接受替比夫定治疗的患者发生肌病的易感因素尚不清楚。建议患者出现原因未明的肌肉酸痛、疼痛、触痛或无力时及时进行报告。如果怀疑发生肌病则应该暂停替比夫定治疗，而如果诊断为肌病，则应停止替比夫定治疗。在使用这类药物的同时合用其他一些与发生肌病有关的药物，包括但不限于皮质类固醇、氯喹、羟氯喹、某些HMGCoA还原酶抑制剂、苯氧酸类衍生物、青霉胺、齐多夫定、环孢菌素、红霉素、烟酸和/或吡咯抗真菌药时，尚不清楚是否会增加发生肌病的风险。同时使用任何与肌病发生相关的药物时，医生应该严密监测患者出现任何原因未明的肌痛、触痛或无力的体征或症状。 4 周围神经病变 有替比夫定单用，或与聚乙二醇干扰素α-2a及其他干扰素合用时发生周围神经病变的报告。在一项临床试验中，与单独服用替比夫定相比, 合用聚乙二醇干扰素α-2a发生周围神经病变的风险及严重程度增加。替比夫定合用聚乙二醇干扰素或其他干扰素治疗慢性乙型肝炎的有效性和安全性尚未得到证明。建议患者出现任何上/下肢麻木，刺痛和烧灼感，伴或不伴步行障碍，均应向医生报告。如果怀疑发生周围神经病变，应暂停替比夫定治疗， 如果确诊为周围神经病变，应该停止替比夫定治疗。 [不良反应] 约有1 500名受试者在临床研究中接受了剂量为每天600mg的替比夫定治疗。 不良反应的评估主要基于两项研究(007 GLOBE和NV-02B-015)，共有1,699名慢性乙型肝炎患者在双盲状态下，接受了替比夫定 600 mg/天(n=847)或拉米夫定100 mg/天(n=852)的104周治疗。在这些研究中，替比夫定和拉米夫定的安全性大致相当。 在104周临床试验中，总体而言替比夫定耐受性良好，大多数不良事件为轻度或中度。 表2按系统器官分类和发生频率列出了007 GLOBE和NV-02B-015研究104周 治疗过程中记录的不良反应，发生频率定义为:常见(?1/100;<1/10);不常见 (?1/1,000;<1/100)。在每个频率组中，不良反应按照严重程度降序列出。 表 2 替比夫定600 mg治疗慢性乙型肝炎患者报告的临床不良反应(汇总分析104周 007 GLOBE和NV-02B-015研究的数据) 神经系统 常见 头晕，头痛 不常见 周围神经病变 胃肠道 常见 血淀粉酶升高，腹泻，脂肪酶升高，恶心 肝胆系统 常见 丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高 不常见 天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高 皮肤和皮下组织 常见 皮疹 肌肉骨骼、结缔组织和骨(组织) 常见 血肌酸激酶(CK)升高 不常见 肌病，肌炎，关节痛，肌痛 全身性疾患及给药部位不适 常见 疲劳 不常见 身体不适 由于不良事件造成停药的患者比例在替比夫定组与拉米夫定组均为4%。替比夫定组最常见 的导致停药的不良事件包括CK升高、恶心、腹泻、疲劳、肌痛和肌病。替比夫定单药治疗 的患者周围神经病变的发生率< 1% (2/847)。< 1%(5/847)的替比夫定单药治疗的患者被诊 断为肌病/肌炎(表现为肌肉无力)。 实验室检查异常 007 GLOBE 和NV-02B-015研究中出现的异常的实验室检查见表3。 表3、007 GLOBE和NV-02B-015研究中慢性乙型肝炎患者治疗104周出现的3 - 4级实验 室异常1 替比夫定 拉米夫定 检 测 600 mg 100 mg (n=847) (n=852) 肌酸激酶 (CK)?7.0 x ULN 1 13% 4% ALT , 10.0 x ULN和2.0 x 基线值2 5% 8% ALT (SGPT) ,3.0 x 基线值 7% 13% AST (SGOT),3.0 x 基线值 6% 10% 脂肪酶,2.5 x ULN 2% 4% 淀粉酶, 3.0 x ULN <1% <1% 总胆红素,5.0 x ULN <1% <1% 中性粒细胞减少(ANC? 749/mm)3 2% 2% 血小板减少 (血小板?~ 49,999/mm)3 <1% <1% 1 治疗期间从基线值进展到3或4级。 2 美国肝脏病研究协会(AASLD)定义的急性肝炎加重 CK升高 CK升高在替比夫定治疗组发生更为频繁。在104周治疗期间，79%的替比夫定治疗的患者和47%的拉米夫定治疗的患者发生1-4级 CK升高。13%的替比夫定治疗的患者和4%的拉米夫定治疗的患者发生3或4级CK升高 。大部分CK升高没有症状，替比夫定组患者平均恢复时间长于拉米夫定组患者。 在出现1-4级CK升高患者中，分别有10%替比夫定治疗的和5%拉米夫定治疗的患者发生了肌肉骨骼的不良事件。