免疫型复发性流产的发病机制及诊断和治疗

上海交 通大学学 报 (医 学版 ) Vo.l 29 No. 11Nov. 2009 Journa l of Shanghai J iao tongUn iversity(M edical Sc ience) 文章编号: 0258-5898 ( 2009) 11-1275-04 #述 评# 免疫型复发性流产的发病机制及诊断和治疗 林其德, 邱丽华 (上海交通大学 医学院仁济医院妇产科, 上海 200127) 摘 要: 复发性流产 ( RSA )是临床上难以处理的不育症, 发病率占妊娠总数的 1% ~ 5%。在从 20世纪 80年代末开始的针对 RSA免疫发病机制与临床诊治的系统性研究过程中 ,发现 RSA的发生与患者系统免疫和局部免疫异常有关, 其中自身免疫型 RSA主要与抗磷脂抗体 ( APA )阳性有关, 而同种免疫型 RSA则与母胎免疫耐受失衡有关。建立了系统的免疫型 RSA病因筛查 流程和诊断体系, 其中在国际上首创的 ACL+ B2-GP1双指标联合多次检测技术为免疫型 RSA的分型诊断提供了有效手段; 结 合孕前和孕期临床多指标动态监测,在国际上首创小剂量、短疗程、个体化的免疫抑制和淋巴细胞主动免疫治疗, 并对接受免疫 治疗患者的子代进行随访,验证了该疗法的安全性和有效性。该项研究成果解决了长期以来困扰临床医师的 RSA病因诊断难、 治疗难等问题, 极大地提高了我国 RSA的诊治水平。 关键词: 流产, 复发性; 自身免疫型; 同种免疫型; 发病机制; 诊断; 免疫治疗 中图分类号: R714. 2 文献标志码: A Pathogenesis, diagnosis and treatm ent of recurrent spontaneous abortion w ith immune type L IN Q-i de, Q IU L-i hua (D epartm ent of Obstetrics and Gynecology, Renji H osp ital, School of M ed icine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China ) Abstract: Recurrent spontaneous abortion (RSA ), which affects 1% to 5% of wom en o f reproductive age, is diff icult to treat in the clinical setting. In the investigations of mi m unopathogenesis, diagnosis and treatm ent of RSA since the late 1980s, itw as found thatRSA w as associatedw ith abnorma lmaternal local or system ic mi mune response, the pathogenesis of automi mune RSA w asm ainly associatedw ith antiphosphlip id antibody (APA ), while that of allomi muneRSA was due to the disturbance ofm aternofetal mi munolog ical tolerance. System ic etiolog ical screening process and diagnos is system s of RSA w ith mi m une type were developed, and anticardio lipin (ACL )+ B2-GP1 com bin ing mult iple assay for effective diagnos is of RSA w ith mi mune type w as initially established. A ccording to dynam ic m onitoring clin ical param eters before and during gestation, low-dose, short-course and indiv idual mi m unosuppress ive therapy and lymphocyte mi munotherapy for RSA w ith mi mune type w ere initiated. T he