肾癌NCCN2012

1 肾癌 NCCN 指南 2012 年第 1 版 北京肿瘤医院 肾内科 盛锡楠 编译 郭 军 审校 2012 年指南新进展 肾癌治疗指南 2012 年第 1 版与 2011 年版的变化有： 1. 术后随访将4-6个月进行胸腹CT检查改为2-6个月进行胸腹影像学检查； 2. 分期检查以及随访应进行包括乳酸脱氢酶在内的生化全项检查； 3. 原注解“可以开放性手术或机器人/腹腔镜手术”移至手术治疗原则页面； 4. 注解中关于最佳支持治疗修改为“最佳支持治疗包括姑息性放疗、转移灶切除术、而对于骨转移，可以应用双磷酸盐类药物或RANK 配体抑制剂”； 5. 手术治疗原则方面：增加了“可以应用开放性手术或机器人/腹腔镜手术进行肾癌根治术或部分切除术”，删除了“保留肾单位手术必 须由经验丰富的专家操作”； 2 初期检查 分期 初始治疗 b 随访 c（2B） ⅠA 期 部分肾切除（首 选） 或 根治性肾切除术 （不能进行部分 肾切除或肿瘤位 于肾脏中央） 或 选择性患者可以 密切随访 或 不适宜手术的患 者可以施行热消 融 ⅠB 期 部分肾切除 或 根治性肾切除 Ⅱ或Ⅲ期 根治性肾切除 观察 或 临床试验 前 2 年每 6 月复查 1 次，后 5 年每年 1 次 ·病史和查体 ·生化全项（包括乳酸 脱氢酶（LDH））， 每 2-6 个月 ·胸腹部影像学检查 复发（参见 一线治疗） 可疑 肿块 ·病史和查体 ·血常规，生化全项， LDH ·尿常规 ·腹部 /盆腔增强 CT （肾功能不全可以进 行平扫） ·胸部影像学检查 ·根据临床，行骨扫描 或头颅核磁 ·如果怀疑尿路上皮癌 （如中心型肿物），行 尿细胞学或膀胱镜检 查 ·如临床需要，可考虑 针吸活检 a Ⅳ期 见下页 a 小病灶在诊断以及筛查监测时建议予以活检明确 b 参见手术治疗原则 c 目前没有适合于所有患者的随访，应根据患者的具体情况个体化随访 注意：所有项目除非特别标明，都是基于 2A 类证据进行推荐。 临床试验：NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗，应鼓励患者参与临床试验。 3 初始治疗 孤立性转移病灶能手术切除 根治性肾切除+转移病灶切除 复发 （参见一线治疗） 确诊时存在多发病灶转移，但 有可能手术切除原发病灶 d 选择性患者全身治疗前可以 施行姑息肾癌减瘤术 参见一线治疗 Ⅳ期 手术不能切除 d 参见一线治疗 d 需要根据患者症状以及肿瘤转移侵袭范围来进行个体化治疗 注意：所有项目除非特别标明，都是基于 2A 类证据进行推荐。 临床试验：NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗，应鼓励患者参与临床试验。 4 一线治疗 后续治疗 透明细胞为 主型 临床试验 或 舒尼替尼（1 类证据） 或 替西罗莫司（CCI-779）（预后差 e 患者为 1 类证据，其他患者为 2B 类证据） 或 贝伐单抗+干扰素（1 类证据） 或 帕唑帕尼（1 类证据） 或 高剂量 IL-2（选择性患者 f） 或 索拉芬尼（选择性患者）+ 最佳支持治疗 g； 进展 复发或Ⅳ 期或不能 手术切除 的患者 非透明细胞 型 参见下页 临床试验（首选） 或 依维莫司（TKIh 后为 1 类证据） 或 索拉芬尼（用于细胞因子治疗后为 1 类证据，如用于其他 TKI 治疗 h 后为 2A 类证据） 或 舒尼替尼（用于细胞因子治疗后为 1 类证据，如用于其他 TKI 治疗 h 后为 2A 类证据） 或 Pazopanib（帕唑帕尼）（用于细胞 因子治疗后为 1 类证据，如用于其 他 TKI 治疗 h 后为 3 类证据） 或 CCI-779（用于细胞因子治疗后为 2A 类证据，如用于 TKI 治疗 h 后 为 2B 类证据） 或 贝伐单抗（用于细胞因子治疗后为 2A 类证据，如用于 TKI 治疗 h 后 为 2B 类证据） 或 干扰素或 IL-2（2B 类证据） 同时予最佳支持治疗 e：预后差患者：≥3 项高危因素；f:一般情况良好，各脏器功能正常；g：最佳支持治疗包括姑息放疗，转移灶切除，骨转移应用双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂等; h:当前酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是指：索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼 