综述-药物洗脱支架植入后血管局部药代动力学影响因素

药物洗脱支架植入后血管局部药代动力学影响因素 侯延斌 王贵学* 陈勇鹏 （重庆大学生物工程学院，重庆，400044） 摘要： 目的 综述药物洗脱支架植入后血管局部药代动力学影响因素。 方法 以国外近年研究结果为依据，总结了药物洗脱支架植入后血管局部药物代谢动力学影响因素。结果 影响药物洗脱支架植入后血管局部药代动力学的因素有很多，比如对流和扩散作用力、药物的物化特性、血管的生物学特性和支架设计等。结论 合理的设计药物洗脱支架需要仔细的考虑所有这些因素。 关键词：药物洗脱支架；血管局部；药代动力学；药物传输 药物洗脱支架的应用，是微创介入治疗冠脉疾病的革命性进展。以支架为载体向血管局部传输药物，降低了裸支架必须系统用药所带来的副作用，同时可以向动脉组织提供较高的药物浓度，并且维持足够的时间，以保持比较好的疗效。药物洗脱支架介导的药物在血管的局部药代动力学主要都是依赖于传输作用力，比如扩散和对流；药物的物化特性，比如分子量、电荷和疏水性。此外，血管的组织特性，比如生理病理状态和超微结构，药物与蛋白质的结合，支架设计和植入的复杂性也会影响局部的药物沉积和分布。 1．经扩散和对流的药物传输 药物在动脉壁上的迁移和分布主要依赖于扩散和对流介导的传输，前者取决于药物的浓度梯度，后者取决于透壁的静水压力梯度和动脉壁的导水率。在血管传输现象中，一个重要的无因次的参数是Peclet number, Pe = vL/D,对于厚度L，流速v，扩散系数D的动脉，Pe示的是对流传输力与扩散传输力的比。生理上的Pe数值一般在0.1-10之间[16]。较大的Pe(Pe>1)意味着药物主要受对流作用，反之，较小的Pe(Pe<1)则意味着扩散起主要作用。 通过计算机模拟，Hwang 等人[16，17]分别模拟了一种亲水药物肝素和一种疏水药物紫杉醇在血管壁的传输和分布。他们发现，血管壁中药物的分布首先取决于药物释放的源头-涂层支架的主干，其次取决于对药物的对流和扩散作用力之间的平衡。药物浓度高的区域邻近支架的主干，支架内的区域药物浓度较低。在透壁方向（放射状）和平面方向（沿圆周的），药物浓度的差异是存在的。在低Pe值的情况下，肝素和紫杉醇组织浓度的空间差异是最低的。在Pe值为10左右时，对流传输力大约为扩散传输力的10倍，这两种亲水和疏水的药物在组织中的浓度差异更大，疏水药物的差异最大。 通过体外的灌注实验，Lovich等人研究了扩散和对流对肝素在小牛颈动脉中传输的作用[14，15]。和只有扩散传输相比，当增加生理上的透壁静水压力，扩散和对流传输并存的时候，肝素的沉积有所增加；对于损伤的动脉，肝素的沉积大大增加了。说明对流作用影响药物的传输，内皮对传输有抑制作用。Lovich等人将肝素沉积的增加归因于和浓度梯度并存的对流循环，增加了药物的分布[15]。 Hose等人用计算机模型探究了BiodivYsio支架上扩散和对流对雷帕霉素局部沉积和分布的影响[21]。他们对三维的物质对流－扩散模型进行了热模拟，通过有限元研究药物分布的动力学，模拟时间和空间上的药物浓度在血管壁上的分布。参数如下：支架涂层厚度10微米，厚度为2毫米、与中膜同质的动脉壁，同方向的扩散率为2.2×10-7 mm2/s（基于紫杉醇在动脉中膜的有效扩散率），对流速度为1.3×10-7mm/s[22]。在一个扩散模型（无对流）中，计算出的28天后的药物分布与14天后的分布模型都显示出了实质上的不同，说明支架的式样对药物在动脉壁的分布有重要影响。药物的最高浓度存在于支架的界面。在计算机模拟中加上对流作用，Pe =1.18，说明对流和扩散都是重要的。进入到动脉－支架界面的药物，在向血管壁内移动的同时，也在进行扩散。在较高的对流速度下，3.7×10-5mm/s (Pe =336)，药物从支架上的聚合物中洗脱出来，12小时内从动脉壁消除掉。 2．药物的物理化学属性 2．1 分子量和电荷 药物在动脉壁的传输机制在很大程度上取决于药物的分子量大小和电荷状态。这些物理化学属性决定了药物传输和腔内阻力的主要模式。Elmalak等人[26，27]通过测量阴离子、阳离子和不同分子量的中性葡聚糖在兔颈动脉的传输，研究了分子量和电荷对局部应用的药物在动脉壁传输的影响。他们使用血管周的水凝胶围绕在一段鼠颈动脉，他们发现在10－40kDa的低分子量下，中性的葡聚糖在中膜的扩散率是基本不变的，而分子量在40－282kDa时，显著下降了4倍。同样的分子量，阳性葡聚糖的扩散率和中性的是相似的。然而，阴性葡聚糖的扩散率要低于中性和阳性。他们发现当分子量上升到40kDa后，中性葡聚糖在内皮中的阻力显著增加。在电荷方面，中性和阴性葡聚糖在内皮的阻力是最高的。 3．2药物的亲水和疏水性 已有研究表明，药物的亲水和疏水性会显著的影响局部药物浓度[17,20,28,29]，疏水药物在动脉壁沉积的程度一般来说要显著高于亲水药物。