共有2%(13/847)替比夫定治疗的患者因为CK升高或者肌肉骨骼不良事件暂停或者停止替比夫定治疗。 治疗期间ALT反跳 ALT反跳，即ALT>10xULN且高于2倍基线水平，在治疗的前6个月內两组发生率相近 (3%)。24周后，替比夫定组ALT反跳发生率(2%)低于拉米夫定组(5%)。推荐在慢性乙型肝炎治疗期间定期检测肝功能。 停止治疗后乙型肝炎病情的加重 当慢性乙型肝炎病人停止抗乙型肝炎治疗后，已经有重度急性肝炎发作的报道。尚无充足数据证明停止替比夫定治疗后肝炎病情加重。 另一临床试验中，非疗效原因提前停药或选择不再继续服药的患者，有9/154(6%)的替比夫定患者和10/180(6%)的拉米夫定患者在停止治疗后4个月内发生了肝炎恶化(ALT >10xULN 且高于2倍基线水平)。 上市后临床应用 以下不良反应基于本品上市后临床应用中的自发性报告。因为这些不良反应是来自无法确定数量的人群的自愿报告,不可能确切估计其发生频率或确立与本品暴露的因果关系。 肌肉骨骼、结缔组织:横纹肌溶解(个案报告，见警告) 神经系统:周围神经病变，感觉减退 代谢和营养失调:乳酸性酸中毒 [禁忌] 对替比夫定或其任何辅料过敏者禁用。 [注意事项] 肾功能 替比夫定主要通过肾脏排泄而消除，因此推荐对于肌酐清除率<50 mL/min的患者及正在接受血透治疗的患者调整给药间隔(参见用法用量)。此外，替比夫定与其它影响肾功能的药物合用可能会影响替比夫定和/或合用药物的血药浓度(参见药物相互作用)。 对乙型肝炎的抗病毒药物耐药的患者 尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐拉米夫定的乙型肝炎病毒感染者的疗效。体外实验中，替比夫定对含有rtM204V / rtL180M 双重突变或单一rtM204I突变的HBV病毒株无活性 (参见药理毒理药理作用)。 尚无足够的对照性研究观察替比夫定治疗耐阿德福韦酯的乙型肝炎病毒感染者的疗效。在细胞培养试验中，替比夫定对含有阿德福韦酯耐药相关的 rtN236T或rtA181V突变的HBV病毒株仍然敏感，分别为0.5倍和1.0倍。 接受肝移植的患者 替比夫定在接受肝移植者中的安全性及疗效尚不清楚。替比夫定与环孢素合用多次给药后，其稳态下的药代动力学未发生改变。对于接受肝移植的患者已经接受或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂治疗(如环孢素或他克莫司)，如果确定替比夫定治疗是必须的，则应该在治疗前及治疗中监测肾功能 (参见药代动力学特殊人群和药物相互作用)。 特殊人群 尚没有研究观察替比夫定对合并其他感染的乙型肝炎患者(如，同时患有人类免疫缺陷病毒[HIV]、丙型肝炎病毒[HCV]或丁型肝炎病毒[HDV]的感染)的疗效。 老年患者用药 替比夫定的临床研究中未包括足够数量的年龄? 65岁的患者，无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。一般来说，考虑到老年患者因伴随疾病或使用其它药物导致肾功能下降的可能性较高，这类患者使用替比夫定治疗时必须要慎重。老年患者应该监测肾功能，并且按照肾功能进行剂量调整(参见用法用量)。 与聚乙二醇干扰素α-2a合用会增加发生周围神经病变的风险。 患者须知 患者应该在医师的指导下服用本品。对于新发症状或合用其他药物，应该咨询他们的经治医师。 应建议患者在出现无法解释的肌无力、触痛或疼痛时及时报告给医生。 本品并不是治愈乙型肝炎的药物，目前尚不清楚替比夫定的长期治疗效益，尤其不清楚初始的治疗应答与疾病的最终转归(例如肝细胞癌和失代偿性肝硬化)之间的关系。 如果停止治疗在某些病例中有可能发生肝脏疾病的恶化。 目前尚不能证明服用本品可以减少通过性接触或血液污染来传染 HBV的风险 (参见孕妇及哺乳期妇女用药分娩)。 对驾驶和机械操作能力的影响 在接受本品治疗的过程中出现头晕或疲劳的患者不应该驾驶或使用机器。 [药物滥用和药物依赖] 替比夫定不属于受管制药品，也没有观测到对替比夫定的依赖性。 [孕妇及哺乳期妇女用药] 替比夫定属于美国FDA药物妊娠安全性分类的B类药物。 临床前研究中替比夫定无致畸性，且显示其对胚胎和胎仔发育无不良作用。对妊娠大鼠和家兔的研究显示替比夫定可以通过胎盘。对大鼠和家兔的发育毒理学研究表明，在剂量达每天1 000 mg/kg，暴露量分别高出人体治疗剂量(600 mg/日)的6倍和37倍时，未观察到对胎仔有损害的证据。 对妊娠妇女还没有足够的对照良好的研究。因为动物生殖毒性研究并不总能够预示人体反应，所以只有在利益大于风险时方可在妊娠期间使用替比夫定。 