outcom es o f the offsprings of patients w ith RSA w ere followed up, and the safety and validity of the therapies were confirm ed. The research achievem ent leads to great progress in the diagnos is and treatm ent of RSA in China. K ey words: spontaneous abortion, recurrent; automi mune; allomi mune; pathogenes is; diagnosis; mi munotherapy 复发性流产 ( recurrent spontaneous abo rtion, RSA )是指与 同一性伴侣连续发生 3次或 3次以上自然流产,发生率占妊 娠总数的 1% ~ 5% , 是临床上难以处理的不育症,严重影响广 大妇女的生殖健康。临床研究发现, 此类患者再次妊娠发生 自然流产的风险高达 70% ~ 80%。 RSA的病因复杂,除了胚胎染色体 (孕 8周以前流产的 胚胎 60%为非整倍体 )或流产夫妇染色体异常 (常见者为平 衡易位、罗伯逊易位和染色体数目异常 )、解剖异常 (如先天 性苗勒管发育异常、子宫动脉发育异常、宫腔粘连、子宫肌 瘤、子宫内膜异位症、子宫肌腺症等 )、内分泌异常 (如黄体 功能不全、甲状腺功能异常、胰岛素抵抗等 )、感染 (如弓形 虫、巨细胞病毒、细菌、支原体、衣原体感染等 )等经典的四 大病因外,免疫学异常亦逐渐被认为是导致 RSA发生的重 要病因。 自 20世纪 80年代后期开始 ,在连续 8项国家自然科学 基金 (包括 2项重点项目 )和多项省部级基金项目资助下, 课 题组对 RSA的免疫发病机制进行了深入研究, 建立了系统的 RSA病因筛查流程和临床分类、分型的科学诊断方法, 并确立 #1275# 上海交 通大学学 报 (医 学版 ) Vo.l 29 了免疫治疗的监测指标和疗效评估体系 (包括妊娠成功率和 子代的安全性 )。 1 RSA的免疫发病机制研究 根据流产的发病机制,目前, 国际上将与免疫有关的 RSA 分为自身免疫型和同种免疫型 (亦称原因不明型 )两大类。 其中, 自身免疫型 RSA 主要与抗磷脂抗体 ( antiphosph lipid antibody, APA )阳性有关,而同种免疫型 RSA则与母胎免疫耐 受失衡有关。 在自身免疫型 RSA的发病机制研究中, 课题组对 245例 RSA患者进行多项自身抗体检测。结果显示, 自身抗体总阳 性率为 18. 4% , 其中 APA阳性率为 13. 5% , 抗核抗体阳性率 为 6. 9% ,抗可抽提核抗原 ( ENA )抗体阳性率为2. 9% [ 1]。通 过对自身免疫型 RSA患者血液流变学、血凝状态和母胎界面 蜕膜免疫病理检测发现, APA等自身抗体使血小板活化, 进 而激活血凝系统, 引起蜕膜小血管内微血栓形成是导致自身 免疫型 RSA的重要发病环节 [ 2- 3]。进一步开展易感基因多 态性研究后发现, DQB1* 0303等位基因是自身免疫型 RSA的 易感基因。同时, 对遗传性血凝因素的研究发现, 自身免疫型 RSA患者亚甲基四氢叶酸还原酶 ( MTHFR )的 677CT的突变 率也显著高于正常妊娠妇女。提示获得性血凝和遗传性血凝 因素共同参与导致流产的发病过程 [ 4- 5]。 在同种免疫型 RSA的发病机制研究中, 课题组从 20世 纪 80年代后期开始,以外周系统免疫和母胎界面局部免疫为 重点, 系统深入地研究在免疫调节中起重要作用的 T细胞、 NK细胞、巨噬细胞等免疫职能细胞在 RSA免疫发病机制中 的作用。在国际上首次报道了蜕膜内 T细胞受体 ( TCR )谱 达频率和程度不同于其他胸腺外器官, 其中 BV2、3、6和 7是 与人类妊娠最为密切的 TCR家族; TCR BV5. 2家族在同种免 疫型 RSA患者蜕膜内表达显著下降, 证实 TCR表达异常与 RSA的发生有关 [ 6]。同时,课题组首次在国际上发现同种免 疫型 RSA发病与共刺激分子 CTLA-4基因第一外显子 49位 点 A /G多态性有关 [ 7- 8] ; 外周血 CD4+ CD25+调节性 T细胞 表达频率下降与同种免疫型 RSA发病有关, 主动免疫治疗可 提高外周血 CD4+ CD25+调节性 T细胞的数量 [9- 10] , 并可诱 导同种免疫型 RSA 患者体内 Th1 /Th2 平衡向 Th2 偏 离 [ 11- 12] ;提示蜕膜和外周血 T细胞功能生理性免疫抑制不足 与 RSA的发生密切相关。