弓形虫感染与不良妊娠结局关系的Meta分析

弓形虫感染与不良妊娠结局关系的Meta 弓形虫感染与不良妊娠结局关系的 Meta 分析 魏海霞1，李雪兰1，张浩2，彭鸿娟1 5 (1. 南方医科大学公共卫生与热带医学学院病原生物学系暨广东普通高校新发传染病防治 重点实验室，广州 510515; 2. 南方医科大学附属南方医院感染内科，广州 510515) 摘要:目的 分析妊娠妇女弓形虫感染与不良妊娠结局的相关性。 方法 从多个文献数据 库中搜索关于孕妇弓形虫感染与不良妊娠关系的文献(无语言限制)，运用 StataSE 软件进行 10 Meta 分析。 结果 共纳入 30 篇相关文献，Meta 分析结果显示，弓形虫感染组孕妇不良妊 娠结局的发生率高于对照组， 合并 OR 值为 7.02(5.01,9.84),其中流产、早产、胎儿畸 形、死产的妊娠结局的机率明显高于未感染组，合并比值比(Odds Ratios,OR)值与 95%置信 区间(95% Confident Interval, CI)分别为 8.91(6.07,13.09)，4.57(2.26,9.26)，7.34(3.32, 16.23)，5.75(3.40,9.74);而不良妊娠结局组弓形虫感染率也明显高于正常妊娠组，合 并 OR 值为 4.43(3.43,5.74)结论 弓形虫感染是孕妇产生不良妊娠结局的重要危险因素， 15 应重视弓形虫感染的早期筛查与诊治。 关键词:弓形虫感染;不良妊娠;Meta 分析 中图分类号:R382.5 20Meta-analysis of the relationship between Toxoplasma gondii infection and abnormal pregnancy outcomes WEI Hai- Xia1, LI Xue-Lan1, ZHANG Hao2, PENG Hong-Juan1 (1. Key Laboratory of Prevention and Control for Emerging Infectious Diseases of Guangdong Higher Institutes, Department of Pathogen Biology, School of Public Health and Tropical Medicine,Southern Medical University, Guangzhou 510515; 25 2. Department of Infectious Diseases, Nanfang Hospital, Guangzhou 510515) Abstract: Objective To analyze the association between Toxoplasma gondii infection and abnormal pregnancy outcomes. Methods We searched literatures about the association between Toxoplasma gondii infection and abnormal pregnancy outcomes in multiple literature databases regardless the languages.. Meta-analysis was performed with StataSE software. 30 Results Results of 30 literatures were weighted. Meta-analysis showed, the incidence of abnormal pregnancy outcomes was higher than that in control group，OR was 7.02 (5.01 to 9.84),the rates of abortion,premature birth, fetal anomaly, stillbirth were higher in infected group than that in the normal control group, the OR (95% CI)was 8.91 (6.07 to 13.09), 4.57 (2.26 to 9.26), 7.34 (3.32 to 16.23), 5.75 (3.40 to 9.74), respectively.Toxoplasma gondii infection rate of 35 abnormal-pregnancy-outcome group was significantly higher than that in the normal-pregnancy group ，OR was 4.43 (3.43 to 5.74). Conclusion Toxoplasma gondii infection is an important risk factor for abnormal pregnancy outcomes and attention should be paid to the early screening , diagnosing and treating Toxoplasma gondii infection. Keywords: Toxoplasma gondii; bnormal pregnancy; Meta-analysis 40 刚地弓形虫是一种可以广泛寄生于人和动物的原虫。