分娩 没有在孕妇中进行研究，也没有替比夫定对HBV母婴传播的影响的数据。 因此，应采取恰当的干预措施以防止新生儿HBV感染。 哺乳母亲 在大鼠试验中，替比夫定能通过乳汁分泌。替比夫定是否能通过人类的乳汁分泌尚不清楚。如果母亲接受了替比夫定的治疗应该指导她们不要进行母乳喂养。 [儿童用药] 尚未在16岁以下儿童中进行替比夫定的研究。目前不推荐在儿童中使用替比夫定。 [老年用药] 尚无数据支持对超过65岁的患者给予特殊推荐的剂量(参见注意事项)。 [药物相互作用] 替比夫定主要通过被动扩散消除，所以替比夫定与其他通过肾排泄消除的药物产生相互作用的可能性很低。但因为替比夫定主要通过肾排泄消除，所以同时服用可改变肾功能的药物可能影响替比夫定的血浆浓度。 在比人体浓度高12倍的体外试验情况下，替比夫定并没有抑制通过以下任何人肝微粒体细胞色素P450(CYP)同功酶介导的药物的代谢:1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。基于以上结果和已知的替比夫定消除途径，替比夫定与其它通过CYP450代谢的药物产生相互作用的可能性很低。 拉米夫定、阿德福韦酯、环孢素、聚乙二醇干扰素α-2a或富马酸替诺福韦酯对替比夫定的药代动力学无影响。另外，替比夫定也不会影响拉米夫定、阿德福韦酯、环孢素或富马酸替诺福韦酯的药代动力学。由于聚乙二醇干扰素α-2a的药物浓度存在很大的个体差异，因此不能针对替比夫定对聚乙二醇干扰素α-2a的药代动力学的影响作出确切结论。 一项探索性临床研究提示联合使用替比夫定每日600 mg与每周一次皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg 会增加周围神经病变的发生风险(参见注意事项)。 [药物过量] 没有有意过量服用替比夫定的信息，但有一名受试者曾无意中过量服用，而没有出现症状。健康受试者接受替比夫定1 800 mg/日为期4天的剂量，没有出现不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受剂量尚未确定。如果服药过量，患者应该停止服用替比夫定，并针对中毒表现对患者进行监控，必要时给予适当的一般支持治疗。 如果服用过量，可以考虑进行血液透析。在单次服用替比夫定200mg后的2小时内，进行血液透析4小时可以清除约23%的替比夫定。 [临床试验] 国内的临床试验 1(007 GLOBE 和NV-02B-015研究中国患者的合并分析 在中国进行了两项III期临床研究，一项为国际多中心007研究(又称作GLOBE研究)，全球总共入选1 367名患者，其中中国患者有373名。015研究是仅在中国进行的临床研究，总共入选332名患者。 两项研究的方案设计几乎是相同的。在下文中的“国外的临床试验”中会详述研究人群的入选标准。因此，将来自于两项研究中总共705名(590名 HBeAg阳性和115名HBeAg阴性)中国患者ITT(Intent to treat)人群的数据合并在一起进行了分析。组织学资料仅来自于007 GLOBE研究(将在下文中的国外的临床试验中提供)。 将上述两项研究的中国患者合并后进行分析，基线时590名HBeAg阳性患者的平均年龄为29岁，78%为男性，平均血清HBV DNA水平为9.47 log10 拷贝/mL，平均血清ALT水平为158 IU/L;115名HBeAg阴性患者的平均年龄为35岁，86%为男性，基线时平均血清HBV DNA的水平为7.37log10 拷贝/mL，平均血清ALT水平为152 IU/L。 主要疗效指标为52周的治疗应答，是一项复合的血清学指标，要求HBV DNA的水平下降到5 log10 拷贝/mL以下，同时伴有血清HBeAg转阴或ALT正常。关键的次要疗效指标是与基线比较治疗52周时HBV DNA的下降。其他的次要疗效指标包括HBV DNA PCR检测不到、病毒学反弹、ALT复常、组织学应答(仅适用于007 GLOBE研究)和其他抗病毒疗效指标。 主要疗效指标 在上述合并人群的HBeAg阳性患者中，替比夫定的治疗应答率为82.3%，拉米夫定为69.9%。在有限的HBeAg阴性患者中，替比夫定的治疗应答率与拉米夫定分别为86.3% 和88.1%。 次要疗效指标 病毒学、生化及血清学疗效指标的观察结果见表4。 表4 治疗52周时病毒学、生化和血清学指标(007 GLOBE研究和015研究的中国患者的合并分析结果) HBeAg阳性 HBeAg阴性 疗效指标 (n = 590) (n = 115) 替比夫定 拉米夫定 替比夫定 拉米夫定 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 299) (n = 291) (n = 59) (n = 56) 与基线比较平均 HBV -6.37? 