研究 [ 13]还发现, 同种免疫型 RSA 的发生与 NK细胞的杀伤抑制性受体 ( K IR ) 2D的表达谱改变 有关; 动物实验进一步发现 NOD /SCID小鼠模型的残留 NK 细胞的活性有益于妊娠, 其活性过度抑制或激活可诱发流产。 对 dsDNA诱导的流产小鼠模型研究 [14- 15]发现, TLR3和滋养 细胞表面表达的 CD200( OX2)参与的细胞信号传递途径可调 控 NK细胞的活性,在维持正常妊娠中起关键作用。此外, 课 题组 [ 16]发现同种免疫型 RSA患者蜕膜巨噬细胞 CD36表达 水平明显升高, TSP1表达水平明显降低, 蜕膜组织中分泌 IL-10的巨噬细胞显著减少, 而分泌 IFN-C的巨噬细胞数量无 显著变化, 证实了巨噬细胞在 RSA发病中的作用。在免疫遗 传研究中,课题组 [ 17]在国际上首次发现中国人群同种免疫型 RSA的易感基因为 QBP6. 2-DQB1* 0604, 0605单元型。 2 免疫型 RSA病因筛查流程和诊断体系的建立 2000年,本课题组结合对临床 RSA患者免疫发病机制的 认识,在国际上首次建立了系统的 RSA病因筛查流程 [ 18] , 根 据 RSA的常见病因 (染色体、解剖、感染、内分泌和血凝等因 素 )将其分为免疫型和非免疫型两类, 非免疫型包括染色体 异常型、解剖异常型、感染型和内分泌失调型, 免疫型则再 根据 APA等自身抗体检测结果分为自身免疫型和同种免 疫型。 免疫型 RSA诊断标准 [ 1, 18- 20]如下: ¹ 自身免疫型 RSA: 实验室标准具体为发现外周血抗心磷脂抗体 ( ACL )或抗 B2- 糖蛋白 1(B2-GP1)抗体呈阳性 2次 (间隔\ 6周 )或 2次以 上。º 同种免疫型 RSA: 患者有 3次或 3以上自然流产史, 无 活产、死胎、死产史;经病因筛查排除染色体、解剖和内分泌等 异常以及感染等因素, 自身抗体检测阴性,排除自身免疫性疾 病;微淋巴细胞毒抗体阴性。 20世纪 80年代末期的研究发现, 与免疫有关的 RSA患 者部分表现为 APA阳性, 部分表现为 APA阴性,该抗体阳性 患者接受免疫抑制治疗后可使妊娠获得成功。鉴于多数患者 体内 APA水平波动大, 提高 APA的阳性检测率成为免疫型 RSA分型和诊治的关键和难点。APA主要包括狼疮抗凝抗 体 ( LA )、ACL和抗 B 2 -GP1抗体。其中与 RSA最密切相关的 是 ACL, 出现频率达 90% 以上, 远高于 LA。近年研究发现, 小分子类的抗 B2-GP1抗体也在流产中发挥重要作用。 课题组选择 2005) 2007年在我院就诊的 417例 RSA患 者进行自身免疫型病因筛查, 采用 ACL +抗 B2-GP1抗体对 91例自身免疫型 RSA患者进行了双指标联合多次检测,发现 其中单纯 ACL阳性者占 64. 84% ( 59 /91) ,单纯抗 B2-GP1抗 体阳性者占 14. 29% ( 13 /91), ACL和抗 B2-GP1抗体同时阳 性者占 20. 88% ( 19 /91)。由此可见, ACL+抗 B2-GP1抗体联 合检测可使自身免疫型 RSA诊断率提高 14. 29%。研究还发 现不同检测次数可得出不同的 APA的检出率, 统计学发 现,检测次数 < 5与检测次数 \ 5的 APA检出率比较差异有 统计学意义。因此,课题组在国际上首次提出采用 ACL + B 2 - GP1双指标联合检测技术, 并且建议连续测定至少 5次 (间隔 3~ 4周 ), 以降低自身免疫型 RSA的漏诊率, 提高同种免疫 型 RSA诊断的准确性, 为免疫型 RSA的分型诊断提供了有效 手段 [ 21]。 3 创建个体化-小剂量-短疗程的免疫抑制和主动免疫疗法 20世纪 90年代初期 ,课题组在国际上首次对自身免疫 型 RSA采用小剂量强的松 ( 5 mg /d) +阿司匹林 ( 25 mg / d)的 #1276# No. 11 林其德,等: 免疫型复发性流产的发病机制及诊断和治疗 免疫抑制治疗, 疗程从妊娠开始直至分娩结束 [ 1]。进入 21世纪以来, 课题组在对患者孕前和孕期采用 APA和血凝指 标 [血小板聚集试验 ( PAGT )、D-二聚体、血小板膜颗粒蛋白 ( GMP-140) ]动态监测过程中, 发现小部分患者存在过度治疗 或治疗不足的情况。此后在妊娠 (监测卵泡、指导性生 活 )的基础上,根据患者疗程中 APA和血凝指标的变化, 采用 个体化-小剂量-短疗程治疗原则, 将强的松用药时间改为排 卵期起至 APA转阴后 1个月; 阿司匹林的用药时间改为月经 第 5天起至孕 28周, 并根据 PAGT水平调整剂量; 同时, 根据 D-二聚体的变化对部分患者适时采用低分子肝素治疗,以避 免过度治疗或治疗不足。