5 全身治疗 复发或Ⅳ期或不 能手术切除的患 者 非透明细胞型 临床试验（首选） 或 替西罗莫司 CCI-779（预后不良 e 的患者为 1 类证据，其他高危患者为 2A 类证据） 或 索拉芬尼 或 舒尼替尼 或 帕唑帕尼（3 类证据） 或 厄罗替尼（3 类证据） 或化疗(仅限肉瘤样癌)（3 类证据）： 吉西他滨+多柔比星+最佳支持治疗 g e：预后差患者：≥3 项高危因素； g：最佳支持治疗包括姑息放疗，转移灶切除，骨转移应用双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂等。 注意：所有项目除非特别标明，都是基于 2A 类证据进行推荐。 临床试验：NCCN 坚信入组临床试验是肿瘤患者的最佳治疗，应鼓励患者参与临床试验。 6 肾癌手术治疗原则 以下情况可行保留肾单位手术（部分肾切除术）： ·某些小的单侧肿瘤（T1a 或选择性 T1b 患者） ·孤立肾、肾功不全、双侧肾癌、遗传性肾癌 开放手术、腹腔镜或机器人等辅助技术可以用于开展肾癌根治术或部分肾切除术 可以选择是否进行区域淋巴结清扫术，但对于术前影像检查提示肾上腺转移或术中发现肾上腺转移的患者推荐进行区域淋 巴结清扫术 如未侵及肾上腺或不属于高危肿瘤（根据大小和位置）可保留肾上腺。 下腔静脉广泛受累患者的手术需相关专业医疗团队配合。 观察或热消融术： ·可以用于不能接受手术的 T1 病变患者； ·小病灶建议活检明确诊断，并用于指导筛查、射频消融等治疗； ·未与常规外科手术（如开放手术，或利用腹腔镜进行肾癌根治术或部分肾切除术）进行严格比较治疗效果； ·热消融手术的局部复发率高于传统手术 晚期患者全身治疗前接受姑息减瘤术通常应符合以下条件： ·一般情况良好（ECOG 评分＜2） ·无明确脑转移 7 影响生存的预测指标 预后差的患者指≥3 个不良预测指标 l LDH>1.5 倍正常值高限 l HGB<正常值低限 l 纠正血钙>10mg/dl(2.5mmol/L) l 初始诊断至接受全身治疗的时间间隔小于 1 年 l KPS 评分≤70 l 转移器官数目≥2 个 8 分期（2010 年 AJCC 第 7 版，AJCC：American joint committee on cancer） 1：肾细胞癌 AJCC 分期 原发肿瘤（T） 区域淋巴结（N） TX 原发灶无法评价 T0 无原发肿瘤证据 Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无淋巴结转移 N1 单侧区域淋巴结转移 远处转移（M） T1 最大径≤7cm，局限于肾 T1a 最大径≤4cm，局限于肾 T1b 7cm≤最大径<4cm，局限于肾 T2 最大径＞7cm，局限于肾 T2a 7cm＜最大径≤10cm，局限于肾 T2b 最大径＞10cm，局限于肾 Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1 远处转移 临床分期 T3 侵及大静脉或肾上腺或膈肌组织但未超出 Gerota 包膜 T3a 直接侵犯肾静脉及其分支或肾周和 /或肾周脂肪但未超出 Gerota 包膜 T3b 侵犯膈肌以下腔静脉 T3c 侵犯膈肌以上下腔静脉，或侵犯下腔静脉壁 T4 肿瘤超出 Gerota 包膜（包括侵犯同侧肾上腺） N0 无淋巴结转移 N1 单侧区域淋巴结转移 Ⅰ期 T1 N0 M0 Ⅱ期 T2 N0 M0 Ⅲ期 T1或 T2 N1 M0 T3 N0或 N1 M0 Ⅳ期 T4 任何 N M0 任何 T 任何 N M1 9 正文 概述 据估计美国 2011 年有 60,920 例新诊断病例，约 13,120 例死亡。肾 细胞癌（RCC）占所有恶性肿瘤的 2-3％，诊断时中位年龄为 65 岁。 在过去的 65 年间，RCC 发病率年增长 2%。发病率增长的原因不明。 肾脏肿瘤约 90%为 RCC，其中 85％为透明细胞癌。其它少见类型包 括乳头，嫌色细胞和集合管癌。集合管癌占肾癌不到 1％。髓样癌是 集合管癌的特殊亚型，最早是在镰状细胞阳性患者中发现。 吸烟和肥胖为肾细胞癌的危险因素。肾癌有一些为遗传类型，最 常见为 von Hippel-Lindau 病（VHL），是由 VHL 基因突变引起的透 明细胞癌。 17 个不同地域在 1999-2005 年间的统计资料显示肾与骨盆肿瘤 5 年总体生存率为 69.4%。5 年生存率最重要的预后因子为肿瘤分级、 局部侵犯程度、区域淋巴结是否转移和是否有远处转移灶。