复方苦参配合肝动脉栓塞治疗不能手术切除的原发性肝癌的临床研究

复方苦参配合肝动脉栓塞治疗不能手术切除的原发性肝癌的临床研究 王红民 程先鸣 （汉口医院 肿瘤科 武汉市430012） [摘要] 目的 肝动脉栓塞化疗（TACE）是目前不能手术切除的原发性肝癌的常规治疗方法，但单纯TACE疗效较差，3年生存率约20%左右。本研究旨在探讨TACE结合复方苦参治疗不能手术切除的原发性肝癌的疗效。 方法 1992年6月至2002年10月间，27例不能手术的原发性肝癌患者接受TACE+复方苦参注射液治疗，同时选用30例同期单纯TACE治疗的患者作为对照组，两组的资料具有可比性。TACE采用Seldingers法经股动脉穿刺插管，插入肝固有动脉后，注入造影剂，明确已插入肿瘤区供血血管后，再注入化疗药物（顺铂：40mg；5-氟尿嘧啶750—1000mg；阿霉素50—60 mg）和超液化碘油配制成10—30ml悬液，同时根据肝癌供血情况用明胶海绵栓塞供血动脉血管，每4周重复。TACE+复方苦参注射液组，在TACE治疗后，复方苦参注射液20ml静滴，连用10天。 结果 TACE+复方苦参注射液组1、2、3年生存期分别为66.67%、48.15%、37.04% ；TACE组1、2、3年生存期分别为53.33%、36.67%、20%。两组相比有显著性差异（p<0.05）。结论 TACE+复方苦参注射液治疗可以提高部分不能手术的原发性肝癌的疗效。 关键词 复方苦参注射液；原发性肝癌；肝动脉栓塞；生存期。 Composite Kushen Injection and Combined Transcatheter Arterial Chemoembolization for Unresectable Primary Liver Cancer Wang Hong-min (Hankou Hospital , Wuhan 430012 , China) [Abstract] Objective Transcatheter arterial Chemoembolization (TACE) is the routine treatment for unresectable primary liver cancer , but 3-year survival rate of patients received TACE alone is only about 20% . this research was to evaluate efficacy of composite Kushen Injection Combined with TACE on unresectable primary liver cancer . Methods From Jue 1992 to Oct 2002 , 57 patients with unresectable primary liver cancer were non-randomized to receive TACE plus composite Kushen Injection (27 patients) , or TACE alone (30 patients) as control , For TACE after skiagran confirmed catheterization , supension of 40mg of cisplstin , 50-60mg of epirubicin , 750-1000mg of 5-fuorouracil , and 10-30ml of iodized oil was perfused into hepatic arteries , 1-2mm of Gelfoam partides was given to embolize hepatic arteries according to blood supply conditions of tumors , this process was repeated every 4 weeks . In TACE+ composite Kushen Injection group , composite Kushen Injection : 20ml iv drop , d10 after TACE . Results 1- 2- 3-year survival rates of TACE+ composite Kushen Injection group were