0.13 -5.54 ? 0.13 -4.93? 0.29 -4.50? 0.30 1 DNA下降值 (log 10拷贝/mL) ? 标准误 1PCR 检测不到 HBV DNA 62% 44% 90% 76% 的患者比例 ALT复常患者的比例 86% 82% 88% 80% HBeAg转阴患者的比例 28% 23% —— —— HBeAg血清学转换患者 25% 21% —— —— 的比例 1采用罗氏COBAS AmplicorPCR方法进行HBV DNA检测(定量下限{LLOQ} ?300 拷贝 /mL)。? 2(NV-02B-015研究 NV-02B-015研究是一项随机、双盲、III期研究，对替比夫定600 mg每日一次与拉 米夫定100 mg每日一次进行比较，治疗104周，共有332名核苷初治的慢性乙型肝炎HBeAg 阳性和HBeAg阴性中国患者。主要疗效终点为52周血清HBV DNA的下降，定义为血清 HBV DNA较基线的减少值(单位为log10 拷贝/mL)。治疗应答为关键次要终点。 表5给出了病毒学、生化学和血清学指标的结果。第 52周和第104周的NV- 02B-015 的有效性结果与007 GLOBE研究的结果是相似的。 NV-02B-015 研究52周结果 表5 52周的病毒学、生化学和血清学终点(NV-02B-015) HBeAg-阳性 (n = 290) HBeAg-阴性 (n = 42) 替比夫定 拉米夫定 替比夫定 拉米夫定 应答指标 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 147) (n = 143) (n = 20) (n = 22) HBVDNA较基线的平均下降值 -6.33 (0.18) -5.49 (0.18) -5.49 (0.40) -4.81 (0.38) 1(log 10拷贝/mL)?SEM HBV DNA PCR检测不到的患者% 67%* 38% 85% 77% 2ALT复常 87% 75% 100% 78% 3HBeAg血清学转换 25% 18% NA NA 3HBeAg转阴 31%* 20% NA NA 治疗应答 85%** 62% 100% 82% 1 Roche COBAS Amplicor PCR分析(LLOQ?300 拷贝/mL)? 2 替比夫定组和拉米夫定组分别为n = 142和n = 135。只对基线ALT > ULN的患者进行 了ALT复常的评价。 3 对替比夫定和拉米夫定组各138例基线HBeAg检测到的患者，进行了HBeAg血清学 转阴和血清学转换的评价。 * P <0.05 **P <0.0001 NV-02B-015 研究104周结果 HBeAg阳性患者结果为:替比夫定具有一致的较高的应答率，具体为治疗应答(66% vs 41%;P<0.0001)， HBV DNA平均下降的log 10值(-5.47 vs -3.92;P =0.0001)，PCR 检 测不到率(58% vs 34%;P<0.0001)，ALT 复常率(73% vs59%)，HBeAg转阴率(40% vs 28%, P <0.05)和HBeAg血清学转换率(29% vs 20%)。 HBeAg阴性患者结果为:替比夫定在104周关键疗效终点上具有一致的较高的应答 率(治疗应答:90% vs 68%; HBV DNA 平均下降的 log10 值:-5.59 vs -4.20;PCR检测 不到率:90% vs 68%;ALT复常率:95% vs 78%)。由于HBeAg阴性患者的样本量少(n=42)， 关于该亚组人群的有效性结果无法得到最终结论。 国外临床试验 1. 007 GLOBE研究 007 GLOBE研究是一项随机、双盲、国际多中心的III期研究，将替比夫定每日一次 600 mg与拉米夫定每日一次100 mg进行比较，治疗104周，共有1 367名核苷初治的慢性 乙型肝炎HBeAg阳性和HBeAg阴性患者。在所有患者达到52周时进行主要数据分析。 HBeAg阳性患者:平均患者年龄为32岁，74%为男性，82%为亚洲人，12%为高加 索人，6%曾接受过α干扰素治疗。患者基线的平均Knodell 坏死炎症评分?7，用Roche COBAS Amplicor? PCR 方法测定的平均血清 HBV DNA 为 9.52 log10 拷贝/mL，平均血 清ALT约为153 IU/L。86%患者同时具有治疗前后的足够的肝脏活检标本。 