肾细胞癌 依次转移至肺、骨、脑、肝和肾上腺。 初始评估和分期 典型 RCC表现为肾脏可疑肿块，通过CT等影响学检查可以发现诊断。 由于影像学检查（如腹盆腔 CT 或 B 超）的广泛应用，肾癌诊断率明 显得到提高。肾癌导致的常见症状可表现为血尿、腰部肿块及腰痛。 还有患者表现为转移灶引发的症状，如骨痛，淋巴结肿大和肺部症状 （肺或纵隔转移引起）。其它症状有发热、体重减轻、贫血或精索静脉 曲张。低龄肾癌患者有可能是 VHL 病，建议前往遗传肿瘤门诊进行进 一步的检查与评估。 患者应采集完整病史，以及进行仔细的全身体检，实验室检查应包括 血常规、生化（包括血钙、肝功、LDH、和血肌酐），凝血与尿液分析。 腹部/盆腔 CT（增强或平扫均可）和胸部影像学（胸片或 CT）是评估 之初最为重要的分期检查。如果考虑下腔静脉肿瘤受侵，应行腹部MRI 检查，或另外患者如果过敏或肾功不全不能使用造影剂时，可以进行 MRI 检查来替代 CT 进行检查来明确肿瘤与分期。中央型肿块应警惕 可能为尿路上皮癌，这时候应考虑同时行尿细胞学和输尿管镜检查。 除非合并有碱性磷酸酶升高或存在骨痛，否则骨扫描不作为常规检查 项目。病史或查体怀疑脑转移时行脑 CT 或核磁。细针穿刺活检也可 以用于明确肾癌的诊断，以及用于可疑病灶的筛查。虽然 PET 用于肾 癌的价值肯定，但当前 PET 不是肾癌诊断与术后复查的常规手段。 PET 不是初始评估的常规检查。 肾癌五年生存率预计分别为：Ⅰ期 96％，Ⅱ期 82％，Ⅲ期 64％，Ⅳ 期为 23％。 局限期的治疗 外科手术切除仍是局限期肾癌治疗的一项有效治疗手段，术式可选择 根治性肾切除或保留肾单位手术，每种术式后续分别进行阐述。这两 种术式都具有各自的优点与风险，需要在长期肾功能以及预计的无病 复发时间之间进行平衡。根治性肾切除包括肾周筋膜、肾周脂肪、区 域淋巴结和同侧肾上腺的切除。如果肿瘤侵犯下腔静脉，首选肾癌根 治术。这些患者约一半获得长期生存。 NCCN 证据分类准则 1 类：推荐基于高水平证据（如随机对照试验），且获得 NCCN 一 致认可； 2A 类：推荐基于较低水平证据，且获得 NCCN 一致认可； 2B 类：推荐基于较低水平证据，但 NCCN 未完全获得认可（少数 不赞同）； 3 类：推荐基于任一水平证据，但 NCCN 大部分专家不认可。 除非特别标明，所有推荐均为 2A 类证据。 10 区域淋巴结清扫并不能获得治疗益处，但能够提供相应的预后信息， 这是因为几乎所有的淋巴结转移患者即使进行了淋巴结清扫术，也很 快出现远处转移，淋巴结切除并非治疗目的而是提供预后信息，因所 有淋巴结受累的患者尽管行淋巴结切除，但随后常出现复发或远处 转移。据最新公布的欧洲肿瘤研究与治疗组织（EORTC）一项Ⅲ期临 床研究比较了肾癌根治术进行淋巴结清扫术与单独肾切除术的情况， 结果显示两组人群在总生存、疾病进展时间或无进展生存时间方面没 有显著差异，但是原发肿瘤的病理特征，如核分级、肉瘤成分、肿瘤 大小、分期以及肿瘤坏死是影响肾癌根治术时淋巴结受侵可能的所有 因素。 NCCN 肾癌委员会推荐区域淋巴结清扫术适用于那些术中可触及或 CT 发现淋巴结肿大的患者以及那些淋巴结显示正常却需要获取足够 分期信息的患者。 肾上极巨大病变或腹部 CT 显示肾上腺异常的患者应该考虑同侧肾上 腺切除。而影像学提示肾上腺正常，或基于肿瘤大小与位置而并非高 危的患者不适宜进行肾上腺切除。 最初保留肾单位手术仅用于行根治术将导致功能性无肾，必须透析的 患者，包括孤立肾、对侧肾功能不全，双侧原发 RCC 等情况。然而现 在对于病变为 T1a、T1b（最大径≤7cm）且对侧肾功正常的患者进行 保留肾单位手术，且日益增多，其疗效与肾癌根治术相似。因此如果 能够使用保留肾单位手术，不应该考虑肾癌根治术。 遗传性肾癌如 VHL 综合征，也可以考虑接受保留肾单位手术。与肾癌 根治术比较，部分肾切除术已经获得很好得肿瘤预后数据，而肾癌根 治术患者增加了罹患慢性肾脏病的风险，而基于人群数据，慢性肾脏 病可以增加心血管病的发生率与死亡率。与肾癌根治术比较，部分肾 切除术可以保留肾功能，降低总死亡率与减少心血管事件的发生。 保留肾单位手术的目的应该是肿瘤局部控制达到最佳同时缩短缺血时 间达到理想状态下低于 30 分钟。对于有经验的外科医师，腹腔镜手术、 机器人辅助以及开放性部分肾切除术的疗效与预后大体相当。如果医 疗条件免疫的情况下，从Ⅰ期和Ⅲ期病变的患者应予以手术切除。