1939 年，Wolf 等在一名先天性感 染的婴儿脑组织中分离出弓形虫，提出了弓形虫是胎儿出生前感染致病的重要病原体，至此 弓形虫在围产医学上的重要性逐渐被人们认识[1, 2]。先天性弓形虫感染可引起流产、死胎、 基金项目:国家自然科学基金(81071377,81271866),高等学校博士学科点专项科研基金(20104433120014), 广东省人才引进专项资金(2011-67)，广东省科技攻关项目(2011B010500003)，广东省大学生创新实验 项目(1212110047) 作者简介:魏海霞，(1988-),女,硕士研究生,病原与宿主细胞的相互关系。 通信联系人:彭鸿娟，(1971-),女,教授/博导,病原与宿主细胞的相互作用。 E-mail: floriapeng@hotmail.com -1- 早产、新生儿死亡及畸形等不良妊娠结局，还可引起新生儿中枢神经系统异常等一系列先天 45 性症状[3]。本文采用 Meta 分析的方法，探讨弓形虫感染与孕妇不良妊娠之间的关系，为围 产医学提供重要数据和参考。 1 对象与方法 1.1 文献检索 以“弓形虫”、“妊娠”等为检索词检索三个英文数据库(PubMed, Science Direct, Google 50 Scholar)和三个中文数据库(CNKI，维普，万方)(语言不限)，收集 2012.12 月前发的关 于妊娠妇女弓形虫感染和不良妊娠结局关系的文献。 1.2 文献的纳入与剔除 纳入标准:(1)文献的研究是关于弓形虫感染与不良妊娠关系。(2)文献是公开发表 的对照研究，对照组为同地区、同期的妇女。(3)采用下列任一种检测方法诊断为弓形虫 55 感染阳性:酶联免疫吸附剂测定(ELISA)检测外周血中 Tox 特异性抗体 IgM;用 ELISA 检测孕妇外周血循环抗原(Circular Antigen, CAg);用 PCR 法检测弓形虫 DNA(Tox-DNA)。 (4)各独立研究均包含有研究组与对照组， 检查人数以及研究组和对照组都有弓形虫感染 阳性检出数。剔除标准:(1)同一地区，或同一作者发表的文献，选用发表质量最高或发 2)原始数据不完整， 无法利用的文献;(3) 不是使用上述检测 表年限最新的一篇; (60 方法诊断为弓形虫感染阳性的文献;(4)无对照组或者对照组中弓形虫感染数为 0 的文献。 由 2 人独立评估文献并交叉核对，对于核对后不一致的文献通过讨论达成一致，以确保所 有文献都满足上述标准。 1.3 统计分析 统计分析过程运用 StataSE 软件完成，直接绘出 Meta 分析的森林图和漏斗图。对资料 65 异质性进行卡方检验，各研究结果之间无差异(P<0.05)时采用固定效应模型，否则采用随机 效应模型。对搜集资料计算比值比 OR(odds ratios)，以 95%可信区间(95%CI)表示。 用 Z 检验对合并的统计量 OR 值进行统计分析，设置 95,的可信区间 (CI)。潜在的发表偏 倚进行 Begg 检验，采用“倒漏斗” 图形分析法进行评价。 2 结果 70 2.1 文献概况 根据纳入与排除条件最终选入关于研究弓形虫感染与不良妊娠关系的文献 30 篇，其中 前瞻性分析 9 篇(见表 1)，回顾性分析 21 篇(见表 2)，在前瞻性分析中，关于弓形虫感 染与流产结局统计的文献有 6 篇，与早产结局统计的文献有 7 篇，与胎儿畸形结局统计的文 献有 7 篇，与死胎结局统计的文献有 8 篇。 75 80 -2- 表, 关于弓形虫感染与无感染孕妇中发生不良妊娠机会研究的文献信息 Table , The literature information on the studies about the abnormal pregnancy chance in Toxoplasma infected and uninfected pregnant women 85 作者 发表 调查地区 感染数/ 诊断方法 总的不良 流产 早产 胎儿 死胎 编号 年限 未感染数 结局 畸形 * * * * 1 苏朝康等 2002 广西南宁 64/932 ELISA/IgM 2/8 15/47 ----- 4/15 5/11 2 张向丽等 2003 甘肃兰州 31/803 ELISA/IgM 8/16 ----- ----- 3/3 2/9 * 闻良珍等 2003 武汉沈阳 95/117 ELISA/IgM 28/9 4/2 3/1 5/1 12/3 3 上海 4 刘 瑾等 2004 陕西西安 76/986 ELISA/IgM 23/89 8/20 3/54 ----- 5/5 严 勤等 2006 广东珠海 64/932 ELISA/IgM 14/47 ----- 4/15 3/11 2/8 5 and Tox-DNA 苑文英等 2009 河北保定 325/147 ELISA/IgM 92/10 24/3 28/2 22/3 18/2 6 or CAg 7 索庆丽等 2011 湖北武汉 775/629 ELISA/IgM 142/28 52/7 16/4 22/8 27/5 津等 2011 辽宁沈阳 149/5537 ELISA/IgM 30/121 14/47 ----- 12/32 4/42 王8 or CAg 方 磊等 2012 黑龙江 273/496 ELISA/IgM 127/31 48/10 79/21 ----- ----- 9 哈尔滨 注:*:前后数据分别代表弓形虫感染组和未感染组发生该项不良结局的病例数 表 , 关于不良妊娠与正常妊娠中弓形虫感染机会的研究的文献信息 Table , The literature information on the studies about Toxoplasma infection in abnormal pregnancy and normal pregnancy 90 论文作者 发表年限 调查地区 诊断方法 不良妊娠组 正常妊娠组 编号 感染/未感染 感染/未感染 S.R. Moyo 1995 ELISA/IgM Zimbabwe 1 37/67 12/84 et.al 2 张 颖等 2002 天津 PCR TOX-DNA 17/1118 31/7110 3 杨琼芬等 2003 贵州遵义 ELISA/IgM 6/80 2/98 4 曹珉光等 2004 山东济宁 ELISA/IgM 145/1401 34/3534 5 胡春梅等 2004 广东粤北 ELISA/IgM 15/86 100/1182 陈华明等 2004 湖北黄石 ELISA/IgM or 6 63/413 28/534 CAg 7 魏寿忠等 2005 福建宁德 ELISA/IgM 15/102 81/1614 8 杨爱景 2005 山东菏泽 PCR TOX-DNA 80/300 6/146 9 叶华珍等 2005 广东汕头 ELISA/IgM 3/90 1/943 10 陈美荣等 2006 山东鱼台 ELISA/IgM 225/1321 121/3447 11 李宝艳等 2006 广东深圳 ELISA/IgM 16/32 2/46 12 谢德纯 2006 广西百色 ELISA/IgM 70/432 25/375 13 陈晓军 2007 吉林长春 ELISA/IgM 47/153 120/1685 14 郭鄂平等 2008 湖北十堰 ELISA/IgM 10/61 26/793 15 詹惠英 2008 江苏无锡 ELISA/IgM 20/177 3/197 16 翁 华等 2009 浙江宁波 ELISA/IgM 18/71 5/97 17 龙 聪等 2011 湖北荆州 ELISA/IgM 14/388 11/3438 18 丘继哲等 2011 湖南株洲 ELISA/IgM 11/182 4/508 19 王金英 2011 河北邢台 ELISA/IgM 13/89 12/90 20 王凯邦等 2012 四川巴中 ELISA/IgM 16/110 54/1376 Munmun DS 2012 India ELISA/IgG and 21 23/82 3/102 et.al IgM 2.2 孕妇弓形虫感染组与无感染对照组不良妊娠结局比较 Meta 分析 纳入的 9 篇文献中共 1852 例感染弓形虫的孕妇，发生不良妊娠结局 479 例;对照组共 10579 例没感染弓形虫的孕妇，发生不良妊娠结局 398 例。异质性检验 P=0.002，0.05，选 95 择随机效应模型。Begg 检验漏斗图基本呈对称分布，说明发表偏倚较小。综合结果具有显 -3- 著性(Z =11.31，P，0.01)，弓形虫感染与妊娠妇女发生不良妊娠结局有统计学意义，合并 OR 值为 7.02， 95%CI 为 5.01,9.84。结果见图 1。在此基础上，分别对流产、早产、胎 儿畸形、死胎等不良妊娠结局进行 Meta 分析。Begg 检验漏斗图均基本呈对称分布，说明发 表偏倚较小。 100 图, 弓形虫感染与不良妊娠结局关系的 Meta 分析 Figure , Meta-analysis about the relationship between Toxoplasma gondii infection and abnormal pregnancy outcomes 2.2.1 流产 105 纳入 6 篇文献异质性检验 P=0.309，0.05，选择固定效应模型。综合结果具有显著性(Z = 11.15，P，0.01)，弓形虫感染与妊娠结局流产的发生有统计学意义，合并 OR 值为 8.91， 95%CI 为 6.07,13.09。 2.2.2 早产 纳入 7 篇文献异质性检验 P=0.007，0.05，选择随机效应模型。综合结果具有显著性(Z 110 = 4.22，P，0.01)，弓形虫感染与妊娠结局早产的发生有统计学意义，合并 OR 值为 4.57， 95%CI 为 2.26,9.26。 2.2.3 胎儿畸形 纳入 7 篇文献异质性检验 P=0.003，0.05，应选择随机效应模型。综合结果具有显著性 (Z =4.92，P，0.01)，弓形虫感染与妊娠结局胎儿畸形的发生有统计学意义，合并 OR 值 115 为 7.34，95%CI 为 3.32,16.23。 2.2.4 死胎 纳入 8 篇文献异质性检验 P=0.831，0.05，选择固定效应模型。综合结果具有显著性(Z -4- =6.51，P，0.01)，TOX 感染与妊娠结局死胎的发生有统计学意义，合并 OR 值为 5.75，95%CI 120 为 3.40,9.74。 