sipnificantly highter than those of TACE group (66.67% vs 53.33% ; 48.15% vs 36.67% and 37.04% vs 20% ; p<0.05 ) . Conclusion TACE+ composite Kushen Injection may prolong survival time of patients with unresectable primary liver cancer . [KEY WORDS ] Composite Kushen Injection ; Primary Liver Cancer ; Transcatheter Arterial Chemoembolization ; Life span . 原发性肝癌是我国最常见的主要恶性肿瘤之一，早期患者根治性手术治疗，预后较好，但原发性肝癌起病隐匿，发现时多属中晚期，能够手术治疗的不到20%，大多数患者仍主要依靠非手术治疗方法。近年来的多中心研究显示，微创治疗及其在原发性肝癌的联合应用，使原发性肝癌的疗效获得很大的提高，将来有可能替代传统的外科切除。肝动脉栓塞化疗（Transcatheter Arterial Chemoembolization ，TACE）由于近期疗效确切，，适应症较广，已成为不能手术切除的原发性肝癌的常规治疗方法。但肝癌的高转移性和高复发特征，导致其3年生存率为20%左右。为提高疗效，国内外开展了以TACE为主的综合治疗方法。本文总结了我院27例用中药复方苦参配合TACE治疗不能手术切除的原发性肝癌的病例，分析和探讨TACE+复方苦参治疗，提高肝癌的生存期，提高生存质量，减轻不良反应的价值，现将结果报告如下。 1 资料来源 全部病例均经过临床检查，AFP测定，B超，CT和血管造影做出明确诊断，并认定为手术困难或不能手术切除的中晚期肝癌，随机分成治疗组和对照组。治疗组27例，其中男性24例、女性3例，最大65岁、最小30岁，平均48岁，临床Ⅱ期15例、Ⅲ齐12例，AFP阳性20例，HBsAg阳性19例，卡氏评分70分18例、80分9例。对照组30例，其中男性26例、女性4例，最大65岁、最小30岁，平均48岁，临床Ⅱ期16例、Ⅲ齐14例，AFP阳性21例，HBsAg阳性20例，卡氏评分70分20例、80分10例。所有患者均无明显腹水、黄疸、恶病质及远处转移。治疗组和对照组在年龄、性别、临床分期、AFP阳性率、HBsAg阳性率及卡氏评分方面经统计学处理，P>0.05，具有可比性。 2 治疗方法 对照组：TACE治疗。TACE采用Seldingers法，经股动脉穿刺插管，插入肝固有动脉后，注入造影剂，明确已插入肿瘤区供血血管后，再注入化疗药物（顺铂：40mg；5-氟尿嘧啶750—1000mg；阿霉素50—60 mg）和超液化碘油配制成10—30ml悬液，同时根据肝癌供血情况用明胶海绵栓塞供血动脉血管，每4周重复。同时视患者病情给予对症及支持治疗，连续治疗5—6次。 治疗组：除对照组的治疗外，在给予TACE治疗的当天，给予复方苦参20ml静滴，连用10天。 3 疗效及观察指标 肿瘤观察疗效参照《中国常见恶性肿瘤诊疗》实体瘤近期疗效标准（完全缓解CR，部分缓解PR，无变化NC，进展PD）。生存期从治疗日开始至死亡或末次随访。本组病例随访3年，随访率100%。生活质量参照Karnofkg评分标准，增加10分为上升，减少10分为下降，不变化为稳定。观察AFP治疗前后变化情况。 4 结果 4．1 肿瘤客观疗效对比分析 治疗组有效率（CR+PR）77.78%与对照组63.33%相比较p<0.05，差异显著。见1 表1两组肿瘤客观疗效对比 Tab 1 Comparison of objective curative efficacy between 2 groups 组别 N CR PR NC PD CR+PR 有效率（%） 治疗组 27 2 19 4 2 21 77．78 对照组 30 1 18 6 5 19 63．33 4．2 生存期对比分析 治疗组和对照组患者1、2、3年生存率分别为66.67%（18人）、48.15%（13人）、37.04% （10人）和53.33%（16人）、36.67%（11人）、20%（6人） p<0.05。两组患者有显著性差异。见表2。 表2两组生存率对比 Tab 2 Comparison of survival rate between 2 groups 组别 1年 2年 3年 治疗组 66．67%（18/27） 48．