对 于部分选择性患者，特别是老年人与身体条件高危的患者，密切监测 或者射频消融术也是可以作为替代治疗。 NCCN 肾癌委员会根据制定了ⅠA 期、ⅠB 期以及Ⅱ/Ⅲ期的治疗模式。 ⅠA 期治疗 NCCN 肾癌委员会推荐部分肾切除术作为ⅠA 期病变患者的首选治疗 手段，其中充分的专业技术以及仔细挑选合适的患者是比较重要的。 对于单发小病灶，或者遇到需要保留肾功能情况，如孤立肾，或那些 肾功能不全、双肾病灶以及遗传性肾癌的患者，绝大部分情况是可以 适合部分肾切除术。开放性手术或腹腔镜都可以考虑进行部分肾切除 术，如何选择取决于肿瘤的大小、位置以及外科医师的专业技能。 一些局限型肾癌不适宜进行部分肾切除术，这时候推荐肾癌根治术。 如果泌尿外科医师认为不适合接受部分肾切除术，NCCN 肾癌委员会 将肾癌根治术列出作为ⅠA 期病变的替代选择。 对于部分选择性ⅠA 期病变患者，可以选择包括密切监测以及热消融。 密切监测可以作为局限期患者的一项选择，应该考虑到采用更积极干 预措施可以置患者于过度风险，从而可能缩短预期寿命以及增加死亡。 短期与中期肿瘤预后表明对于小病灶密切监测也是合适的策略，一旦 需要，出现进展后给予治疗。 热消融虽然远处无复发生存率与其他治疗相当，但与常规手术治疗比 较，局部复发率增高，因此严格的病例选择以及充分讨论对于这些微 创手术是极其重要的。 ⅠB 期治疗 对于 T1b 肿瘤，部分肾切除术与肾癌根治术的预后相当，NCCN 肾癌 11 委员会认为无论是部分肾切除术（可以实施的情况下），还是肾癌根治 术，都是 T1b 肿瘤的治疗。 Ⅱ-III 期的治疗 通常情况下，部分肾切除术不适用于局部进展期肾癌。这种情况下， 治愈性的治疗仍然是肾癌根治术。如果肿瘤侵犯下腔静脉，肾癌根治 术是首选治疗，也是Ⅱ-III 期肾癌的标准治疗。下腔静脉/心房血栓通 常需要心血管外科医师协助，甚至建立静脉-静脉通路，或心肺旁路伴 或不伴循环暂停。 行下腔静脉/心房血栓切除手术根据原发肿瘤局部侵犯程度和下腔静 脉的侵犯程度，其治疗相关死亡率可以达到 10%，因此需经验丰富的 医疗组。 I-III 期患者术后治疗 局限期患者接受手术治疗后约 20-30％出现复发。肺是最常见的远处转 移部位，发生于 50-60％的患者。术后中位复发时间为 1-2 年；多数在 3 年内出现复发。 术后（手术完全切除病灶）辅助治疗的地位并没有得到确认。尚未发 现全身治疗能降低复发可能。随机试验对比α-IFN 或高剂量 IL-2 与单 纯观察组对于局部进展、肾癌完全切除的患者，发现辅助治疗并未延 长复发时间，生存并未得到改善。单纯观察随访仍为肾癌术后的标准 处理。如果有可能，可选择适宜患者进入临床试验。目前有许多完成 或仍在进行的关于靶向药物用于肾癌辅助治疗的临床试验。术后辅助 放疗不受益，即使是有淋巴结受累或肿瘤未切净的情况。 没有一项随访适用于所有的肾癌患者，因此应根据原发肿瘤大小、 侵犯范围、肿瘤组织病理学以及相关的复发危险因素制定出个体化的 随访计划。NCCN 肾癌委员会推荐术后前 2 年每 6 个月，其后每年进 行一次随访，其包括病史、体检以及生化全项（包括血清尿素氮、 肌酐、钙、乳酸脱氢酶以及肝功能）。同时推荐术后 2-6 个月接受胸腹 影像学检查，以后视情况而定。对于小病灶以及复发风险不高的患者 可以接受胸部 X 线以及超声作为检查。 作为一项可替代的方案，NCCN 肾癌委员会建议基于 UCLA 整合分期 系统（UISS）的复查方案。UISS 评分系统是根据 1997 年 AJCC 分期、 分级、ECOG 评分分为低危、中危、高危用于局限期与进展期肾癌的 术后复查。这项方案允许根据监测强度来选择性采用影像学手段以及 使之具有针对性。 进展期或Ⅳ期患者手术治疗 Ⅳ期患者也可以从手术治疗中获益，例如 CT 上可疑的淋巴结可能是与 肿瘤不相关的增生，因此，区域淋巴结有微小病变者可行手术。另外， 小部分原发灶和单一孤立转移灶有手术切除可能的患者可以接受手术 治疗，包括 1）原发性 RCC合并单一孤立转移灶或 2）肾切除术后孤立 复发灶。可切除的孤立转移灶包括肺、骨和脑。原发灶和转移灶可同 时或分次手术切除。大部分行孤立转移灶切除的患者可能出现原发灶 或转移灶复发。然而已经有报道证实孤立性骨转移接受放疗可以获得 长期生存。 进展期或Ⅳ期患者的主要治疗 原发病灶有可能切除但合并多发转移灶的患者，推荐全身治疗前行减 瘤性肾切除术。多项随机试验显示接受减瘤性肾切除术后予干扰素治 疗患者生存获益。