2.3 不良妊娠组与正常妊娠组弓形虫感染情况的 Meta 分析 纳入的 21 篇回顾性文献中共 9197 例发生不良妊娠结局的病例，其中弓形虫感染者 930 例;对照组 26502 例正常妊娠者中，615 例发生弓形虫感染。异质性检验 P，0.01，选择随 机效应模型。Begg 检验漏斗图基本呈对称分布，说明发表偏倚较小。综合结果具有显著性 (Z =11.31，P，0.01)，即弓形虫感染与不良妊娠的发生关联有统计学意义，合并 OR 值 125 为 4.43，95%CI 为 3.43,5.74。结果见图 2。 图 , 不良妊娠与正常妊娠中弓形虫感染情况的Meta分析 Figure , Meta-analysis about Toxoplasma gondii infection in abnormal pregnancy and normal pregnancy 130 3 讨论 胎盘是母体和胎儿之间营养物质和代谢产物交换的场所，当孕妇感染弓形虫后，可发生 胎盘结构受损，胎盘屏障破坏，胎盘内分泌功能紊乱以及物质转运能力降低等严重病理变化， 从而影响胎儿的宫内发育，严重者导致流产，死产等不良妊娠结局的发生[3]。孕妇感染弓形 135 虫后，速殖子经胎盘垂直传播感染胎儿，根据 Torrey 等的研究，弓形虫对神经胶质细胞有 一种亲和力，虫体的复制增殖主要发生在胶质细胞，从而引起中枢神经系统异常等先天性弓 形虫病[4,5]。研究证实孕妇感染弓形虫后，产前应用抗生素治疗不但不会影响母胎间物质的 传输，而且还会减少受感染的婴儿先天性症状的发生，早期治疗使得婴儿受感染的几率显著 降低[6]。因此应该加强孕妇弓形虫的筛查工作，一旦发现感染应及早治疗以达到优生优育的 -5- 目的。 140 Meta 分析是指用统计学方法对收集的多个研究资料进行分析和概括,以提供量化的平均 效果来回答研究的问，是文献的量化综述，是目前系统评价中最常用的方法。近年来有不 少关于弓形虫感染与不良妊娠结局关系的文献报道。但由于单个临床样本量较小，得出的结 果可能存在偏差。利用 Meta 分析的方法对这一问题进行综合再分析，探讨弓形虫感染与孕 妇不良妊娠之间的关系，为围产医学提供重要数据和参考。2009 年雷海科等已经对这一问 145 题进行了 Meta 分析[7]。但是本文中纳入的文献包含了 1995~2012 年间国内外关于弓形虫感 染和不良妊娠结局的前瞻性和回顾性的研究，在纳入文献的数量和质量上优于前者，同时， 我们的研究既有关于弓形虫感染组与未感染组发生不良妊娠的情况，又有不良妊娠组和正常 妊娠结局组弓形虫感染阳性的情况。在关于弓形虫感染组与未感染组发生不良妊娠的研究 中，分别又对流产，早产，胎儿畸形，死产的情况进行研究，得出的结果更为全面。 150 [参考文献] (References) [1] Wolf A, Cowen D, Paige B.Human Toxoplasmosis:occurrence in infants as an encephalomyelitis verification by transmission to animals [J]. Sciense, 1939,89(2306):226-227. [2] McAuley J, Boyer KM, Patel D,et al.Early and longitudinal evaluations of treated infants and children and 155 untreated historical patients with congenital toxoplasmosis: the Chicago Collaborative Treatment Trial[J].Clin Infect Dis 1994, 18(1):38-72. [3] 饶华祥 , 侯玉 英 . 刚地弓形虫感染 致胎盘损伤作用的研究进展 [J]. 中国病 原生物学杂志 ,2008, 3(4):318-320。 [4] Dubey JP. Toxoplasmosis - a waterborne zoonosis [J]. Vet Parasitol 2004, 126(1-2):57-72. 160 [5] Creuzet C, Robert F, Roisin MP,et al.Neurons in primary culture are less efficiently infected by Toxoplasma gondii than glial cells.Parasitol Res 1998, 84(1):25-30. [6] Foulon W, Villena I, Stray-Pedersen B,et al.Treatment of toxoplasmosis during pregnancy: a multicenter study of impact on fetal transmission and children's sequelae at age 1 year[J].Am J Obstet Gynecol 1999, 180(2Pt1):410-415. 165 [7] 雷 海 科 , 吴 艳 乔 , 赵 亮 , 等 . 弓 形 虫 感 染 与 不 良 妊 娠 关 系 的 Meta 分 析 [J]. 现 代 预 防 医 学 2009,36(23):4427-4429. -6-