免疫抑制 疗法 治疗儿童再生障碍性贫血的研究__20108319494672732

·论著· 作者单位 : 200065 上海 ,同济大学附属同济医院小儿血液肿瘤 专科 (谢晓恬、石苇、刘兴元、梅竹、邵越霞) ; 上海第二医科大学附属 新华医院儿内科 (王耀平、应大明) 免疫抑制疗法治疗儿童再生障碍性 贫血的研究 谢晓恬 　王耀平 　石苇 　刘兴元 　梅竹 　邵越霞 　应大明 　　【摘要】　目的 　探讨各种免疫抑制 ( IS) 治疗儿童再生障碍性贫血 (简称再障) ,尤其是重型再障 (SAA)的临床疗效。方法 　阶段性总结各种 IS治疗 : 抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 、环胞菌素 A(CSA) 、大 剂量免疫球蛋白 (HDIG)和联合 IS治疗儿童再障的疗效 ,将以往以雄性激素为主的治疗作为 IS 治疗 疗效的对照组。结果 　(1) IS治疗疗效明显优于雄性激素对照组 ,尤其是 SAA 有效率明显高于对照 组 ( P < 0105) ; (2)联合 IS治疗 SAA 在提高疗效和降低病死率等方面均明显优于单药 IS治疗 ( P 均 < 0105) ; (3)疗效影响因素的分析提示 ,单药 ATG或 CSA 治疗前病程 < 6 个月者有效率高 ( P < 0105) , 而联合 IS治疗疗效与病程无明显关系 ; (4)采用副反应综合防治 ,能使各种 IS治疗顺利实施 ; (5) 雄性激素是 IS治疗的有效辅助治疗方法。结论 　ATG、CSA 和 HDIG确为治疗儿童再障 ,尤其是 SAA 和难治型再障的有效疗法 ,联合 IS治疗则可能进一步提高 SAA 疗效和生存率。 【关键词】　贫血 ,再生障碍性 ,儿童 ; 　免疫抑制剂 ; 　抗淋巴细胞血清 ; 　环胞菌素 Immunosuppressive therapy for childhood aplastic anemia 　XIE Xiaotian 3 , WANG Yaoping , SHI Wei , et al . 3 Department of Pediatric Hematology/ Oncology , Tongji Hospital , Tongji University , Shanghai 200065 , China 【Abstract】　Objective 　With statistical methods to analyze the clinical outcomes of immunosuppressive therapy ( IS) for childhood aplastic anemia (AA) , especially for severe AA (SAA) . Methods 　Totally 182 cases with childhood AA seen during the recent ten years were included in this study. The patients′age ranged from 1214 years. Thirty cases were treated with antithymocyte globulin (ATG) , 18 with cyclosporine A (CsA) , 9 with high2 dose immunoglobulin ( HDIG) and 21 with combined IS therapy (224 immunosuppressants) , respectively. One hundred and four cases treated with androgens based therapy were used as a control group. The clinical outcomes of all kinds of IS therapies were sequentially summarized by Ridit method. Results 　(1) The total response rates of combined IS for SAA2I and SAA2II , and a single IS therapy (CsA , ATG or HDIG) for SAA2II were significantly higher than that of the control group ( P < 0. 