西南肿瘤组（SWOG 8949）和欧洲肿瘤研究治疗组织 行随机试验，对行或不行肾切除的患者予干扰素治疗，联合分析显示 手术联合干扰素组的中位生存长于单用干扰素组（13.6月 VS7.8月）。 病例选择对于能否从减瘤性手术中获益非常重要。最有可能受益的患 者为仅有肺转移，具有良好预后因素与行为状态的患者。而对于适合 高剂量 IL-2 治疗患者并没有得出相似的数据，UCLA 肾癌数据库以及 其他研究组织发表的数据表明采用其他形式免疫治疗的患者可以从肾 癌切除术获益。减瘤性手术对于后续靶向治疗是否同样获益仍有待证 12 实。原发灶引起血尿或其它相关症状的患者应行姑息性切除。 透明细胞为主肾细胞癌的一线治疗 细胞因子 直到近些年来，转移性肾癌的全身性系统治疗限于细胞因子治疗或新 药临床试验。在过去 15 年间，有多个针对转移、复发或无法切除的透 明细胞癌患者的 IL-2与干扰素不同剂量不同形式的联合的临床试验。 IL-2首先在老鼠的肿瘤模型研究发现具有抗肿瘤活性，其后用于肾癌 患者.IL-2 与 IFN-α联合，曾报道客观有效率为 5-27%，虽然这些药 物部分患者能获益，但对于绝大部分患者来说疗效益处轻微，而副作 用较大。 高剂量 IL-2 用于透明细胞为主型的一线治疗 IL-2为主的免疫治疗用于晚期肾癌的治疗，有报道一小部分患者可以 获得持久的完全缓解或部分缓解。而 IFN-α治疗的患者获得持续完全 缓解少见。直接比较美国 FDA 批准的 IFN-α与高剂量静脉注射 IL-2 治疗，由于已经不再被美国医疗中心所采用，来自于法国的一项多中 心研究表明高强度 IFN-α或 IL-2 治疗的预后相似，而联合治疗组在 付出严重毒性代价基础上获得较好的疗效。高剂量 IL-2与严重毒性相 关，尝试寻找较好疗效患者的肿瘤特征或患者因素也未能成功。选择 高剂量 IL-2 治疗的最佳原则很大程度上建立在用药安全性方面，这些 原则包括患者行为状态，医疗相关并发症，肿瘤组织学（透明细胞为 主），MSKCC 评分或 UCLA 术后与免疫治疗生存评分，以及患者对治疗 风险的态度。这些研究显示高剂量 IL-2的有效率高于低剂量。 NCCN肾癌委员会推荐，对于复发或不能手术Ⅳ期的部分选择性患者， 高剂量 IL-2 治疗作为 2A证据推荐用于一线治疗。 靶向治疗 酪氨酸激酶抑制剂为主的靶向治疗广泛应用于肾癌的一、二线治疗。 到目前为止，美国食品药品管理局（FDA）已批准了六种治疗转移性 RCC 的靶向药物：舒尼替尼、索拉芬尼、帕唑帕尼、替西罗莫司、依 维莫司、贝伐单抗联合干扰素。 肿瘤组织病理学与危险分层对于靶向治疗的选择是重要的。根据世界 卫生组织，肾癌主要分为三个主要类型：透明细胞癌（80-90%），乳头 状细胞癌（10-15%）以及嫌色细胞癌（4-5%）。MSKCC（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Criteria）危险因素评分是最常用的预 后分层模型。这些危险因素包括：高 LDH（超过 1.5倍正常值）、高血 钙（纠正钙>10mg/dL或 2.5mmol/L）、贫血、诊断到全身治疗的时间小 于 1年及 KPS评分<80分。无上述危险因素的患者预后好，1-2 项为中 等，≥3个为预后差。 舒尼替尼用于透明细胞为主型的一线治疗 舒尼替尼是多靶点激酶抑制剂，抑制靶点有 PDGFRα，PDGFRβ，VEGFR1， VEGFR2，VEGFR3，c-KIT，Flt3，CSF-1R 和 RET。临床前资料已显示舒 尼替尼及抑制血管生成和细胞增殖。一项多国多中心的 III 期临床试 验证实了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效。该试验入组 750 例转 移性透明细胞癌患者（既往未接受过全身治疗，体能状况好，有可测 量病灶），随机接受舒尼替尼或α干扰素（各 375 例）。主要研究终点 为 PFS，次要研究终点为有效率，总生存与安全性。两组患者中位年 龄均为 60 岁，90%接受了原发灶手术切除，约 90%患者 MSKCC 评价为 “中或好”。结果舒尼替尼组的干扰素组的中位 PFS分别为 11 月 vs 5 月，客观有效率分别为 31% vs 6%。严重的副反应（3-4 度）可以接受， 中性粒细胞减少（12%），血细胞减少（8%），高淀粉酶血症（5%），腹 泻（5%），手足综合症（5%），和高血压（8%），值得注意的是舒尼替尼 组的乏力明显高于干扰素组（12% vs 7%）。