胃袖状切除对GK大鼠血糖、ghrelin和胰高血糖素样肽-1水平的影响

中国普外基础与临床杂志 2011年 6月第 18卷第 6期 Chin J Bases Clin General Surg，Vo1．18，No．6，Jun．2011 【文章编号】1007—9424(2011)06—0603—07 胃袖状切除对 GK大鼠血糖、ghrelin和 胰高血糖素样肽一1水平的影响△ 朱 占永 ，严玲玲 ，吴丹 ，罗晓 ，吴毅平 论著 【摘要】 目的 探讨胃袖状切除术的降糖作用及其作用机理。 按照随机数字达法将非肥胖 的 2型 糖尿病大鼠(GK大鼠)分为袖状胃切除组(SG组)、假手术组(SO组)、饮食配对组(PF组)和空 F_j对照组(BC组)。 动态观察术前和术后 24周内各组大鼠体重、空腹血糖、葡萄糖耐量(口服葡萄糖耐量试验，OGTT)、胰岛素耐量(胰 岛素耐量试验，ITT)及胰岛素、生长激素释放肽 ghrelin和胰高血糖素样肽 1(GI P 1)水平的变化。结果 自术后 4周起 SG组和 PF组的体重增量开始明显小于SO组(P<0．01)。自术后 2周起 SG组的空腹血糖水平较其他 3组 明显降低(P<0．05)。自术后 2周起 SG组对葡萄糖的耐量较术前和其他 3组相应时相明显改善(P<0．01)。术后 第 6周 SG组对胰岛素的敏感性较 SO组明显改善(P<0．05，P<0．01)。术后 2～24周 SG组与 SO组比较，胰岛素 水平的差异均无统计学意义(P>0．05)，ghrelin水平明显下降(P<0．01)，GI P l水平明显升高(P<0．01)。结论 胃袖状切除术的降糖效果确切，能够独立于体重的变化而直接有效地降低血糖；术后 ghrelin水平下降及 GI P一1 水平升高可能是胃袖状切除降糖的主要机理。 【关键词】 胃袖状切 除术 ；Goto—kakizaki大鼠 ；生长激素 释放 肽 ghrelin；胰高 ⅡIL糖素样肽一1 【中图分类号】R656．61；R587．1；R33 33 【文献标志码】A Influence of Sleeve Gastrectomy on Blood Glucose，Ghrelin，and Glucagon Like Peptide-1 Levels in GK Rats ZHU Zhan—yong ，YAN Ling—ling ，wu Dan ，LUO Xiao ，wu Yi—ping ． *Department of Plastic"Surgery，TongJi Hospital，TongJi Medical College，Huazhong University o／ Science and Technology，Wuhan 430030，Hubei Province，China Corr 户0 g Author：Ⅵ U Yi—ping，E mail：usypwu@hotmail．coin [Abstract] Objective To investigate the effect and mechanism of sleeve gastrectomy(SG)on reducing blood glucose leve1．Methods Thirty GK rats were randomly divided into SG group，sham operation(SO)group，pair fed (PF)group，and blank control(BC)group．The changes of weight，fasting blood glucose，glucose tolerance(oral glucose tolerance test，OGTT)，insulin tolerance(insulin tolerance test，ITT)，plasma insulin，ghrelin，and gluca— gon like peptide 1(GLP 1)were monitored before and 24 weeks after operation respectively．Results From the 4th week after operation，weight gain in SG group and PF group began to decrease significantly compared with SO group (P<0．01)．From the 2nd week after operation，fasting blood glucose level in SG group was lower than that in SO， PF，and BC groups(P<0．05)，and the glucose tolerance in SG group obviously improved compared with pre operation and the other 3 groups(P<0．0 1)．On the 6 th week after operation，the insulin sensitivity in SG group obviously improved compared with SO group (P<0．05，P<0．01)． There was no significant difference of insulin level between SG group and SO group(P>0．05)，ghrelin level significantly decreased(P<0．01)while GI P一1 level significantly increased (P<0．