05) . (2) In combined IS therapy group , there were 57. 1 % of the SAA got complete remission while 30 % in the single IS therapy group did so ( P < 0. 05) . The mortality rates were 4. 8 % in combined IS group and 25. 0 % in the single IS group , respectively ( P < 0. 05) . The data showed that the clinical efficacy of combined IS was superior to that of single IS at improving response grade and survival. (3) . The study on predictive factors indicated that the reponse rates of the patients who had their disease for less than 6 months before treatment with ATGor CsA (78. 6 % and 90. 0 %) were significantly higher than that of patients who had their disease for longer than 6 months (37. 5 % , P < 0. 05) . (4) IS therapy could be safely carried out by careful prophylaxis and treatment of complications related to the therapy that was one of the most critical concerns in clinical treatment for AA. (5) Androgens could increase the response rate of IS therapy. Conclusion 　ATG, CsA and HDIG were very effective in treatment of childhood AA , especially for SAA. Combined IS therapy may further improve the response and survival rate. Androngens could be a very useful supplement in IS therapy for childhood AA. 【Key words】　Anemia , aplastic ; 　Child ; 　Immunosuppressive agents ; 　 Antilymphocyte serum ; 　 Cyclosporine A 　　随着对再生障碍性贫血 (简称再障) 发病机制 研究的逐步深入 ,揭示绝大部分再障患儿的发病有 免疫介导致病机制的参与 ,因此不断有治疗再障的 各种免疫抑制剂问世 ,使儿童再障 ,尤其是重型再障 (SAA)的疗效有了一定的提高[126 ] 。近年来 ,我科经 参照国外文献[7 ,8 ] ,采用联合免疫抑制治疗 182 例儿 童 SAA 取得了显著的疗效 ,明显改善了患儿的生存 质量 ,并降低了 SAA 的病死率。现报告如下。 ·484· 中华儿科杂志 2001 年 8 月第 39 卷第 8 期　Chin J Pediatr , August 2001 , Vol 39 , No. 8 对象及方法 一、对象 再障儿童 182 例 ,男 119 例 ,女 63 例 ;年龄 1～ 14 岁 (平均 614 岁) 。其中重型再障 I 型 (SAA2I) 39 例 ,重型再障 II型 (SAA2II) 60 例 ,慢性再障 (CAA) 83 例。所有病例均符合 1987 年全国再障会议修订的 再障诊断和分型[9 ] 。 