HBeAg阴性患者:平均患者年龄为43岁，79%为男性，65%为亚洲人，23%为高加 索人，11%曾接受过α干扰素治疗。患者基线的平均Knodell 坏死炎症评分?7，用 Roche COBAS Amplicor? PCR 方法测定的平均血清 HBV DNA 为 7.54 log10拷贝/mL，平均血清 ALT约为140 IU/L。92%患者同时具有治疗前后的足够的肝脏活检标本。 52周临床结果 分别对007研究的HBeAg阳性和HBeAg阴性人群的临床和病毒学有效性终点进行 了评价。主要终点是52周治疗应答，为复合的血清学终点，要求将HBV DNA抑制到5log10 拷贝/ml以下，并伴有血清HBeAg转阴或ALT复常。次要终点包括组织学应答、ALT复常 及多种抗病毒活性的测定。 在HBeAg阳性患者中，替比夫定的治疗应答优于拉米夫定(75.3% vs. 67.0%;P = 0.0047)，在 HBeAg 阴性患者中，替比夫定统计学上非劣效于拉米夫定(75.2% vs. 77.2%; P = 0.6187)。 表6列出了病毒学、生化学和血清学结果。在 HBeAg阳性和 HBeAg阴性患者中， 通过HBV DNA抑制来评价替比夫定的抗病毒活性，都优于拉米夫定。在HBeAg阳性或 HBeAg 阴性患者中，分别早在第 12 周(P=0.0157)或第 8 周(P=0.0242)，替比夫定显 示出较拉米夫定更明显的病毒载量的下降。 表6 52周的病毒学、生化学和血清学终点(007 GLOBE研究) HBeAg-阳性 (n = 921) HBeAg-阴性 (n = 446) 应答指标 替比夫定 拉米夫定 替比夫定 拉米夫定 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg (n = 458) (n = 463) (n = 222) (n = 224) HBV DNA较基线的平均下 -6.45 (0.11) * -5.54 (0.11) -5.23 (0.13) * -4.40 (0.13) 1,2 降值(log10拷贝/mL)?SEM HBV DNA PCR检测不到的患者% 60%* 40% 88%* 71% 3 ALT复常 77% 75% 74% 79% 4HBeAg血清学转换 23% 22% NA NA 4HBeAg转阴 26% 23% NA NA 1 Roche COBAS Amplicor? PCR分析(定量下限{LLOQ}?300 拷贝/mL) 2替比夫定组和拉米夫定组分别为:HBeAg阳性:n = 443和444，HBeAg阴性:n = 219和219。由于排除了因疗效而停止治疗或开始使用非研究用抗HBV药物的患者，所以导致存在人群差异。 3 HBeAg阳性:n = 440和446，HBeAg阴性n = 203和207，分别为替比夫定和拉米夫定组。只对基线ALT > ULN的患者进行了ALT复常的评价。 4替比夫定和拉米夫定组分别有432例和442例患者基线可检测到HBeAg，进行了HBeAg转阴和血清学转换的评价 *P <0.0001 如表7所示，在HBeAg阳性患者中，替比夫定在关键次要疗效终点——组织学应答上优于拉米夫定。在HBeAg阴性患者中，在组织学应答上，替比夫定统计学上非劣效于拉米夫定。 表7 52周的组织学改善以及Ishak纤维化评分的变化(007 GLOBE研究) HBeAg-阳性(n = 921) HBeAg-阴性(n = 446) 替比夫定 拉米夫定 替比夫定 拉米夫定 600 mg 100 mg 600 mg 100 mg 1 1 1 1 (n = 384) (n = 386) (n = 199) (n = 207) 2 组织学应答 改善 71%* 61% 71% 70% 无改善 17% 24% 21% 24% 3 Ishak纤维化评分 改善 42% 47% 49% 45% 无变化 39% 32% 34% 43% 加重 8% 7% 9% 5% 未进行52周活检 12% 15% 9% 7% 1 使用了?1次研究药物，并且具有可评价的基线肝脏活检和基线Knodell组织学活动指数(HAI)评分>3的患者。 2 组织学应答定义为Knodell坏死炎症评分较基线降低?2分并且Knodell纤维化评分没有恶化 3 对于Ishak纤维化评分，改善定义为从基线到第52周，Ishak纤维化评分降低?1分 *P = 0.0024 104周临床结果 总的来说，替比夫定治疗的患者在第104周的临床结果与第52周是一致的，证实了继续进行替比夫定治疗的患者能维持疗效。 