工艺验证草案--产品工艺验证-中美史克

工艺验证草案 Process Validation Protocol A片剂 100mg制造工艺验证 Process validation of Vermox 100mg Tablets 目录 CONTENT TABLE 目录 CONTENT TABLE ........................................................................................................................ 2 1. 背景介绍 INTRODUCTION .......................................................................................... 4 1.1 验证产品基本信息 BASIC INFORMATION OF VALIATIONED PRODUCT .................. 4 1.2 背景 Background ......................................................................................................................... 4 1.3 目的 Purpose ................................................................................................................................ 4 1.4 范围 Scope .................................................................................................................................... 5 2. 责任 RESPONSIBILITY ................................................................................................ 7 3. 方法 APPROACH............................................................................................................ 8 3.1 工艺验证与验证批释放 Process validation and release of the validation batch ................... 8 3.2 Comparison to biobatch ............................................................................................................. 8 3.3 稳定性研究 Stability study to this process validation .............................................................. 8 3.4 与工艺验证相关的清洁验证 Cleaning validation related to this process validation ............ 9 3.5 分析方法与 IPC/释放标准 Analytical method overview including IPC /release specifications ...................................................................................................................................................... 9 3.6 结果与评估的方法Methods for recording & evalusting results .................................... 9 4. 工艺介绍 PROCESS ..................................................................................................... 11 4.1 产品处方 Product Formulation ............................................................................................... 11 4.1.1 处方 Formulation ............................................................................................................ 11 4.1.2 原材料合格供户清单 Qualified suppliers List of raw materials ................................. 12 4.2 接触容器 Immediate containers............................................................................................... 13 4.3 生产设备和设施Manufacturing Equipment and Facility .................................................... 13 4.4 工艺图 Process Flow Diagram ......................................................................................... 14 4.5 关键工艺参数与变量 Critical Process Parameters and Variables ....................................... 15 5 工艺验证过程 PROCESS VALIDATION ........................................................................... 16 5.1 粘合液制备 Prepare binding solution ..................................................................................... 16 5.2 干混工序 Dry-mixing (Pre-mixing) ......................................................................................... 18 5.3 湿法制粒和干燥工序Wet Granulation and Drying .............................................................. 20 5.4 整粒工序 Breaking .................................................................................................................... 23 5.5 不加硬脂酸镁的混合Mixing without Magnesium stearate .................................................. 