二、治疗 11 免疫抑制治疗 ( I S) :曾先后采用各种 IS 治 疗难治型慢性再障 (RAA) 和 SAA ,药物与治疗方法 如下 : (1) 抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) / 抗淋巴细胞球 蛋白 (ALG) :于 20 世纪 80 年代后期开始应用 ATG/ ALG,分别为 :猪2ATG(武汉生物制品研究所) : 25 mg/ (kg·d) ;兔2ATG(法国罗纳普朗克公司) : 215 mg/ (kg·d) ;马2ALG(法国) :10 mg/ (kg·d) 。均予静 脉滴注 ,连续 5 d。(2)环胞菌素 A(CSA) :于 20 世纪 80 年代末至 90 年代初期开始应用 CSA。剂量为 5～8 mg/ (kg·d) ,分早晚 2 次口服 ,疗程 3 个月以上。 CSA 血浓度维持在 :全血浓度 300～500 ng/ ml ,或血 清浓度 200～400 ng/ ml。明显起效后缓慢渐减为小 剂量 015～2 mg/ (kg·d)维持 3～6 个月以上。(3) 大 剂量免疫球蛋白 ( HDIG) : 20 世纪 90 年代前期曾试 用 HDIG治疗儿童 SAA 和 RAA。剂量为 1 g/ (kg· 次) ,每月 1 次 ,共 4～6 次。(4) 联合免疫抑制治疗 : 为进一步提高儿童 SAA 的疗效 ,于 90 年代中期开 始进行多种免疫抑制剂联合治疗儿童 SAA。选择上 述药物 2～3 种 (个别患儿再加用大剂量甲基泼尼松 龙 ,即 HDMP) 同时进行 IS 治疗 ,共 21 例。因病情 , 药源和其他条件的影响 ,联合 IS 治疗共有 4 种不同 的组合 ,其中 ATG + CSA 治疗 6 例 ;CSA + HDIG治 疗 7 例 ;ATG+ CSA + HDIG治疗 7 例。ATG + CSA + HDIG+ HDMP 治疗 1 例。 21 辅助治疗 : IS 治疗的同时 ,所有患儿均加用 推荐剂量的雄性激素 ,疗程 6 个月以上。部分患儿 加用各类补血补肾中药 ,如生血丸、复方皂矾丸或中 药汤剂等。 31 对照组治疗 : 以 80 年代中期之前 (尚未开展 IS治疗) 应用以雄性激素为主的方案 ,治疗儿童再 障 104 例 (包括 38 例 SAA) 的疗效作为 IS 治疗对照 组。 本组病例中 ,于 90 年代开始进行的 HDIG治疗 组以及联合 IS 治疗组资料来源于上海同济大学附 属同济医院 ,其余病例 (包括对照组) 来源于上海第 二医科大学附属新华医院。 三、疗效评价 参照 1987 年全国再障会议修订的再障疗效评 价标准判定疗效 ,包括基本治愈、缓解、明显进步和 无效 ,前三项纳入总有效率[9 ] 。本组将获得基本治 愈或缓解者作为显效获得者。有效率统计采用 Ridit 分析法。 结 果 一、疗效总计 ( 1) 总计治疗 182 例再障患儿 ,总有效率为 5010 % , 病死率为 2013 %。根据疾病分类 ,分析各组疗效如 表 1 　各组疗效及例次总计标准组 Ridit 分析 组别 治疗例数 疗效例数 治愈 缓解 进步 无效 死亡 有效率 ( %) 病死率 ( %) Ridit 分析 R ±S R R 95 % 可信限 SAA2I 　单药 IS组 17 2 3 5 4 3 58. 5 17. 6 0. 535 0 ±0. 069 8 0. 398 2～0. 671 9 　 　联合 IS组 11 2 6 1 2 0 81. 8 0 0. 739 0 ±0. 064 4 0. 612 8～0. 865 2 3 　雄性激素组 11 0 1 0 5 5 9. 1 45. 5 0. 280 2 ±0. 065 5 0. 151 8～0. 408 6 　 SAA2II 　单药 IS组 23 2 5 7 2 7 60. 9 30. 4 0. 505 8 ±0. 065 3 0. 377 9～0. 633 8 3 　联合 IS组 10 1 3 3 2 1 70. 0 10. 0 0. 602 2 ±0. 084 6 0. 436 3～0. 768 0 3 　雄性激素组 27 0 1 1 10 15 7. 4 55. 6 0. 239 2 ±0. 035 3 0. 170 0～0. 308 3 　 CAA 　单药 IS组 17 1 2 6 6 2 52. 9 11. 8 0. 501 1 ±0. 058 4 0. 386 7～0. 615 5 　 　雄性激素组 66 5 20 14 23 4 59. 1 6. 1 0. 