最新数据显示舒尼替尼一 线治疗获得生存优势，舒尼替尼明显延长了 OS（26.4月 vs 21.81月）。 近来扩大临床试验的亚组分析显示舒尼替尼治疗脑转移、非透明细胞 类型、预后差的肾癌安全有效。 13 因此基于上述疗效与安全性，舒尼替尼被推荐为 1 类证据一线治疗复 发或无法切除的 IV期肾癌（透明细胞为主型）。 贝伐单抗联合干扰素用于透明细胞为主型的一线治疗 贝伐单抗是抗 VEGF-A 的重组型单抗，中和循环的 VEGF-A。2009 年 8 月 3 日 FDA 批准贝伐单抗与干扰素联合用于进展期肾癌的治疗。一项 多中心、随机双盲 III 期试验(AVOREN)对贝伐单抗联合干扰素与干扰 素单药进行了比较，共入组了 649例患者（641例患者接受了治疗）。 结果显示与干扰素单药治疗比较，贝伐单抗与干扰素联合组显著延长 了无进展生存（10.2个月 vs 5.4个月）及提高了客观有效率（30.6% vs 12.4%），与单药相比，未出现新的不良反应。同时也观察到总生存 延长的趋势。AVOREN 研究最终结果显示中位总生存分别为 23.3 个月 与 21.3个月，两者无统计学显著性差异。 美国癌症与白血病组 B（CALGB）也进行了类似的临床试验，这项 CALGB 临床试验共入组了先前未接受任何治疗的 732 例患者，分别随机接受 被罚单抗联合干扰素治疗与单用干扰素治疗，联合治疗组延长了中位 无进展生存（8.5 vs 5.2 月）与有效率（25.5% vs 13.1%），但毒性 也高于干扰素单药组。2009 年 ASCO 大会公布了该试验的最新结果： 两组的中位生存时间分别为 18.3与 17.4月，也没有达到统计学差异。 因此，NCCN肾癌委员会将贝伐单抗联合干扰素被作为 1类证据推荐用 于复发或无法手术的 IV 期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗。 帕唑帕尼用于透明细胞为主型的一线治疗 帕唑帕尼（Pazopanib）为口服多靶点抗血管生成抑制剂，主要靶点为 VEGFR-1,-2,-3 与 PDGFR-α,-β以及 c-KIT。于 2009 年 10 月 19 日被 FDA 批准用于转移性肾癌的治疗。一项开放性、国际多中心研究临床 研究（VEG105192）验证了其疗效与安全性，共入组了 495 例既往未 接受治疗或细胞因子治疗失败的透明细胞癌患者，随机（2:1）接受 Pazopanib（帕唑帕尼）800mg 口服 Qd 或安慰剂治疗，结果显示帕唑 帕尼治疗组 PFS 显著提高，达 9.2 个月，而安慰剂组为 4.2 个月。一 线治疗的 233 例患者中，帕唑帕尼治疗组的 PFS 时间为 11.1 个月，而 安慰剂组为 2.8 个月。两组客观有效率分别为 30%与 3%（所有结果 具有统计学意义）。帕唑帕尼的主要不良反应包括腹泻（52%），高血 压（40%），头发颜色改变，恶心（26%），厌食（22%），呕吐（21%）， 疲乏（19%），虚弱（14%），腹痛（11%）以及头痛（10%）。值得注 意的是 3 级以上不良反应为肝脏毒性，表现为谷丙转氨酶（30%）与 谷草转氨酶升高（21%），因此在用药前、用药期间需要密切监测肝功 能，另外帕唑帕尼也与心率失常有关。 因此，NCCN肾癌委员会将帕唑帕尼被作为 1类证据推荐用于复发或无 法手术的 IV 期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗。 替西罗莫司用于透明细胞为主型的一线治疗 替西罗莫司（CCI-779，mTOR 激酶抑制剂），2007 年 5 月 30 日被 FDA 批准为治疗晚期肾癌。mTOR通过下调或上调多种蛋白（包括 HIF-1） 调节营养吸收，细胞生长和血管生成。一项多中心随机 III 期临床试 验已证实了 CCI-779 的疗效和安全性。预后因素包括：高 LDH（超过 1.5 倍正常值）、高血钙（纠正钙>10mg/dL 或 2.5mmol/L）、贫血、诊 断到全身治疗的时间小于 1年及 KPS评分<80分、转移器官超过 1个。 共入组了 626例有≥3个预后不良因素的 IV 期初治患者，分为单药替 西罗莫司治疗组、干扰素-α治疗组、替西罗莫司联合干扰素-α治疗 组共三组。患者根据手术史和地域进行分层。70%患者≤65岁，69%为 男性。主要观察终点为 OS，次要研究终点为 PFS。推荐用药前使用抗 组胺药。结果显示 CCI-779 单药组总生存较干扰素治疗组或联合治疗 组明显延长。