24 5.6 加硬脂酸镁的混合Mixing with Magnesium stearate............................................................ 26 5.7 中间体桶料 In drums ................................................................................................................ 30 5.8 压片工序 The tableting process ............................................................................................... 32 5.9 贮存时间 Holding time study ................................................................................................... 36 6 验证中偏差/变更处理 DEVIATION AND CHANGE HANDLING ....................................... 38 7 培训 TRAINING ............................................................................................................... 38 8 参考文献 REFERENCE ........................................................................ 错误!未定义签。 1. 背景介绍INTRODUCTION 1.1 BASIC INFORMATION OF VALIATIONED PRODUCT 产品名称 PRODUCT NAME: A片剂 Vermox Tablets 物料编码 MATERIAL CODE: 剂量 STRENGTH: 亚批次 SUB-BATCHES 标示重量 NORMAL WEIGHT 批量 BATCH SIZE: 批记录编号 BPR CODE 变更控制 编号 CCN: 本次验证工艺步骤 PRODUCTION STEP: 制粒/整粒/混合/压片 Granulating/Breaking/Mixing/Compressing 1.2 Background 生产的 A100mg口服片剂的主要成分是 BBBB，自 1988年投放到生产后，先后进行了三次工 艺验证，详细情况参见下表。 次数 No 时间 Time 报告号 Report code 验证 Content 结果 Results 1 合格 Pass 2 合格 Pass 3 合格 Pass 自 2001年验证完成后，A的生产工艺和生产设备均没有发生变更，未出现与工艺相关的不符 合事件。依据中国 cGMP第七章/第 58条、工艺验证管理程序 SMP-VMP006有关周期性再验 证的规定，在 2001年成功实施工艺验证后在 2006年需要对 A100mg口服片剂的制造工艺再 次进行全面的验证，确保现行的工艺流程可以继续稳定、持续的生产出合格的产品。 1.3 Purpose 该的目的是 The purpose of this protocol is to:  确认所需验证的工艺能够有效并重复地生产出符合所有事先确定的质量标准与品质的中间产品，并且如果 适用的话，确认在制造完成后至包装开始前的预先设定的中间品保留时间能够始终一致地保证中间产品的 质量特性。  提出一个工艺验证方案。该方案确定在实际操作条件下需要监控的关键工艺参数和变 量，概括对中间品样品的取样与检测的要求，并规定工艺监控及产品检测的接受标准。 更具体而言，本次工艺再验证工作的目的是用书面证据来证明当运行操作正确时，A100mg口 服片剂的生产工艺过程能够始终一致地生产出符合已确定的接受标准的产品。 1.4 Scope 本验证草案适用于 A100mg片的制造工艺再验证，依据本次验证的目的，在本次验证中将要研 究的工艺步骤如下： No 工艺步骤 Process step 简述 Description 验证范围 Scope 1 筛粉 Sieving 将物料微晶纤维素 101、微粉硅胶、BBBB和羧甲淀粉钠按顺序过筛并 收集于一步制粒机容器中。 Pass ingredients （Microcrystalline Cellulose 101, Colloidal Anhydrous Silica, Mebendazole and Carboxymethylstarch Sodium） through Sweco 800L into the container of WSG-UD-200 适用 Applicable 不适用 Not Applicable 2 制备粘合液 Binder solution 将糖精钠、日落黄、十二烷基硫酸钠（进口）加入中制成色液，同时制 成淀粉浆，将色液加入淀粉浆中搅拌均匀 适用 Applicable 不适用 Not Applicable 3 干混 Dry mixing 过筛后的物料在 1/B/R01 混合均匀。关键参数包括阀控制压力、工作压 力、排风阀位置、进风温度和混合时间 Mix the materials from sieving to homogeneous with 1B/R01. critical parameters include Control pressure of valves, Operating pressure, Exhaust-air flap, Inlet-air temp. and Premixing time 适用 Applicable 不适用 Not Applicable 4 喷液 Spraying 利用喷液泵向混合后物料中喷入淀粉浆后再喷入已溶于 2335ml异丙醇 的桔子香精和 500ml的异丙醇。关键参数包括喷液压力、进风温度、排 风阀位置、喷嘴口径、喷嘴数目和泵速 Spray the solution into mixed material with spray pump. Then spray the Flavour solution and isopropanal onto granules. critical parameters include Spraying pressure, Inlet-air temp., Exhaust-air flap, Nozzle diameter, Number of nozzles and Pump speed 适用 Applicable 不适用 Not Applicable 5 颗粒干燥 Drying 关键参数包括进风温度和产品温度 critical parameters include Inlet-air temp. and Product temp. 适用 Applicable 不适用 Not Applicable 7 整粒 Breaking 用整粒机将 1/2亚批的物料整粒 Pass the 1/2 subbatch through 1/B/S02 & collect in the 1/B/R02-V2 用整粒机将物料微晶纤维素 101、滑石粉与 2/2亚批的物料整粒 Check and pass the materials （Microcrystalline cellulose 101 and Talc）& 2/2 subbatch through 1/B/S02 & collect in 1/B/R02-V2。 适用 Applicable 不适用 Not Applicable 8 加硬脂酸镁前混合 Blending without Magnesium stearate 将收集到混合机的两个亚批物料进行混合。