15%（13/27） 37．04%（10/27） 对照组 53．33%（16/30） 36．36%（11/30） 20%（6/30） 4．3 生存质量卡氏评分对比分析 治疗后卡氏评分上升和稳定率，治疗组85.2%，对照组63.3%， p<0.05。见表3。 表3两组治疗后卡氏评分对比 Tab 3 Comparison of Kar，s score between 2 groups after treatment 组别 N 上升（%） 稳定（%） 下降（%） 上升+稳定（%） 治疗组 27 8（29.6） 15（55.6） 4（14.8） 85．2 对照组 30 6（20） 13（43.3） 11（36.7） 63．3 4. 4 AFP变化分析 所有病例均于8周后复查AFP，结果显示治疗前AFP较高者均有明显下降，但下降程度不同，具体见表4。 Tab 4 AFP of 2 groups before and after treatment (case) 组别 N <400mg/ml >400mg/ml 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗组 27 6 12 15 7 对照组 30 6 10 16 10 5．讨论 复方苦参为纯中药制剂，主要成分为：苦参、土茯苓、山慈菇、五灵脂、何首乌等多味中药制成。在临床上有抗癌、止血、止痛、提高免疫力功能[1]其作用机理主要是对肿瘤诱导血管内皮细胞有增殖抑制作用[2]。且可激活机体免疫系统，使T细胞活性增加、数量增加，淋巴细胞数量增加，抗体生成释放增加，从而整体刺激机体免疫系统而起到抗肿瘤作用[3]。而且复方苦参能有效的抑制人体肝细胞HepG2的增殖。即对肝癌有明显抑制作用[4]。不仅如此，已有动物实验表面：复方苦参注射液有明显镇痛作用，强度与杜冷丁相似，可使小鼠痛阈值显著提高，对癌症引起的轻、中度疼痛具有一定疗效[5]。陈伟忠等研究显示，苦参碱能有效降低大鼠血清丙氨酸转氨酶，透明质酸及肝组织中羟脯氨酸含量，保护肝细胞，减少肝细胞坏死作用[6]。刘顺华等采用复方苦参注射液治疗中、晚期肝癌69例，总有效率达52．1%，能显著控制病情，使瘤体缩小，增加食欲，改善恶病质状态，延长生存期，使患者生存质量提高[7]。本文通过复方苦参配合TACE治疗27例中、晚期肝癌，结果显示：复方苦参与TACE联合运用，可起到协同抗肿瘤作用，能较好地控制病情进展，使肿瘤缩小，减轻TACE治疗后肝纤维化的发生、疼痛、骨髓抑制等，减轻肝、肾功能的损害等不良反应。改善患者一般情况，从而改善生存质量。故对于中晚期肝癌患者TACE治疗时，加用复方苦参注射液配合治疗不失为一种好的选择。 参考文献 [1] 陈建清，唐耀华，吴晓安等。复方苦参注射液治疗癌症的疗效观察[J].四川肿瘤防治杂志，2002，15（4）：237 [2] 王兵，王国俊，徐翔等，氰化苦参对肿瘤诱导上药内陈细胞增殖抑制作用[J].实用肿瘤学杂志，2000，15（5）：297—300 [3] 张鸣杰，黄建，苦参碱类抗肿瘤作用机制研究的新进展[J].中国中药杂志，2004，29（2）：115 [4] 司维柯，潘静，陆华等，苦参碱抑制HePG2细胞增殖及剂量与抑制方式效果的研究[J].世界华人消化杂志，2000，9（2）：185 [5] 张彦，蒋红恺，刘少珊等，苦参诱导K562白血病细胞分化凋的试验研究[J]，癌症，2000，19（8）：756 [6] 陈伟忠，谢俊军，许青等，苦参碱对大鼠实验性肝纤维化的影响[J]，第二军医大学学报，1996，17（52）：421—426 [7] 刘晓华，邓文英，复方苦参注射液治疗肝癌效果观察[J]，中国自然医学杂志，2001，5（4）：205 作者：王红民，汉口医院肿瘤科 地址：武汉市江岸区赵家条路172号 邮编：430012 电话：027—62055909 E-mail：562627229@ qq.com 草酸铂加希罗达治疗晚期胃癌 王红民 程先鸣 （湖北 武汉 汉口铁路医院 430012） [摘要] 目的：研究草酸铂（Oxa）、希罗达（Xeloda）联合化疗对晚期胃癌的临床疗效。 方法：试验组45例采用草酸铂、希罗达，3周为1周期；对照组50例治疗方法为草酸铂加氟尿嘧啶及亚叶酸钙【FOLFOX】，3周为1周期；两组均连用3周为1疗程，然后评定疗效。 结果：试验组45例有效率为51.1%，无进展中位生存期9.1个月；对照组有效率为48%，无进展中位生存期7.8个月。