01) in SG group compared with SO group during 2— 24 weeks after operation． Conclusions The effect of SG on reducing blood glucose is definite．SG can directly lower blood glucose independent with weight loss．Postoperative decreased ghrelin level and increased GLP一1 level may be its primary mechanism． [Key words] Sleeve gastreetomy；Goto kakizaki rat；Growth hormone releasing peptide ghrelin；Glucagon like peptide 1 [Foundation item]Wuhan Science and Technology Plan(No．201060938360—07)；Graduates’Innovation Fund of Huazhong University of Science and Technology(No．HF一06—026 08 540) 【基金项目】△武汉市科技攻关项 目(项 目编号：2O1060938360—07)；华中科技大学研究生创新基金项 目(项目编号：HF一06—026—08—540) 【作者单位】 *华中科技大学同济医学院附属同济医院整形外科(湖北武汉 430030) 【通讯作者】吴毅平，E—mail：usypwu@hotmail．eom 【作者简介】朱占永(1 981年 )，男 ，山东省东营市人，在读博士研究生，主要从事肥胖症和糖尿病外科治疗机理方面的研究，Email tsyf5868@yahoo．corn．cn。 中国普外基础与临床杂志 2011年 6月第 18卷第 6期 Chin J Bases Clin General Surg，Vo1．18，No．6，Jun．2011 1．4 统计学方法 采用 SPSS 12．0统计软件，OGTT的曲线下面 积用梯形积分法计算。数据用单向方差和 t检验分 析处理 。检验水准 a一0．05。 2 结果 在整个实验过程中 3O只大鼠均存活。 2．1 各组大鼠体重增量和进食量检测结果 BC组大鼠的体重一直呈增加趋势，另 3组大鼠 的体重则先减少后增加 。术后 l～24周 ，SG和 PF 组的体重增量均明显小于 BC组(P<0．01)；而 SO 组从 12周起其体重增量与 BC组比较差异无统计 学意义 (P>0．05)。 自术后 4周 起 ，SG组和 PF组 的体重增量开始明显小于 SO组(P<0．01)；而 SG 组与 PF组间体重增量各时相间的差异均无统计学 意义(P>0．05)。见表 1。 SG组大鼠的术后平均每 日进食量为(20．8-+- 1．9)g，较 SO 组 的 (24．8± 1．6)g和 BC 组 的 (25．5±1．7)g均明显减少 (P<0．01)。 2．2 空腹血糖检测结果 术后 0周各组大鼠空腹血糖 水平 比较 ，差异均 无统计学意义(P>0．05)。自术后 2周起 SG组大 鼠的空腹血糖水平较 SO组、PF组及 BC组明显降 低(P0．05)。见表 2。 2．3 OGTT检测结果 术后 0周时 SG组大鼠对葡萄糖 的耐量差异无 统计学意义(P>0．05)，术后 2周时 SG组大鼠对葡 萄糖的耐受性明显改善，其 AUC较 0周时减少了 约 28．1％(P<0．01)；餐后 30 min和 120 min时的 血糖水平较 0周相应时点明显降低(P<0．05)，见 表 3。同时 自术 后 2周起 ，SG组 的 AUC 明显小 于 So组 、PF组及 BC组(P<0．01)，表 明其对 葡萄糖 的耐量明显高于其他 3组，见表 4。 表 1 术后不同时相 4组大鼠体重增量的检 测结果( ± J Table 1 Results of weight gain change at different time after operation of GK rats in 4 groups( ：ks) 与同时相 SO组比较，*P<0．01；与同时相 BC组比较， Compared with SO group in the same time， *P<0．01； △P<0．01 Compared with BC group in the same time，△P<0．01 表 2 术后不同时相 4组大鼠空腹血糖水平检测结果( ：ks) Table 2 Results of fasting blood glucose level at different time after operation of GK rats in 4 groups( 4- ) 与同时相 SO组、PF组及BC组比较，*P<0．05 Compared with SO group。PF group，and BC group in the same time．*P<0．05 · 606· 中国普外基础与临床杂志 2011年 6月第 18卷第 6期 Chin J Bases Clin General Surg，Vo1．18，No．6，JUFI．201l 2．4 ITT检测结果 术后第 6周 SG组胰岛素敏感性较 SO组明显改 善，相对 SO组，SG大鼠在腹腔注射胰岛素60 min 后有相对 最 低 的 血 糖 水 平 [(2．0± 0．3)mmol／L 比(4．2±0．5)retool／L，P<0．01]，且 SG 组的 AUC 亦明显小于 SO组 ，减少约 46．