三组中位总生存时间分别为 10.9、7.3、8.4个月。替西 罗莫司治疗组中位 PFS较单药干扰素治疗组显著延长（5.5个月 vs 3.1 个月）。联合组 OS 也未优于干扰素单药组，而副反应较大。最常见的 3/4度副反应（CCI-779单药组高于干扰素单药组）包括皮疹，口炎， 疼痛，感染，肢端水肿，血小板减少和中性粒细胞减少，高脂血症， 高胆固醇血症和高血糖。 14 基于该临床试验， CCI-779被作为 1类证据推荐为预后不佳的转移性 肾癌（透明细胞为主和非透明细胞为主型）患者的一线治疗。 索拉非尼用于透明细胞为主型的一线治疗 索拉芬尼也是一种小分子的多靶点抑制剂，一方面通过 Raf/Mek/Erk 抑制肿瘤生长，另一方面还抑制 VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR β，Flt3和 c-kit。一项 II 期临床研究评价了索拉芬尼与干扰素比较 作为一线治疗转移性肾癌（透明细胞为主型）的疗效。189 例患者随 机接受索拉芬尼 400mg bid或干扰素，进展的患者或者索拉芬尼加量 至 600mg bid，或者转换成索拉芬尼 400mg bid（干扰素组）。主要观 察终点为 PFS。干扰素组 90 例患者接受治疗，56 例进展，其中 50 例 转换口服索拉芬尼。97 例患者接受索拉芬尼治疗，结果显示中位 PFS 为 5.7 月（400mg bid），干扰素组 5.6 月。结果显示索拉非尼组患者 肿瘤缩小的比例高于干扰素组（68.2% vs 39.0%），在 3个月、6个月 及 12 个月的无病进展率两组分别为 90.0%vs 70.4%,45.9%vs 46.5%,11.5%vs 30.4%。总体来说两组副反应相似，索拉芬尼组皮肤反 应（皮疹和手足综合症）和腹泻高，干扰素组流感样症状高。索拉非 尼治疗组患者较干扰素组症状少，生活质量高。干扰素增量以及干扰 素进展后换用干扰素治疗能过活动一段时间的肿瘤控制，表明索拉非 尼无论对于干扰素治疗失败患者，还是先前干扰素治疗的患者都能临 床获益。 因此，根据 NCCN肾癌委员会，索拉芬尼作为一线治疗推荐用于选择性 用于复发或无法手术的 IV 期肾癌（透明细胞为主型）的一线治疗，证 据水平为 2A。 透明细胞为型的二线治疗 依维莫司作为二线治疗 RAD001（Everolimus，依维莫司），为一口服给药的 mTOR抑制剂。2009 年 3月 30 日，美国 FDA批准用于转移性肾癌接受索拉非尼或舒尼替尼 治疗失败后的治疗。RECORD1 试验为一国际性多中心的随机对照的Ⅲ 期临床试验，主要用于治疗既往 VEGFR-TKI 治疗（包括贝伐单抗）失 败的转移性肾癌，与安慰剂或空白治疗进行对照。试验共入组 410 例 患者，两组的临床获益率分别为 64％及 32％，Everolimus 治疗显著 延长了中位 PFS（4.0个月 vs 1.9个月）。不良反应方面主要依维莫司 治疗组（大部分为轻度或中度），黏膜炎：40% vs 8%，皮疹：25% vs 4%， 疲乏：20% vs 16%。 根据该试验的最新数据显示，独立中心评估的中位 PFS时间分别为 4.9 个月与 1.9 个月，依维莫司的严重不良反应为感染(10%)、呼吸困难 (7%)、以及疲乏（5%）。 基于该临床试验，NCCN将其作为 1 类证据推荐用于 VEGFR-TKI治疗失 败后的二线治疗。 酪氨酸激酶抑制剂作为二线治疗 索拉芬尼的 III期临床随机研究（与安慰剂对照），也就是 TARGET 试验，共入组 903例患者，均为透明细胞癌，有可测量病灶， 既往 8 月内一次细胞因子治疗失败，ECOG 为 0 或 1，预后中等或较好 的患者。绝大多数患者曾行肾癌切除术。主要研究终点为 OS，次要终 点为 PFS。与安慰剂相比，索拉芬尼明显延长了 PFS（5.9 月 vs 2.8 个月），初步报道中位生存为（19.3m vs 15.9m）。因此，安慰剂组转 换服用索拉芬尼，结果生存率提高了 30%。如果去除安慰剂组交叉接 受索拉非尼治疗的干扰因素，其中位生存 Sorafenib Vs 安慰剂为 19.3m Vs 14.3m (P=0.0287)。该试验显示索拉芬尼与安慰剂对比明显 延长了 PFS，二次分析显示总生存也获益。不良反应为 3-4 级手足皮 肤反应，疲乏与高血压，分别为 5%，2%，1%。该试验证实了索拉非尼 用于既往细胞因子治疗失败后的患者能够临床获益。 舒尼替尼也同样显示了其用于细胞因子治疗失败患者二线治疗的抗肿 瘤效果。