两组有效率对比差异无显著性（p>0.05），但无进展中位生存期比较：试验组优于对照组（p<0.05），分别为90%和73.1%。主要副作用为静脉炎及末梢神经炎，血液毒性轻微。结论：Oxa+Xeloda是治疗晚期胃癌安全有效的。 [关键词] 胃肿瘤 草酸铂 希罗达 Oxaliplatin , xeloda in the treatment of patients with advanced stomach cancer Wang Hongmin , Cheng xianming (Hankou hospital Hubei Wuhan . 430010) [Abstract] Purpose: To evaluate the efficacy and toxicily of the combination of oxaliplatin (Oxa), xeloda in the treatment of patients with advanced stomach cancer. Methods : 45 patients with advanced stomach cancer confirmed by pathology were enrollod Oxa 130mg/m2 iv.drop,3h d1 and xeloda 1250mg/m2 Po, on day 1—14 ,3 weeks is a cycle , 3cycles were carried out. Results : The overall response rate was 51.1% .The overall response of the control was 48%.There was no obvious difference between overall response rates of two groups (p>0.05). The progression free medion duration of responsive patients was 9.1 months in Oxa—xeloda group and 7.8 months in control(p<0.05),the major side effects include phlebitis and peripheral heuritis. Conclusions : combination of Oxa, xeloda is an effective vegimen in the treatment of patients with advanced stomach cancer [Key words ] stomach neoplasms ; oxaliplatin ; xeloda 胃癌在我国发病率高，起病隐匿，早期症状不典型，早期诊断率很低，患者确诊时大多已是晚期，失去手术根治机会，肿瘤复发及转移是影响其预后的主要原因。能手术切除仅为40％，切除后5年生存率也仅为30—40％，术后复发或转移则高达80％[1]。 材料和方法 一、研究对象 2002年1月—2006年12月期间采用随机数字表随机选择门诊及住院的初治患者，试验组45例，对照组50例，所有病例均无手术指征、拒绝手术或者手术复发（未进行过辅助化疗），均有病理组织学明显诊断的胃癌住院患者。一般状况Karnofsky评分≥70分，预计生存期3个月以上，化疗前肝、肾功能正常，血常规正常。试验组45例，男性31例，女性14例，平均年龄55岁；病变部位贲门14例，胃体22例，幽门9例。病变类型：低分化腺癌16例，中化腺癌12例，高化腺癌8例，粘液腺癌7例，粘液癌2例。复发及转移灶：腹腔及盆腔转移18例，肺转移15例，锁骨上淋巴转移6例，肝转移6例。对照组50例，男性38例，女性12例，平均年龄56岁；病变部位贲门12例，胃体24例，幽门14例。病变类型：低分化腺癌18例，中化腺癌12例，高化腺癌8例，粘液腺癌10例，粘液癌2例。复发及转移灶：腹腔及盆腔转移30例，肺转移6例，锁骨上淋巴转移6例，肝转移8例。两组性别、年龄比较比差异均无显著性（p>0.05）。 二、治疗方法 （1）试验组：草酸铂（艾恒）130mg/m2,静脉滴注2小时，第1天；希罗达1250mg/m2,口服（一日二次），第1—14天，忌食冷饮及躯体保暖24小时。3周为1周期，连续3周期为一疗程，一疗程后评价疗效。（2）对照组：草酸铂（艾恒）130mg/m2, 静脉滴注2小时，第1天；CF 200 mg/m2, 第1—5天，静脉滴注；5—FU 500 ug/m2, 第1—5天，静脉滴注；忌食冷饮及躯体保暖24小时。