在HBeAg阳性患者中，治疗应答(63% vs 48%;P<0.0001)和关键次要终点(HBV DNA平均下降log10 值:-5.74 vs -4.42;P <0.0001，PCR检测不到率:56% vs 39%;P <0.0001以及平均ALT复常率70% vs 62%)证实了第104周时替比夫定和拉米夫定之间差异较大;还观察到以替比夫定治疗的HBeAg转阴率(35% vs 29%)和血清学转换率(30% vs 25%)也较高。替比夫定在适合干扰素治疗的患者(筛选时ALT ?2×ULN;n=320)中比总体HBeAg阳性人群在各方面均表现出更好的应答，包括替比夫定组患者在第104周时HBeAg血清学转换率显著高于拉米夫定组患者(分别为36% vs 28%, P <0.05)。大多数由于疗效好而停药的HBeAg阳性患者中，停药后52周仍能保持HBeAg血清学转换。 HBeAg阴性患者104周的治疗应答(78% vs 66%)和关键的次要终点(HBV DNA下降的平均 log10 值:-5.00 vs -4.17;PCR 检测不到率:82% vs 57%;P<0.0001)替比夫定组较高。104周的ALT复常率替比夫定比例上高于拉米夫定(78% vs 70%)。 24周时HBV DNA检测不到和/或ALT正常的患者，在1和2年时，更容易达到e抗原血清学转换、HBV DNA检测不到、ALT正常以及较低的耐药。 2. NV-02B-018研究 NV-02B-18研究是一项随机、开放、多中心的IIIb期研究，将替比夫定每日一次600 mg与阿德福韦酯每日一次10 mg进行比较，治疗期为52周，共有135名HBeAg阳性肝功能代偿的慢性乙型肝炎患者。主要终点为24周血清HBV DNA较基线的下降值，次要疗效指标是52周较基线的HBV DNA下降值。 在NV-02B-018研究中，受试者平均年龄为32岁，76%为男性，92%为亚洲人，4%为高加索人，1%曾接受过α干扰素治疗。基线95%的受试者在?9年前诊断为慢性乙型肝炎，用Roche COBAS Amplicor? PCR方法检测平均血清HBV DNA为 9.67 log10拷贝/mL，平均血清ALT约为173 IU/L。 24周替比夫定(n= 45)和阿德福韦酯(n=90)的平均血清HBV DNA较基线的下降值分别为-6.29 vs -4.92 log10拷贝/mL(P <0.001)。 心脏安全性 无证据表明替比夫定有心脏毒性。在健康受试者中进行的完整的QTc延长临床试验中，替比夫定多次给药每日服用的最大剂量达1,800 mg时，对QT 间期或其它心电图参数均无影响。 [药理毒理] 药理作用 替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)聚合酶的活性。替比夫定可被细胞激酶磷酸化，转化为具有活性的三磷酸盐形式，三磷酸盐在细胞内的半衰期为14小时。替比夫定-5'-三磷酸盐通过与HBV DNA聚合酶(逆转录酶)的天然底物——胸腺嘧啶-5'-三磷酸盐竞争，抑制该酶活性。替比夫定-5'-三磷酸盐掺入病毒DNA可导致DNA链合成终止，从而抑制HBV复制。替比夫定同时是HBV第一条链 (EC = 0.4-1.3 µM)与第二条链 (EC =0.12-0.24 µM)合成的抑制剂，而且对第二5050 条链的抑制作用更明显。替比夫定-5'-三磷酸盐即使在浓度达到100 µM时对人细胞DNA聚合酶α、β或 γ也没有抑制作用。替比夫定在浓度达10 µM时，在HepG2细胞中没有发现明显的线粒体毒性。 在表达HBV的人肝癌细胞系2.2.15和感染鸭乙型肝炎病毒(DHBV)的原代鸭肝细胞中，替比夫定抑制病毒合成的半数有效浓度(EC)约为0.2 µM。在细胞培养中替比夫定与阿50 德福韦酯的抗HBV活性有叠加作用，且不被艾滋病病毒核苷类逆转录酶抑制剂地达诺新和司他夫定所拮抗。替比夫定对人免疫缺陷病毒(HIV)I型无活性 (EC值(200 (M)，而且不拮50 抗阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦或齐多夫定的抗HIV活性。 耐药性 在全球注册的III期试验(NV,02B,007 GLOBE研究)的治疗人群分析中，每日接受替比夫定600毫克治疗的初治患者中，第52周时分别有59%(252/430)的HBeAg阳性患者和89%(202/227)的HBeAg阴性患者的HBV DNA达到了检测不到的水平(<300 拷贝/mL)。那些接受治疗超过52周的患者中，分别有58%(243/418)的HBeAg阳性患者和85%(190/224)的HBeAg阴性患者的HBV DNA在104周或者两年治疗结束时达到了检测不到的水平。 