关键参数包括混合时间和转 速 Mixing the two subtach materials from breaking step. Critical parameters include mxing time and speed. 适用 Applicable 不适用 Not Applicable 9 终混 Final bleanding 使用 20目不锈钢筛对硬脂酸镁进行手工过筛，然后加入到混合机中混 合均匀。关键参数包括混合时间和转速 Sieving the Magnesium stearate with S.S Sieve 20mesh and then add 适用 Applicable 不适用 Not Applicable No 工艺步骤 Process step 简述 Description 验证范围 Scope it into mixing machine 1/B/R02-V2. Critical parameters include mxing time and speed. 10 装桶 In drums 装桶储存 Filling in drums 适用 Applicable 不适用 Not Applicable 11 中间体贮存 Granula holding 在半成品库存放至压片工序开始 Storage in HFP warehourse till compression 适用 Applicable 不适用 Not Applicable 12 压片 Tableting 在压片机上用双凹冲将物料压成片子，直接装入带盖 100L不锈钢桶中 The mixture is pressed to circular tablets by the tablet press machine (1/C/K01, 1/C/K02) using biconcave punches. Transfer the tablets into s.s. buckets with a cover. 适用 Applicable 不适用 Not Applicable 13 半成品贮存 Tablet holding 在半成品库存放至包装工序开始 Storage in HFP warehourse till packaging 适用 Applicable 不适用 Not Applicable A片剂 100mg的制造工艺参见生产批记录 BPR2340 05，其中筛粉、制粒和整粒等工艺步骤 为两个亚批分别进行生产，在混合阶段合为一个整批。 2. 责任RESPONSIBILITY 部门 Department 姓名 Name 职责 Responsibility 新产品与技术支持 NPI&TS 验证协调人 Validation corrdinator  起草验证草案 Draft protocol  负责验证数据的收集及数据分析 Collect and analysis the validation results  负责对相关人员进行培训，确保验证工作按草案进行 Train related person  协调进行验证中可能出现的偏差的调查、完成变更的书面记录、完成验证报告 Coordinate the deviation and change handling during validation, draft validation report 固体制造 Solid 车间协调人 Corrdinator in workshop  负责安排具有资格的操作人员及 IPC人员开展验证工作 Responsible for arranging qualified operator and IPC tester  负责设备的清洁、安装、生产等工作并提供原始记录 Responsible for equipment cleaning, installing, manufacturing and data recording  负责向验证管理小组及时报告验证中出现的问题 Report timely discrepency observed during validation to Validation Team  协助验证协调人完成验证报告 Assist to finish validation report  车间操作人员负责按照草案设计的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数和变量记录在批记录中完成。The process validation are exectued by the operators strictly based on the approved protocol. The process parameters and variables should be recored in Batch Production Record by operators.  IPC检查由 IPC检验人员完成，同时将检验结果填写在批记录或本草案设计的附件记录表中，在检验过程中产生的任何 打印记录须附在相应的记录表中。The IPC test should be performed by IPC operators. The results will be recorded in the Batch Production Record or annexed forms designed in this protocol, together with any print-out during test.  QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录在相应的检验记录和本草案设计的附件记录表中，在检 验过程中目产生的任何打印记录须附在相应的记录表中。The predefined test items for QC will be performed in QC laboratories. The results will be recorded in the related Test Record or annexed forms designed in this protocol, together with any print-out during test.  QA负责验证现场执行的监控 QA is responsible for site supervision of validation implementation  固体制造 Solid 验证管理小组 Validation management team  负责验证草案及报告的审核及批准 Review and approval of the project documents concerning contents, correctness, completeness  负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等 Coach the investigation for observations and approve the change during validtaion 新产品与技术支持 NPI&TS 质量控制 QC 质量保证 QA 验证处 V&Q 质量认证部 Q&C  负责验证草案及报告的批准 Approval of the project documents concerning contents, correctness, completeness  负责对验证中出现的问题提出指导意见、执行偏差调查、批准变更等 Coach the investigation for observations and approve the change during validtaion 3. 方法APPROACH 3.1 Process validation and release of the validation batch 此次验证为同步验证。采用供应商提供 3批共计 300kg的 BBBB进行生产。本次验证中变更 的物料及使用的入库序号参见下表。 