3周为1周期，连续3周期为一疗程，二疗程后评价疗效，随访时间8个月—25个月，中位随访时间16.3个月。 三、评定标准 按照全国实体瘤药物治疗疗效评定标准进行评估[1]：完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（NR），进展（PD），据CR+PR计算有效率，据WHO抗癌药物毒性反应标准统一评价毒副作用[2]。 四、统计处理 生存期从化疗开始计算，无进展中位生存期从制定为有效的开始计算，统计采用X2 检验和秩和检验。 结果 一、临床疗效 （1）试验组45例中CR 3例6.7%（3/45），PR 20例44.4%（20/45），NC 14例31.1%（3/45），PD 13例17.8%（13/45），有效率为51.1%，有效患者的中位无进展生存期为9.1个月，中位生存12.7个月。 （2）对照组50例中CR 2例4%（4/50），PR 22例44%（22/50），NC 15例30%（15/50），PD 11例22%（11/50），有效率为51.1%，总有效率48%，有效患者的中位无进展生存期为7.8个月，中位生存期10.5个月，两组有效率对比差异均无显著性（p>0.05）；两组有效中位无进展生存期行秩和检验，差异有显著性（p<0.05）。因随访时间较短，未对中位生存期进行比较。 二、毒副作用 1. 胃癌对化疗相对敏感，与单纯支持治疗相比化疗可以使不能手术的晚期胃癌患者生存期延长，生活质量提高。 2.最终导致癌细胞二周亡。5—Fu半衰期短，是细胞特异性抗肿瘤药，有明显的时间依赖性，5—Fu阻碍DNA合成，Oxy可增加5—Fu抗肿瘤活性。 3.希罗达（卡培他滨）是一种口服氟尿嘧啶类药物，本身无细胞毒性，但是在肿瘤组织中通过TP转化为5—Fu。5—Fu能够插入肿瘤组织DNA链中，干扰其复制或修复。 试验组所有患者均完成了周期化疗，未出现不可耐受的毒副作用；两组静脉炎发生率均达90%，胃肠反应对照组为42例（84%）高于试验组31例68.9%，末梢神经炎均较高，试验组为35例，对照组为39例。白细胞降低，试验组为25例，1例为重度骨髓抑制，明显低于对照组为39例，4例为重度骨髓抑制。 讨论 胃癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤中世界第二，中国第一，属最常见恶性肿瘤之一。在我国发病率高，诊断时75%患者为晚期，早期胃癌术后2年内有50—60%发生转移[3]，因此化疗对于胃癌的患者有着重要意义。草酸铂系第3代铂类药，其抗肿瘤机制与其活化后保留的大量DACH环引起铂—DNA复合体形成，阻碍DNA复制及细胞毒有关。近年来，国内外对于应用草酸铂联合5—FU、CF治疗晚期胃癌报道较多，有效率在25—58%[4]，我们在此基础上，使用希罗达取代5—FU、CF，形成OX方案即草酸铂联合希罗达治疗晚期胃癌。国外一些专家的研究中希罗达优于5—FU[5] 。我们自2002年6月至2004年12月采用国产草酸铂与希罗达组成化疗方案治疗晚期胃癌患者，近期有效率为51.1%与草酸铂联合5—FU、CF的LFO方案，有效率48%，由于病例少无统计学意义。OX方案在中位无进展生存期上优于LFO方案。在副作用方面骨髓抑制及消化道等化疗毒副作用亦明显优于LFO方案。患者大部分时间可以在家中口服治疗，减少了住院时间，减少了毒副作用，可以提高生存时间，但价格方面OX方案明显高于LFO方案，故可以作为经济状况较好、年龄较大患者的一线方案中应用。 [1] 王奇璐，陈永生。胃肠癌诊断治疗学【M】。第二班版，北京；中国协和医科大学出版社，2002：247—257. [2] 周际昌，使用肿瘤内科学[M]，北京：人民出版社，2003：471—479 [3] 孙亚红，于金明，张宝轩，国产草酸铂联合氟尿嘧啶及甲酰四氢叶酸钙治疗胃肠癌近期疗效分析[J]、肿瘤防治杂志，2003，10（5）：516—517。 [4]储大同，当代肿瘤内科治疗方案评价【M】，第二班版，北京；北京医科大学出版社，2004：100. [5] Tebbutt N et al. Proc Am Soc Cli Oncol 2002; 21:131a(Abst523). 作者：王红民，汉口医院肿瘤内科 地址：武汉市江岸区赵家条路172号 邮编：430012 小灵通：027—62055909 手机：15997407594 E-mail：562627229@ qq.com PAGE 7