治疗活产率达 95% ,明显高于国外 文献报道的 70% ~ 78% ,且无水钠潴留、电解质紊乱和高血压 等并发症发生情况 [ 22]。 同期, 课题组还在国际上首创了小剂量的淋巴细胞主动 免疫疗法治疗同种免疫型 RSA。经随机对照研究 [ 20]证明, 孕 前 4次 +孕后 4次主动免疫治疗,每次免疫淋巴细胞总数为 10 @ 106 ~ 20 @ 106 (为国外文献报道剂量的 1 /4), 活产率达到 86. 4% , 明显高于对照组的 41. 7%。此后, 将主动免疫治疗 方案进一步改进为孕前和孕后 2次, 活产率为 87. 5% , 与 4次 治疗方案的活产率 ( 86. 4% )比较差异无统计学意义。同时, 研究还发现淋巴细胞来源于丈夫和来源于无关第三个体以及 第三个体淋巴细胞来源于男性或女性之间的疗效差异无统计 学意义, 扩大了免疫源供者的范围, 且减少了潜在血源感染 的危险性。 21世纪以来, 课题组通过在孕期建立自身抗体和 血凝指标监测, 发现部分患者存在治疗不足现象, 故在计划妊 娠的基础上进一步采用个体化-小剂量-短疗程的治疗原则, 即在实行主动免疫基础上, 对少数出现血凝异常的患者有指 征地增加抗血小板凝集和抗凝 [阿司匹林和 (或 )低分子肝 素 ]联合治疗;或对少数出现自身抗体阳性患者有指征地增 加小剂量强的松治疗, 减少胎死宫内的发生。总活产率达 84. 4% , 高于国外文献报道的 70% ~ 80% ; 且无孕期出血倾 向、产后出血、血源性传染病等并发症发生病例 [ 22]。 课题组通过对子代体格生长和智力发育的随访, 证明个 体化-小剂量-短疗程的免疫抑制和主动免疫疗法安全且有 效 [ 23- 25]。 4 展 望 近年来, 在分子生物学、细胞生物学和遗传学等多学科的 渗透下, 免疫型 RSA的研究不断深入。 在自身免疫型 RSA中, 研究的焦点仍然集中在 APA。 APA可作用于血小板、内皮细胞和单核细胞, 导致血栓形成。 有学者 [ 26]认为,改变和 (或 )干扰凝血过程中的主要途径可 能使 APA阳性患者处于高凝状态,如凝血过程中组织因子途 径的改变等, 从而提出了一种新的自身免疫型 RSA的发病机 制。在该型 RSA的诊治研究方面, 如何提高 APA检测的特 异性和敏感性, 以及如何结合抗凝开展个体化的免疫抑制治 疗一直成为众多学者努力的方向。 在同种免疫型 RSA中, 多数研究集中在各免疫职能细胞 ( T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突细胞等 )在 RSA免疫发病 中的作用机制。新近的研究从各免疫职能细胞之间的相互作 用、各免疫职能细胞与滋养细胞的相互作用以及神经 ) 内分 泌调控网络对各免疫职能细胞的调节等方面着手, 探讨同种 免疫型 RSA的发病机制。课题组新近发现 [27] ,同种免疫型 RSA患者外周血和蜕膜组织中 CD4+ CD25+调节性 T细胞对 树突细胞的免疫抑制功能缺陷,进而使 Th1 /Th2平衡向 Th1偏 离,最终导致母体免疫耐受失衡而发生自然流产。Nakashim a 等 [ 28]发现, 颗粒溶素 ( granu lysin)阳性的蜕膜 NK细胞攻击绒 毛外滋养细胞, 并进一步聚积在绒毛外滋养细胞的细胞核内, 诱导绒毛外滋养细胞凋亡, 进而发生 RSA。 随着研究的进一步深入, 人们不仅能发现同种免疫型 RSA新的免疫病因, 还可进一步通过调节外周血和蜕膜组织 中免疫职能细胞以及滋养细胞的功能来诱导母胎免疫耐受, 有效防止胚胎丢失。 参考文献: [ 1 ] 林其德, 周涵春, 赵爱民, 等. 复发性流产与自身抗体关系的 探讨 [ J]. 中华妇产科杂志, 1993, 28( 11 ): 674- 677. [ 2 ] 赵爱民, 林其德, 周涵春, 等. 复发性流产患者子宫蜕膜血管 的免疫病理观察 [ J] . 中华妇产科杂志, 1997, 32 ( 11 ) : 674- 677. [ 3 ] 谈蕴珏, 林其德, 赵爱民. 复发性流产与抗心磷脂抗体关系探 讨 [ J]. 中国免疫学杂志, 1999, 15( 12 ) : 545- 546. [ 4 ] Wang X, M a Z, L in Q. Inherited th romb oph ilia in recurren t spontaneous abort ion am ong C h inese wom en [ J] . In t J Gyn aecol Obstet, 2006, 92( 3 ) : 264- 265. [ 5 ] 汪希鹏, 林其德, 马政文. ACL ( + )复发性流产与亚甲基四氢 叶酸还原酶 C677T和 A1298C位点突变关联的研究 [ J] . 