基于对HBeAg阳性和阴性患者替比夫定治疗人群的分析，第52周和104周累计的基因型耐药率(发生在rtM204I/V点突变)分别为7%和22%。对182例可评价的替比夫定治疗失败患者(有DNA扩增且治疗16周以上)进行基线配对的基因型分析，显示rtM204I/V点 突变与病毒学失败(HBV DNA复制?1000拷贝/ml)和病毒反弹(比最低值增加?1log10 )相关。rtM204I 突变是最常发生的突变，在可评价人群中的143/182(79%)可检测到，并常伴有rtL80I/V和rtL180M突变。rtM204I突变不常伴rtV27A，rtL82M，rtV173L，rtT184I/S，rtA200V，rtL229F/V/W和rtR289K的突变。接受替比夫定治疗的患者中有16例发生181S/T氨基酸置换。其中8例有rtM204I/V突变但没有rtA181突变，1例患者同时发生rtM204I/V突变和rtA181T突变。 替比夫定在基线病毒载量较高的患者中的基因型耐药率较高，但是在第24周HBVDNA复制小于300拷贝/ml 的患者中基因型耐药率低。HBeAg 阳性患者104周时，替比夫定的基因型耐药率在基线HBV DNA?9 log10拷贝/ml的患者中为32%(95/293);在基线HBV DNA小于9 log10拷贝/ml的患者中为15% (20/136)。 HBeAg阴性患者104周时，替比夫定的基因型耐药率在基线HBV DNA?7 log10拷贝/ml的患者中为17%(22/132);在基线HBV DNA小于7 log10拷贝/ml的患者中为5%(5/95)。24周时HBV DNA未能小于300拷贝/ml的 HBeAg阳性患者 104周时的基因型耐药率为41%(97/239);而24周时未能检测到DNA水平(DNA复制小于300拷贝,,,)的患者104周时的基因型耐药率仅为9%(18/190)。在HBeAg阴性患者中，24周时HBV DNA未能小于300拷贝/ml 的患者, 104周时的基因型耐药率为35%(15/43),而24周时未能检测到DNA水平(DNA复制小于300拷贝/mL)的患者104周时的基因型耐药率为7%(12/184)。 交叉耐药 治疗HBV感染的核苷类似物间存在交叉耐药现象。在细胞学试验中，对拉米夫定耐药的rtM204I突变或者rtLl80M/rtM204V双突变株对替比夫定的敏感性降低?1,000倍。对于与拉米夫定耐药相关的rtM204V单一突变株而言，替比夫定保留有类似抗野生株表型的活性(减少1.2倍)。替比夫定针对发生了rtM204V突变的HBV的疗效还没有得到临床试验的证实。在细胞培养中，含阿德福韦酯耐药相关的rtA181V突变的HBV株对替比夫定的敏感性降低3~5倍。含阿德福韦酯耐药相关的rtN236T突变的HBV株对替比夫定仍然保持敏感。 毒理研究 遗传毒性 在体内和体外试验中，替比夫定未显示出遗传毒性。在Ames细菌回复突变试验中，使用鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌(经过或未经代谢活化)，未见替比夫定有致突变性。替比夫定在哺乳动物细胞基因突变试验中未显示致染色体断裂，这些试验包括培养的人淋巴细胞和中国仓鼠卵巢细胞(经过或未经代谢活化)试验。而且，替比夫定在小鼠体内微核研究的结果也为阴性。 生殖毒性 在生殖毒性研究中，给予替比夫定2000mg/kg/天(全身暴露水平达到人治疗剂量的暴露水平14倍)的雄性或雌性大鼠与未给药大鼠交配时，未观察到生育力受损的证据。 另一项研究显示当雄性和雌性大鼠给予替比夫定500或1000mg/kg/天时，生育力减低。与对照组(92%)相比，在500(76%)或1000(72%)mg/kg/天给药组大鼠的生育力指数下降。但没有发现精子形态学和功能的异常，亦没有发现睾丸和卵巢出现组织学异常。 一项幼年大鼠毒性试验也对生育力进行了评估，大鼠在第14天到第70天给予替比夫定，并与同样给药的其他窝仔交配。1000和2000mg/kg/天剂量组大鼠从给药到交配的平均天数轻微增加。与对照组(80%)相比，1000(40%)和2000(50%)mg/kg/天组 的生育力指数降低。在该研究中给药动物的交配指数和受孕率轻微降低，然而那些交配成功大鼠的卵巢和子宫的参数并没有受到替比夫定的影响。大鼠给予替比夫定259mg/kg/天，暴露量为人体治疗剂量下暴露量的2.5到2.8倍时，生殖力和交配参数没有受到影响。 在临床前研究中，替比夫定没有致畸性，对胚胎和胎仔的发育也没有不良影响。对妊娠大鼠和家兔进行的研究显示替比夫定能通过胎盘。