参考文件 Reference Document 原辅料名称 Raw Material Name 物料编号 Material Number 入库序号 Lot number 第一批 For first batch 第二批 For second batch 第三批 For third batch 各物料的生产商和供应商参见 4.1.2节 the information about manufacturer and vendor see section 4.1.2 本次工艺验证应该进行 3个连续而且成功的批次。验证批为正常生产批量 300kg/批。 验证批产品必须经过验证测试结果分析，符合释放要求，且验证报告被批准后，才可以释放。 由于本次验证为同步验证，没有对处方、工艺步骤、工艺参数、生产设备等进行变更，因此对 于每个验证批的产品可以在测试结果合格、经过分析符合释放要求的前提下，形成中间报告支 持释放。 3.2 Comparison to biobatch 由于本产品已经上市多年(始于 1990年)，所以不涉及。 3.3 Stability study to this process validation 依据稳定性考察程序制订稳定性考察方案，结果仅用于公司内部质量控制。由于本次验证没有 进行任何影响产品生产和质量的变更，同时每年均对首批生产的该产品进行稳定性考察，因此 本次验证不涉及验证批的稳定性研究。 3.4 Cleaning validation related to this process validation 参见 4.3节“生产设备与设施”项。 See section 4.3, Manufacturing Equipment and Facility. 3.5 IPC/ Analytical method overview including IPC /release specifications 方法/标准列表 List of test method and specification 程序号 Procedure code 对象 Objects 方法类别 Type of Test Method 标准类别 Type of specification 方法验证列表 List of test method validation 文件编号 Document Code 验证方法名称 Validation Name 验证时间 Year 3.6 Methods for recording & evalusting results 草案设计的记录单、批记录和检验记录的填写主要涉及内容为工艺参数和变量的记录、IPC检 验记录以及 QC检验记录，所有这些记录的填写必须符合 XJP质量记录管理程序 SMP- DCP003的要求。 验证协调人负责收集整理批记录、IPC检验结果和 QC检验结果。将结果进行汇总、统计和科 学分析，并与上一次验证结果进行比较后完成验证结果评估，总结验证结论。 4. 工艺介绍PROCESS 4.1 Product Formulation 4.1.1 处方 Formulation 下表列出在 A片剂 100mg生产时产品的处方。 Table below presents the product formulation used for the manufacture of Vermox tablet 100mg. 参考文件 Reference Document: Master Formula No. (QA Authoritation number) F84 批量 Batch Size: 物料编号 Material Number 原辅料名称 Raw Material Name 每批的数量 Quantity per Batch 亚批次 Sub.batch 010193 备注 COMMENTS: NA 4.1.2 原材料合格供户清单 Qualified suppliers List of raw materials 下表列出了在工艺验证批次中将要使用的所有物料合格供户。 Table below lists the qualified suppliers of all the materials to be used in the process validation batches. 参考文件 Reference Document 进口合格供户 Xian Janssen Import Qualified Suppliers List (2005.11.15) 国内合格供户 Xian Janssen Local Qualified Suppliers List (2005.11.15) 原辅料名称 Raw Material Name 物料编号 Material Number 生产商 Manufacturer 供应商 Vendor 如果对于某个给定的原辅料所列的制造商或供应商多于一个时，请注明在执行该验证时所使用的该物料的制造商或供应商。 If more than one manufacturer or supplier is listed for a given raw material, please indicate which manufacturer or supplier’s material will be used in the execution of this PQ. 依据 RATIONALE: （如果对于给定的物料，其生产商或供应商多于一个）。(If more than one manufacturer or supplier is listed for a given raw material ) NA 备注 COMMENTS: NA 4.2 Immediate containers 阶段 Phase 接触容器 Immediate containers 制造阶段与产品直接接触的设备 Contact equipments in the manufacturing process 筛粉机、一步制粒机、整粒机、混合机和压片机与产品接触部分：304不锈钢 Contact parts of Sieving machine, Fluid bed granulator, Breaking machine, Mixing machine and Compression machine: 304 stainless steel 颗粒、片子贮存的容器 Containers for granula and tablets 不锈钢桶 SS bucket 内包装材料（国内销售）Primary packaging material (Local) PVC硬片、铝箔 Foil PVC and Alu. Foil 内包装材料（国外销售）Pramery packaging material (Export) 黑色塑料袋 Black plastic bag 4.3 Manufacturing Equipment and Facility 根据制造 A片剂 100mg的现行版批记录 BF2340 05在检查表 1中列出了在工艺验证批次中将 使用的所有生产设备。 用于 A100mg片制造的主要生产设备必须完成设备验证、处于校验有效期内；相应的清洁程序 的验证状态须进行回顾或评估。具体的检查结果参见检查表 1。 与 A片剂 100mg制造相关的设施与公用系统均得到验证，可用于生产。 4.4 Process Flow Diagram 4.5 Critical Process Parameters and Variables 下表列出所有关键工艺参数和关键工艺变量。关键工艺参数必须设定在特定的设定点或范围 内，而关键工艺变量则必须控制和维持在特定的目标或范围内。 