现代 妇产科进展, 2005, 14( 6 ) : 49- 52. [ 6 ] W ang X, M a Z, H ong Y, et a.l Th e skew ed TCR-BV repertoire disp layed at the m aterna-l fetal in terface of w om en w ith un exp lained pregn ancy loss[ J] . Am JRep rod Imm uno,l 2005, 54( 2) : 84- 95. [ 7 ] W ang X, L in Q, Ma Z, et a.l Association of the A /G polym orph ism at position 49 in exon 1 of CTLA- 4 w ith the su scept ib ility to unex- plained recurren t spontaneous abortion in the Ch inese popu lat ion [ J]. Am JReprod Imm un o,l 2005, 53 ( 2) : 100- 105. [ 8 ] 汪希鹏, 林其德, 马政文, 等. 原因不明复发性流产患者细胞 毒性 T淋巴细胞抗原 4基因第一外显子 49位点 A /G基因多态 性研究 [ J]. 中华妇产科杂志, 2006, 41( 3 ) : 155- 158. [ 9 ] 邱丽华, 林其德. 调节性 T淋巴细胞与原因不明复发性流产的 相关性研究 [ J] . 中华妇产科杂志, 2004, 39( 12 ): 816- 818. [ 10] Yang H, Q iu L, Chen G, et a.l Proport ion al ch ange of CD4+ CD25+ regu latory T cells after lym ph ocyte therapy in unexp lained recurren t spon taneou s abortion pat ien ts[ J] . Ferti l Steri,l 2008, 89 ( 3) : 656- 661. #1277# 上海交 通大学学 报 (医 学版 ) Vo.l 29 [ 11 ] 邱丽华, 林其德, 沈仲毅, 等. 主动免疫治疗对原因不明习惯 性流产患者 T辅助细胞 1、2型细胞因子平衡的影响 [ J] . 中华 妇产科杂志, 2002, 37 ( 6) : 368- 369. [ 12 ] 邱丽华, 林其德, 洪 燕, 等. 原因不明习惯性流产患者主动 免疫治疗前后 T辅助细胞 1、2型细胞因子的变化 [ J ]. 中华妇 产科杂志, 2001, 36 ( 7) : 408- 410. [ 13 ] 洪 燕, 林其德, 汪希鹏. 蜕膜杀伤细胞免疫球蛋白样受体谱 表达与原因不明性流产的关系 [ J]. 现代妇产科进展, 2005, 14 ( 3) : 214- 217. [ 14 ] L in Y, Zeng Y, Di J, et a.l Mu rine CD200+ CK7+ trophob lasts in a poly ( I: C)- indu ced em bryo resorption m odel[ J] . Reproduction, 2005, 130( 4 ): 529- 537. [ 15 ] L inY, L iang Z, Chen Y, et a.l TLR3-involved m odu lat ion of p reg- nancy tolerance in doub le-stranded RNA-stim u lated NOD /SC ID m ice[ J] . J Immuno,l 2006, 176( 7) : 4147- 4154. [ 16 ] 金 妍, 林其德, 汪希鹏, 等. 原因不明复发性流产患者巨噬 细胞表面 TSP1、CD36、CD47的表达及其细胞因子的分泌 [ J] . 现代妇产科进展, 2006, 15( 12) : 926- 929. [ 17 ] W ang X, L in Q, Lu P, et a.l A ssociat ion ofH LA-DQB1 cod ing re- gion w ith unexp lain ed recurrent spontanous aboriton [ J] . Ch in Med J, 2004, 117 ( 4) : 492- 497. [ 19 ] 林其德. 