8％(P<0．01)，见表 5。 2．5 4组大鼠血浆激素水平检测结果 胰岛素 ：术后 0～24周 ，SG组与 SO组间的胰 岛素水平差异均无统计学意义(P>O．05)，见表 6。 ghrelin：术后 0周时 SG组 ghrelin水平与 SO 组的差异无统计学意义(P>O．05)。术后 4周时 SG 组 的 ghrelin水平下 降最明显，6周时略有 回升，1O 周后进入相对稳定的平台期。术后 2～24周，SG组 的 ghrelin水平显 明低于 0周 (P0．05)。见 表 7。 GLP一1：术后 0周 时 SG组与 SO 组的 GI P一1 水平差异无统计学意义(P>O．05)。术后 2周时 SG 组的GLP一1水平开始逐渐升高，这种趋势一直持续 到术后 6周，之后进入平台期，术后 2～24周 SG组的 GLP-1水平明显高于 0周(P0．05)。见表 8。 表 3 手术前及术后 2周 SG组大鼠葡萄糖耐量检测结果I ±s) Table 3 Results of blood glucose tolerance before and On 2 week after operation of GK rats in SG group{ ±s) 与0周比较，*P 0．05)，但血糖改善程度仍不如 SG组(P<0．05)。 本研究通过 OGTT发现，术后 SG组大鼠的糖 耐量得到明显改善，尤其在术后第 2周，其进食葡萄 糖后 30 min和 120 min时血糖的浓度峰值明显降 低 ，这种理想的降糖效果一直持续到术后第 24周 ， 这说明机体对胰岛素的敏感性在术后得到了一定程 度 的提高。而 SO组和 PF组大 鼠的糖耐量在 同样 的时相 内却未发现有明显变化，提示 胃袖状切除术 独立于体重变化而直接参与了对血糖的调节『1 。 有关手术治疗糖尿病的机理存在多种假说 ，比 如体重的减轻、热量摄人量的减少、胃肠道吸收不 良、前肠和后肠假说等。有研究资料El>it]显示，体重 减轻和进食量的减少并不是手术改善糖尿病的主要 的、惟一的机理，而主要是术后胃肠道激素的变化直 接或间接影响胰岛素的分泌和作用。 本研究结果在一定程度上证实了胃袖状切除术 后胃肠激素的变化可能是血糖水平降低、胰岛素敏 · 6O8· 中国普外基础与临床 杂志 2011年 6月第 18卷第 6期 Chin J Bases Clin General Surg，Vo1．18，No．6，Jun．2011 感性 增强 的主要原 因，这 与 国内、外 某些研 究 者_1 的结论一致 。ghrelin是 胃肠道惟 一具有 促食效应的激素，主要由胃底黏膜的 X／A细胞合 成，通过其活性状态发挥作用l_2。’ 。它不仅有调节 食欲的作用，还可以作用于胰岛细胞，通过旁分泌的 机理抑制胰岛素的分泌，降低机体对胰岛素的敏感 性 。同时国外的相关研究从信号通路的水平也 证明了ghrelin可抑制胰岛素的释放[2 ，并且进一 步的研究显示胰岛素水平的变化和胰岛素抵抗强度 的变化都与 ghrelin在体内的浓度变化有关 。本 研究发现 ，SG组大 鼠术后 ghrelin水平较 SO 组明 显降低，并且一直持续到 24周，且该组血糖一直控 制良好，这表明胰岛素的敏感性在术后由于 ghrelin 水平降低而得到明显改善。N／islund等 ]亦发现， ghrelin可能是 胃肠道分泌的一 种具有抗肠促 胰岛 素释放作用的激素。GLP一1则是一种有效的肠促 胰岛素释放激素，主要由末端回肠肠黏膜表面的 L 细胞受不完全消化的食 物和糖类的刺激而分泌 ，其 活性状态 多表示为 GI P一1(7-36)[26,27]。GI P一1可 以促进胰岛细胞的增生并提高机体对胰岛素的敏感 性，还可以扩大葡萄糖依赖的胰岛素释放反应，并通 过调节肝糖原的生成来达到降糖的目的 2¨。。” 。gh— relin与 GLP一1之间呈负相关 ，GI P～1可 以明显抑 制 ghrelin的水平 ¨ 。本研究中 SG组大 鼠术后 GI P一1水平较 SO组升高，这与 ghrelin变化趋势完 全相反 ，在一定程度上也说明 了两者在治疗糖尿病 方面可能存在的相互关系。然而这两种激素间的明 确关系还需要进一步深入的体内和体外综合研究。 SG组 GK大鼠术后血糖和胰岛素的变化说明胃袖 状切除术可能主要通过改善术后胰岛素的敏感性来 达到改善 2型糖尿病患者体内血糖水平的效果。 对本研究结果的初步

分析

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显示 ：胃袖状切除不 但是一种相对安全、效果稳定的降血糖手术方式，而 且还独立于体重变化之外直接控制血糖。这种控制 血糖的效果 可能是 术后 体 内 ghrelin水平 降低 和 GI P一1水平升高而改善机体对胰岛素敏感性的 结果。 4 参考文献 [1] 2] Vidal J，lbarzahal A，Romero F，et a1．Type 2 diabetes mel— litus and the metabolic syndrome following sleeve gastrecto— my in severely ohese subjects[J]．Obes Surg，2008，18(9)： 1077—1082． Gumbs AA，Gagner M ，Dakin G，et a1．Sleeve gastrectomy for morbid obesity[J]．Obes Surg，2007，17(7)：962—969． [3] Sammour T，Hill AG，Singh P，et a1．Laparoscopic sleeve gastrectomy as a single—stage bariatric procedure[J]．