而有关舒尼替尼与索拉非尼序贯治疗的资料大多为回顾性研 15 究，仅有少量的前瞻性研究表明 TKI 制剂之间，无论是舒尼替尼治疗 失败后续索拉非尼治疗，还是索拉非尼后续舒尼替尼治疗，没有明确 交叉耐药。如同这两种药物的作用靶点差异导致了不良反应的差异， 这就使得有时候对一个药物的耐受性要好于另外一个药物。舒尼替尼 与索拉非尼用于既往细胞因子失败后作为 1 类证据推荐，而既往使用 过络氨酸激酶抑制剂失败的，两者则作为 2A类证据推荐。 帕唑帕尼治疗转移性肾癌的Ⅲ期临床试验中包括了接受过细胞因子治 疗的患者 202 例，治疗组与安慰剂组中位 PFS 时间分别为 7.4 个月与 4.2 个月。基于这项试验的结果，NCCN 将帕唑帕尼作为 1 类证据推荐 用于细胞因子治疗失败患者的治疗，至于 TKI 治疗失败的患者，目前 尚无临床数据，因此将其列为 3 类证据推荐。 其他二线药物治疗 替西罗莫司对于细胞因子失败后的患者为 2A类证据，对于既往络氨酸 激酶抑制剂失败后的患者为 2B类证据。贝伐单抗对于细胞因子失败后 的患者为 2A 类证据，对于既往络氨酸激酶抑制剂失败后的患者为 2B 类证据。IFN-a，IL-2 为 2B 类证据。 非透明细胞癌的全身治疗 对于非透明细胞癌，首选治疗是入组临床试验治疗。 替西罗莫司用于非透明细胞癌的治疗 替西罗莫司是用于非透明细胞癌治疗有效的唯一药物。全球 ARCC试验 的亚组分析显示替西罗莫司不仅用于透明细胞癌有效，而且用于非透 明细胞癌同样有效，其获益与年龄无关，大部分预后差的患者临床获 益。基于该临床试验，NCCN 肾癌委员会推荐替西罗莫司用于转移性非 透明细胞癌的一线治疗，其中预后差（MSKCC 评分）的非透明细胞癌 患者作为 1类证据推荐，而其他预后患者作为 2A 类证据推荐。 酪氨酸激酶抑制剂用于非透明细胞癌的治疗 近年来靶向药物的扩大临床试验的亚组分析显示舒尼替尼治疗肾癌脑 转移、非透明细胞癌以及一般情况弱的患者安全有效。舒尼替尼与索 拉非尼用于非透明细胞癌一线治疗作为 2A类证据进行推荐。 目前尚未进行帕唑帕尼治疗非透明细胞癌的研究，因此只能基于推断， 帕唑帕尼用于转移或复发的晚期非透明细胞癌一线治疗作为 3 类证据 进行推荐。 厄洛替尼是口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，已有研究将其 用于进展期乳头状细胞癌的治疗，共有 52 例患者入组，口服给药，一 天一次，结果显示总有效率为 11%（45 例患者中 5 例有效，95%CI： 3%-24%），疾病控制率（其定义为 6 周疾病稳定，或者 RECIST 评价疗 效为 PR 或 CR）为 64%，中位总生存为 27 个月。试验结果表明单药厄 洛替尼治疗可以获得疾病控制及生存获益，而不良反应在预期范围之 内。因此 NCCN肾癌委员会将厄洛替尼作为 3类证据推荐用于转移性非 透明细胞癌的一线治疗。 化疗用于非透明细胞癌的治疗 吉西他滨联合多柔比星用于肾肉瘤样癌治疗具有一定疗效，NCCN肾癌 委员会将吉西他滨联合多柔比星化疗作为 3 类证据推荐用于转移性非 透明细胞癌的一线治疗。 支持治疗 支持治疗是所有晚期肾癌患者的基础治疗，其中包括了颅外肿瘤控制 良好情况下孤立性脑转移的手术治疗，病灶大小合适的话，可以考虑 选择立体定向放疗代替手术治疗，而对于多发脑转移，推荐接受全脑 放疗。对于肿瘤负荷不大的患者，如果出现肿瘤导致的脊髓压迫、即 将或已经发生的承重骨骨折也可以接受手术治疗。另外对于骨转移， 特别是伴发疼痛的骨转移，可以接受双磷酸盐类药物治疗的同时给予 局部放疗。门诊随访、影像学检查以及实验室检查的频率应该根据患 者的具体情况个体化安排。目前包括唑来膦酸在内的双磷酸盐类治疗 16 骨转移的价值得到肯定，现在也出现了一些新的药物治疗骨转移，如 RANK配体抑制剂（如 Denosumab），一项Ⅲ期临床试验比较 Denosumab 与唑来膦酸用于预防多发性骨髓瘤或实体瘤骨转移导致的骨相关事件 （SRE），共入组了 1776例未接受过唑来膦酸治疗的晚期肿瘤骨转移患 者，这其中也包括肾癌患者（6%），结果显示发生骨相关事件事件的中 位时间达到统计学上显著的非劣效性，HR 为 0.84，两组中位时间分别 为 20.6个月与 16.3个月，Denosumab治疗组更有利。 NCCN 肾癌委员会推荐双磷酸盐或 RANK 配体抑制剂用于肾癌骨转移的 治疗，对症治疗，尤其是一般情况不好出现远处转移的患者，应考虑 适当给予镇痛治疗。