发育毒性研究显示，替比夫定在剂量达1 000 mg/kg/天时没有对大鼠和家兔的胎仔产生不良作用，该剂量下大鼠和家兔的暴露水平分别相当于人体治疗剂量(600mg/天)的6和37倍。 致癌性 动物实验提示，替比夫定没有潜在的致癌性。在小鼠和大鼠经口给予替比夫定的长期致癌性研究中，暴露剂量最高达到人体治疗剂量(每天600mg)的14倍时，没有发现致癌性。 [药代动力学] 成人药代动力学 在健康受试者和慢性乙型肝炎患者中评价了替比夫定单剂量和多剂量的药代动力学(包括中国在内)。在两组人群中，替比夫定的药代动力学相似。 吸收和生物利用度 健康受试者(n= 12)每日口服一次替比夫定600mg，稳态血浆浓度在给药后1~4小时(中位数2小时)达到峰值(C max 的均数?标准差为3.69?1.25 μg/mL)药时曲线下面积(AUC)是26.1 ?7.2 μg)h/mL(均数?标准差)，血浆谷浓度(C trough )大约是0.2-0.3μg/mL。每日给药一次，大约5至7天后达到稳态，蓄积量约为1.5倍，这说明其有效蓄积半衰期大约为15小时。 食物对口服吸收的影响 当替比夫定600mg单一剂量与高脂(约55 g)、高热量(约950千卡)饮食同时给予患者服用时，替比夫定的吸收和暴露均不受影响。替比夫定在进食或空腹的条件下均可服用。 分布 替比夫定在体外与人血浆蛋白的结合率较低(3.3%)。口服后，估算的表观分布容积超出全身体液量，提示替比夫定广泛分布于全身各组织内。替比夫定在血浆和血细胞间分布均匀。 代谢 14 健康受试者服用C标记的替比夫定后，检测不出代谢产物。替比夫定不是细胞色素P450 (CYP450) 酶系统的底物或抑制剂 (参见药物相互作用)。 消除 达到峰值后，替比夫定血药浓度以双指数方式下降，终末消除半衰期(T )为40-49小1/2时。替比夫定主要以原形通过尿液排泄。其肾清除率接近正常肾小球滤过率，提示主要排泄机制为被动扩散。单剂量口服600mg后，约42% 剂量在给药后的7天中通过尿排泄。由于肾排泄是替比夫定的主要消除途径，对于中到重度肾功能不全的患者及那些正在接受血液透析的患者，需要进行给药间隔调整 (参见用法用量)。 特殊人群 性别 替比夫定药代动力学无显著性别差异。 种族 替比夫定药代动力学无显著种族差异。从中国健康受试者的研究016获得的药代动力学参数与其他人群所获得的结果相似。 儿童与老年患者 未在儿童或老年患者中进行替比夫定药代动力学研究。 肾功能受损患者 在有不同程度的肾功能受损者(未患慢性乙型肝炎)中评价了单剂量药代动力学(以 肌酐清除率作为评估标准)。根据表8的数据，推荐在肌酐清除率小于50mL/min的患者中，需调整替比夫定的给药间隔 (参见用法用量)。 表8 替比夫定在不同程度肾功能受损者中的药代动力学参数(均数?标准差) 肾功能 (肌酐清除率，单位 mL/min) 正常 轻 度 损 害 中度损害 重度损害 终末期肾病/ (>80) (50–80) (30–49) (<30) 血液透析 (n=8) (n=8) (n=8) (n=6) (n=6) 600 mg 600 mg 400 mg 200 mg 200 mg 血浆浓度峰值 3.4?0.9 3.2?0.9 2.8?1.3 1.6?0.8 2.1?0.9 C max (µg/mL) 药时曲线下面积 28.5?9.6 32.5?10.1 36.0?13.2 32.5?13.2 67.4?36.9 AUC (µg•h/mL) 0-INF 肾清除率 (L/h) 7.6?2.9 5.0?1.2 2.6?1.2 0.7?0.4 接受血透治疗的肾功能不全患者 血透(达4小时)可降低替比夫定的全身暴露约23%。按照肌酐清除率进行给药间隔调整，在常规血透期间无需额外调整剂量(参见用法用量)。应在血透后服用替比夫定。 肝功能受损患者 在有不同程度的肝功能受损者(未患慢性乙型肝炎)中评价了单次给药剂量600mg药代动力学。肝功能受损者与无肝功能受损者比较，替比夫定的药代动力学未发生改变。这些研究的结果提示，对于肝功能受损的患者无需调整剂量(参见用法用量)。 [贮藏] 30?C以下贮藏。 保存在原包装盒内。 本品必须存放在儿童不可触及的地方。 [包装] PVC/铝塑泡罩包装，每板含有7片薄膜衣片。每盒装有7片或14片。 [有效期] 24个月。 [执行标准] 国家食品药品监督管理局标准 WS-(X-007)-2010Z 1 [批准文号] 国药准字H20070028 [生产企业] 企业名称:北京诺华制药有限公司 生产地址:北京市昌平区永安路31号 邮政编码:102200 电话号码:8008101555 传真号码:010 65057099 网 址:www.novartis.com.cn