Creel等[20]使用半体内的灌注试验，通过疏水的紫杉醇和亲水的肝素来研究亲水和疏水性对药物局部浓度的影响。在血管内应用之后，紫杉醇平均的组织浓度超过了支架上的药物浓度，说明紫杉醇进行了分配或者与血管壁的疏水位点相结合。在内膜的分配最厉害，其次外膜然后中膜[20]。相比而言，肝素在组织中的浓度要低于支架上的浓度。Hwang 提到[17]，药物在不同的组织分配不同，疏水药物可能更易于和疏水的弹力板结合。在模型研究中，学者们提到越是接近血管内腔的区域，药物越少或者没有，他们解释说，亲水的药物或许更易与流动的血液结合，降低了局部的浓度[17].疏水药物无论在腔内、血管周或者外膜，受血流冲刷影响比较小[17]。 3．生物学属性 3.1 动脉的结构和几何排列 动脉的超微结构和几何排列很大程度上支配着药物的传输。Hwang 和Edelman[30]测量了异硫氰酸荧光素标记的葡聚糖和白蛋白在牛动脉内不同的垂直平面上的扩散率、渗透和分布。他们发现，药物分子在动脉壁组织的传输是方向依赖的，在不同的平面传输速度不同。对于一系列的分子量在4－250kDa的化合物来说，药物在动脉壁平行于弹力板的方向上的扩散率要超过透壁方向上至少10倍。药物沉积依赖于动脉组织超微结构，和平滑肌细胞相比，FITC标记的葡聚糖更多的分布在动脉组织，比如连接的组织弹性蛋白[30]。 3.2 蛋白结合和传输 当考虑到药物和血浆以及动脉蛋白之间的交互作用和结合的时候，支架介导的药物传输更加复杂了。在一个研究中[22]，蛋白质为媒介的紫杉醇传输可以通过测定药物在水溶液中的溶解度，free溶液中的扩散率和动脉组织中的扩散率来描述，无论载体蛋白存在或者不存在的时候。α1-糖蛋白、白蛋白和牛血清存在的情况下，紫杉醇在水溶液中的溶解度会提高，同时有效扩散率也降低了。当紫杉醇应用于半体外的灌注流动系统中的插入了导管的牛动脉时，药物沉积高于血管内10－90倍，内膜的药物含量较高。较高的组织浓度来自于紫杉醇向疏水结构中的分配，比如脂质和细胞膜，以及结合于血管壁上固定的蛋白[22]。和肝素相比，虽然紫杉醇分子量和大小较小，紫杉醇的结合和分配属性导致了较低的组织扩散率。由于肝素的亲水性，不能像紫杉醇一样分配到动脉壁中去。 3.3 动脉的病理状态： 血栓症是动脉急性闭塞的一个特征，也是血管内植入物的一个灾难性的失败。Hwang等人[32]通过研究血凝块如何影响药物的传输，分析了血栓对紫杉醇在动脉中分布的影响。 受血凝块组织的影响，纤维蛋白里的扩散率是最快的，纤维蛋白和红细胞的凝块较低，完整的红细胞凝块最低。血液红细胞限制和保持紫杉醇，因此血凝块中的药物含量随红细胞比例的增加而增长。Hwang等人[32]预测，血栓吸收、保留和释放药物的潜力，或者说作为药物传输的屏障，取决于凝块的几何结构和支架在凝块中的位置，相对于动脉壁来说。支架和动脉壁支架的凝块降低了动脉壁对药物的吸收，覆盖在支架上的凝块会防止药物被冲掉。他们在相同扩散率的凝块中模拟了两种药物，动脉对在凝块中更容易保留的药物的吸收被延迟了。 4．支架设计和植入 成熟的支架设计不均匀的接触血管壁，可以建立一个可变的圆周的药物载体，在沿着血管壁非均匀流动环境下。而且，支架嵌入血管壁的程度会显著改变药物沉积。为了评估支架设计和置入对药物沉积的重要性，Balakrishnan等人[35]将计算流体动力学和物质传输模型应用于可变的单个支架设计和重叠的支架以预测局部的药物沉积。通过他们对单个支架的模拟，药物不仅沉积在和支架接触的血管壁下，而且沉积在支架内和血液接触的血管壁下。而且，沉积在血管壁上的药物，11％来自于支架的内表面，43％来自于外表面。浸入血液流体中的支架和涂有药物的支架外貌比整个的形状更重要。Balakrishnan等人[35]提出假说认为，浸入血液流体中的支架扰乱了血液的流动，并且在血管壁表面形成了不流动的药物郁积。支架附近的流动模型和药物洗脱表面的定位测定了药物是否被冲刷掉，还是进入不流动的区域逐渐沉积到血管壁。因而，整体的组织含量是由和血管壁支架接触的支架表面和不流动血液区域中流体介导的对流传输力共同决定的。 Mongrain等人[24]利用数值模拟研究了支架主干间隔和支架向血管壁的嵌入对药物在动脉壁含量和分布的影响。当支架主干支架的间隔由0.4mm增加到2mm时，含量分布的差异增加了；当支架主干支架的间隔增加时，动脉壁和涂层中的药量降低了，由于空间的浓度梯度降低了。在不同的嵌入程度下，没有发现明显的不同，和一半嵌入的支架相比，完全嵌入和没有嵌入的情况下，药物分布较不均匀。然而，随着嵌入程度的增加，动脉壁和涂层中的药量增加了。 5．结论和展望 药物在动脉壁传输主要基于被动扩散和对流传输。此外，药物物化特性、血管的生物学属性、支架的设计和植入对血管药物沉积和分布起着不同程度的作用。合理的设计和优化药物洗脱性支架需要考虑这一系列的因素。