576 6 ±0. 030 4 0. 516 9～0. 636 2 　 合计 182 13 41 37 54 37 50. 0 20. 3 0. 500 0 ±0. 020 9 0. 459 1～0. 540 8 　 　　注 :各组 R 95 % 可信限无重叠 ,则疗效分布差异为有意义 ( P < 0. 05) ; 3 同病种时与雄性激素组比较 , P < 0. 05 ;SAA2Ⅰ:重型再障 Ⅰ型 ; SAA2Ⅱ重型再障Ⅱ型 ;CAA :慢性再障 ; IS :免疫抑制治疗 ·584·中华儿科杂志 2001 年 8 月第 39 卷第 8 期　Chin J Pediatr , August 2001 , Vol 39 , No. 8 下。 11SAA2I组 : 共 39 例。其中 11 例应用以雄性 激素为主的治疗 ,基本无效 ;而 IS 治疗者有效率明 显提高 ,病死率明显降低。尤其是联合 IS 治疗有效 率高达 8118 % ,显著高于雄性激素组 , P < 0105。 21SAA2II组 :共 60 例。其中 27 例应用以雄性 激素为主的治疗 ,基本无效 ;而单药或联合 IS 治疗 者有效率均有显著提高 ( P 均 < 0105) ,病死率下降 , 联合 IS治疗组病死率下降尤为显著 ( P < 0101) 。 31CAA 组 :共 83 例。雄性激素和单药 IS 治疗 分别为 66 例和 17 例 , 有效率分别为 5911 %和 5219 % ,两组有效率和病死率差异均无显著性。 二、单药 IS和联合 IS疗效的比较 联合 IS治疗组 SAA2I有效率 (8118 %)高于单药 IS治疗组 (5818 %) ,但差异尚无显著性意义 (表 1) ; 两组治疗 SAA2II有效率分别为 7010 %和 6019 % ,差 异也无显著性。但根据两组治疗 SAA 共 61 例结果 分析 , 联合 IS 治疗组显效率 (治愈 + 缓解 ) 为 5711 % , (12/ 21) ,显著高于单药 IS 治疗组的 3010 % (12/ 40) ,χ2 = 4125 , P < 0105 ; 病死率 (418 % ,1/ 11) 也明显低于单药 IS 治疗组 (2510 % ,10/ 40) ,χ2 =3185 , P < 0105。三、各种 IS治疗疗效影响因素的分析将患儿治疗前外周血象三系 (粒细胞、网织红细胞和血小板绝对计数 )下降的严重程度和病程等临床指标 ,进行单项对比统计分析可见 :单药 ATG治疗前网织红细胞 (Ret)较高者 ( > 10 ×109/ L) 有效率显著增高 ; ATG或 CSA 的疗效与病程明显相关 ,病程较短者 ( < 6 个月) 有效率高 ;联合 IS 治疗者无上述特征 (表 2) ;患儿的年龄、性别等指标与疗效无明显关系 ( P 均 > 0105) 。四、毒副反应ATG副反应相对比较明显 ,绝大多数患儿于治疗首日出现发热等类过敏反应 ,并于治疗后 1～2 周出现血清病 (SS) ,但均能用足量皮质激素控制。以往曾有 4 例 ATG治疗后并发颅内出血死亡 ,后阶段常规采用预防性输注血小板后未发生严重出血。CSA 副反应相对轻微 ,在理想血浓度范围内未见有明显肝肾损害或高血压。在适当的抗过敏保护下 ,HDIG较为安全 。联合 IS治疗中 , CSA可能减轻 表 2 　ATG、CSA 单药 IS和联合 IS治疗各组外周血象三系与病程对疗效的影响 IS治疗 项目 分组　　 例数 有效例数 有效率 ( %) χ2 值 P 值 ATG PMN( ×109/ L) > 1. 0 19 10 52. 6 0. 37 > 0. 05 < 1. 0 11 7 63. 6 RET( ×109/ L) > 10. 0 16 12 75. 0 4. 58 < 0. 05 < 10. 0 14 5 35. 7 BPC( ×109/ L) > 20. 0 10 5 50. 0 0. 28 > 0. 05 < 20. 0 20 12 60. 0 病程 > 6 个月 16 6 37. 5 5. 24 < 0. 05 < 6 个月 14 11 78. 6 CSA PMN( ×109/ L) > 1. 0 10 8 80. 0 1. 78 > 0. 05 < 1. 0 8 4 50. 0 RET( ×109/ L) > 10. 0 9 7 77. 8 1. 00 > 0. 05 < 10. 0 9 5 55. 