工艺阶段 Process Stage 关键的工艺参数与变量 Critical Process Parameters and Variable 批记录步骤编 BPR Step Number 参数设定值/目标值（范围） Parameter Set point / Variable Target (Range) 流化床制粒 Granulation with Fluid bed granulator 干混 Pre-Mixing 阀控制压力 Control pressure of valves 3 1.45bar 工作压力 Operating pressure 3 6bar 排风阀位置 Exhaust-air flap 3 38-48% 进风温度 Inlet-air temp. 3 50-60℃ 混合时间 Premixing time 3 2-4min 制粒 Granulation 喷液压力 Spraying pressure 4 3.5bar 进风温度 Inlet-air temp 4 55- 60℃ 排风阀位置 Exhaust-air flap 4 38-48% 喷嘴口径 Nozzle diameter 4 3mm 喷嘴数目 Number of nozzles 4 6 泵速 Pump speed 4 155-175rpm 颗粒干燥 Drying 进风温度 Inlet-air temp. 5 75-85℃ 混合 Blending 不加硬脂酸镁的混合 Mixing without Magnesium stearate 混合时间 Mixing time 7a 20min. 转速 Speed 7a 1 加硬脂酸镁的混合 Mixing with Magnesium stearate 混合时间 Mixing time 7c 10min. 转速 Speed 7c 1 压片 Tableting 压片 Tableting 压片机速度 Speed 9 120,000 ~ 150,000 tablets / hr. 片重Weight 9 300±7.5 mg 冲头直径 Punch diameter 9 10.0mm 冲头标记 Inscription 9 上冲 upper punch 下冲 lower punch Me 100 5 工艺验证过程 PROCESS VALIDATION 5.1 Prepare binding solution 工艺步骤 Process step 主要设备 Critical Equipment 批记录对应步骤 Reference 制备粘合液 Prepare binding solution 200L配液罐 变速搅拌器 Step 2 in BF2340 05 5.1.1 Objective and critical parameters 证明使用糖精钠、日落黄、十二烷基硫酸钠（进口）和淀粉搅拌能够持续及重复地制备出符合要求的粘 合液。 To demonstrate that the manufacturing process for using Saccharin Sodium, Sunset yellow, Sodium lauryl sulfate and starch to produce consistently and reproducibly binder solution 观察粘合液并进行粘度测试。粘合液无泡沫和可见团块，粘度仅作为参考。 Observe the paste and check the viscosity. The paste should be foamless and no lumps should be visible. The viscosity of paste is for information only. 关键参数 Critical parameters: a. 搅拌速度 mixing speed b. 搅拌时间 mixing time c. 在线匀化时间 homogenizing time by in-line mixer 5.1.2 Sampling plan 取样时间：喷液前 Time of sampling: before spraying 取样位置：容器的上下部的中央位置 Place of sampling: the middle of top and bottom in the container. 取样量：每个样品 50ml Sampling size: about 50 ml each. 5.1.3 Test plan 喷液前取样置于透明容器中目测 Visual aspect immediately before spraying (in a clear transparent recipient) 喷液前取样 50ml置于容器中进行温度测试 Perform a temperature measurement before spraying (about 50ml in recipient) 进行粘度测试 Perform a viscosity measurement. Refer to Tylenol binding solution test method 5.1.4 Acceptance citeria 无团块、不溶性颗粒和泡沫 No lumps and insoluble particles should be visible and the solution should be foamless. 温度结果留存供参考 工艺步骤 Process step 主要设备 Critical Equipment 批记录对应步骤 Reference 制备粘合液 Prepare binding solution 200L配液罐 变速搅拌器 Step 2 in BF2340 05 The temperature of the paste is for information only. 粘度结果留存供参考 The viscosity of the paste is for information only. 5.1.5 Results recording 监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在结果附件 Script1中 Monitor and record the pre-defined manufacturing process parameters and variables, then record process observation results, the comments of process obrvation and test resluts are recorded in Script1 5.2 Dry-mixing (Pre-mixing) 工艺步骤 Process step 主要设备 Critical Equipment 批记录对应步骤 Reference 干混工序 Dry-mixing (Pre-mixing) 一步制粒机 Granulation machine, 1/B/R01 Step 3 in BF2340 05 5.2.1 Objective and critical parameters 证明按规定的加料次序将 API等物料加入一步制粒机，经一步制粒机一步完成预混，能够持续稳定的制 备出符合所有相关产品质量标准的颗粒。 To demonstrate that under the stated material feeding process (including API), the manufacturing process for using granulator that could complete pre-mix process step and could consistently and reproducibly produce a granule that compiles with all relevant product specifications. 在完成预混工序后由容器中部取样进行粒度。测试结果仅供参考。 To determine the particle size distribution of the sample taken from the middle of the vessel with a sampling thief after pre-mixing. Test is performed only for information. 关键参数 Critical parameters: a. 阀控制压力 Control pressure of valves b. 工作压力 Operating pressure b. 排风阀位置 Exhaust-air flap c. 进风温度 Inlet-air temp. d. 混合时间 Premixing time 5.2.2 Sampling plan