免疫所致复发性流产和习惯性流产 [ J] . 中华妇产科 杂志, 2000, 35 ( 12) : 760. [ 20 ] 林其德, 金 妍. 如何规范习惯性流产的病因筛查及治疗 [ J] . 实用妇产科杂志, 2005, 21( 2) : 66- 68. [ 21] 林其德, 周涵春, 赵爱民, 等. 原因不明习惯性流产的免疫学 诊断和治疗 [ J] . 中华妇产科杂志, 1993, 28( 3 ): 143. [ 22] 鲍时华, 汪希鹏, 林其德, 等. 联合多次检测 ACA和抗 B 2 -GP1 抗体对复发性流产的诊断价值 [ J] . 中国实用妇科与产科杂志, 2007, 23 ( 10) : 760- 762. [ 23] 徐 亮, 林其德, 汪希鹏, 等. 个体化免疫抑制-抗凝疗法在抗 心磷脂抗体阳性复发性流产患者治疗中的应用 [ J] . 中国实用 妇科与产科杂志, 2006, 22( 9 ): 666- 668. [ 24] 陈庆华, 林其德, 赵爱民, 等. 主动免疫治疗原因不明习惯性 流产患者的子代随访结果 [ J ]. 中华妇产科杂志, 1997, 32 ( 1) : 44- 45. [ 25] 郑秀革, 黄丽萍, 林其德, 等. 个体化免疫抑制-抗凝疗法治疗 自身免疫型复发性流产患者的子代随访研究 [ J] . 中国实用妇 科与产科杂志, 2008, 24( 3 ): 192- 194. [ 26] Adam sM. Novel cons iderations in th e pathogenesis of th e an tiphos- pho lip id syndrom e: involvem en t of the t issue factor pathw ay of b lood coagu lat ion [ J] . S em in ThrombH em ost, 2008, 34 ( 3) : 251- 255. [ 27] 蒋国静, 邱丽华, 林其德. 原因不明复发性流产患者调节性 T 淋巴细胞对树突状细胞的调控作用 [ J ] . 中华妇产科杂志, 2009, 44 ( 4) : 257- 259. [ 28] Nakash im a A, Sh iozak iA, Myojo S, et a.l G ranu lysin produced by uterine natu ral k il ler cells induces apoptos is of extravillous tropho- b lasts in spontaneous abort ion [ J] . Am J Patho,l 2008, 173 ( 3 ) : 653- 664. 收稿日期: 2009-08-03 本文编辑: 王淑平 作者介绍 林其德 上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科教授、博士生导师、主任医师、学科带头人, 兼上海市产科心脏病监护中心主 任、上海交通大学医学院女子计划生育第一研究室主任、仁济医院生殖免疫诊疗中心主任、中华医学会妇产科学分会第八届副 主任委员、中国生殖免疫学会副主任委员、全国妊娠高血压疾病学组组长、上海市医学会妇产科专科委员会顾问、上海医学会围 产医学分会顾问。任5中华妇产科杂志6、5现代妇产科学进展6、5中国实用妇科和产科杂志 6和 5国际妇产科学杂志 6副主编, 5实用妇产科杂志6常务编委及多种杂志编委; Am J Obstet Gyneco l的特邀审稿人。 1962年毕业于上海第二医科大学, 留校工作 至今, 长期从事妇产科医、教、研工作。 20世纪 80年代以来, 率先在国内进行生殖免疫临床和基础研究。对免疫有关的妊娠疾 病 ) ) ) 习惯性流产、妊娠期高血压综合征等进行了深入的研究, 并获 15项国家和省部级科研课题资助, 其中 7次获国家自然科 学基金资助 (包括一项国家自然科学基金重点项目 )。对习惯性流产建立了一整套富有特色的病因筛查方法和诊治方案,取得 显著的疗效。 1994年获上海市卫生局科技进步三等奖, 1996年获国家教委科技进步二等奖; 并于 2003年度被教育部提名国家 科学技术奖自然科学二等奖, 2008年度荣获国家科技进步奖二等奖。先后在国内外杂志上发表论文 270余篇 (第一或通讯作者 133篇 ),其中被 SC I收录 15篇, 主编及副主编专著 5部,参编专著 9部。 #1278#