6 BPC( ×109/ L) > 20. 0 8 5 62. 5 0. 11 > 0. 05 < 20. 0 10 7 70. 0 病程 > 6 个月 8 3 37. 5 5. 51 < 0. 05 < 6 个月 10 9 90. 0 联合 IS PMN( ×109/ L) > 1. 0 11 9 81. 8 0. 40 > 0. 05 < 1. 0 10 7 70. 0 RET( ×109/ L) > 10. 0 7 5 71. 4 0. 13 > 0. 05 < 10. 0 14 11 78. 6 BPC( ×109/ L) > 20. 0 4 3 75. 0 0. 01 > 0. 05 < 20. 0 17 13 76. 5 病程 > 6 个月 10 7 70. 0 0. 40 > 0. 05 < 6 个月 11 9 81. 8 　　注 :ATG:抗胸腺细胞球蛋白 ;CSA :环胞菌素 A ;IS :免疫抑制治疗 ;PMN :粒细胞计数 ;RET:网织红细胞绝对计数 ;BPC:血小板计数 ·684· 中华儿科杂志 2001 年 8 月第 39 卷第 8 期　Chin J Pediatr , August 2001 , Vol 39 , No. 8 ATG后并发 SS 的严重程度 , HDIG则兼有明显的抗 感染作用 ,故联合 IS治疗期间未见明显脏器功能的 损害或感染倾向的加重。 讨 论 自从 IS治疗问世之后 ,儿童再障 (尤其是 SAA) 的疗效有了显著的提高。从有效率和病死率两方面 进行统计 ,均显示单药 IS治疗 SAA 的疗效明显优于 以雄性激素为主的传统药物[128 ] 。虽然两组的 CAA 疗效差异无显著性 ,但因本组接受 IS治疗的 CAA 多 为经正规雄性激素治疗无效的难治型 CAA (即 RAA) , 提示对于 RAA 也可试用 IS 治疗。当然 , IS 治疗组与对照组应用年代不同 ,辅助治疗条件也不 一 ,故 IS的显著疗效可能也与再障诊治的综合水平 提高有关。 近年来 ,国外资料显示 ,联合应用 IS 治疗可进 一步提高 SAA 的疗效[7 ,8 ] 。本研究结果也表明联合 IS治疗 SAA 总有效率有所提高 ,尤其是在提高显效 质量和降低病死率等方面明显优于单药 IS 治疗。 可能因本组例数有限 ,以致联合 IS 治疗的总有效率 与单药治疗差异无显著性。由于再障的免疫介导致 病机制较为复杂并存在明显的个体差异 ,且各种 IS 药物作用的机制不同[326 ] ,故理论上联合 IS 治疗的 药理作用范围显然大于单药 IS 治疗 ,且能有利于发 挥各药的协同作用而明显增加 IS 的治疗效应。此 外 ,由于其疗效显著 ,能提高生存质量 ,并能明显减 少各种支持与对症治疗、抗感染和抢救等药品及血 源的消耗 ,符合治疗经济学的原则。因本研究受药 源供应和其他因素的影响 ,使联合 IS 治疗方案不统 一 ,且例数有限 ,故尚难以判定联合 IS 各种组合之 优劣。 目前国内外文献尚无有关疗效影响因素的确切 定论。本组初步统计表明 ,单药 ATG或 CSA 治疗疗 效与病程长短密切相关 ,早期治疗可能有助于骨髓 造血功能的逆转和恢复 ,故单药 IS 治疗宜尽早进 行。疗前 Ret 计数较高者 ,选用 ATG可能获得较高 的有效率。目前未见联合 IS 治疗疗效与外周血象 有明显关系 ,疗效不受病程长短之影响 ,且联合 IS 治疗已初步显示出其显著的疗效 ,故提示如药物等 条件具备时 , SAA 应尽量选用联合 IS 治疗 ,尤其是 病程较长者更可望获得满意的疗效。但因例数有 限 ,有关 IS治疗疗效影响因素尚须进一步从多方位 进行深入研究。 目前多数专家认为雄性激素有助于提高 IS 治 疗疗效[10 ] ,本组 IS疗效可能也与此有关 ,因此在 IS 治疗同时仍需应用雄性激素进行辅助治疗。 总之 ,本组资料初步显示 IS 治疗明显提高了儿 童 SAA 和 RAA 的有效率和生存率 ,而联合 IS 治疗 则可望进一步提高远期疗效。今后应在有关疗效的 影响因素、联合 IS治疗药物组合的选择以及副反应 的防治等方面继续开展深入的研究。在我国目前尚 未能广泛开展骨髓移植治疗的情况下 ,使 IS 这一先 进疗法的应用更为科学合理 ,以争取更为满意的疗 效。 参 考 文 献 1 Camitta BM , Doney K. 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