Obes Surg，2010，20(3)：271-275． [47 Es] [6] [7] [8] [9] [iO] _】i] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] Pruessner JC，Kirschbaum C，Meinlsehmid G，et a1．Two formulas for computation of the area under the curve repre sent measures of total hormone c0ncentration versus time—de pendent change[J]． Psych0neuroendocrin。logy， 2003， 28 (7)：91 6-931． Scopinaro N，Adami GF，Marinari GM ，et a1．Bi1iopancreatic diversion[J]．World J Surg，1 998，22(9)：936—946． Moo TA， Rubino F． Gastrointestina1 surgery as treatment for type 2 diabetes[J]．Curr()pin Endocrinol Diabetes Obes， 2008，l5(2)：l53 1 58． Pereferrer FS，Gonzalez MH，Rovira AF，et a1．Influence of sleeve gastrectomy on several experimental models of obesity： metabolic and hormonal imp[ications[J]．Obes Surg，2008， 18(1)：97—108． Schlager A，Khalaileh A，Mintz Y，et a1．A nlouse model for sleeve gastrectomy：applications for diabetes research[J]． Microsurgery，2O11，31(1)：66—71． Reavis KM，Hinojosa MW ，Smith BR，et a1．Single laparo— sCOplC i’ncision transabdominal surgery sleeve gastrectomy [J]．Obes Surg，2008，18(11)：1492—1494． Lee WJ，Ser KH，Chong K，et a1．Laparoscopic sleeve gas— trectomy for diabetes treatment in nonmorbidly obese pa— tients：efficacy and change of insulin secretion[J]．Surgery， 2Ol0，147(5)：664 669． Gill Randall RJ，Adams D．Ollerton RI ． ￡Ⅱ￡． 1s human Type 2 diabetes maternally inherited?Insights from an animal model[J]．Diabet Med，2004，21(7)：759 762． Gill—Randall R，Adams D，Ollerton RI ，et a1．Type 2 diabe tes mellitus— genes or intrauterine environment?An embryo transfer paradigm in rats[J]．Diabetologia，2004，47(8)： 1354—1359． de Bona Castelan J，Bettiol J，d’Acampora AJ，el a1．Sleeve gastrectomy model in Wistar rats[J]．Obes Surg，2007，1 7 (7)：957-961． 邓治洲，王烈，林忆阳，等．胃转流术对非肥胖型 2型糖尿 病的疗效观察及其对胰高皿糖素样肽 1的影响 IJ]．中国普 外基础与临床杂志，2009，16(6)：466—469． Patriti A，Facchiano E，Sanna A，et a1．The enteroinsular axis and the recovery from type 2 diabetes after bariatric sur— gery[J]．Obes Surg，2004，14(6)：840—848． Purnell JQ，Flum DR．Bariatric surgery and diabetes：who should be offered the option of remission'?[J]．J AMA， 2009，301(15)：1 593—1595． PoIyzogop0uIou EV，Kalfarentzos F，Vagenakis AG，et a1． Restoration of euglycemia and normal acute insulin response to glucose in obese subjects with type 2 diabetes following bariatric surgery[J]．Diabetes，2003，52(5)：1098—1103． Vetter MI ，Cardillo S，Rickels MR，et a1．Narrative review： effect of bariatric surgery on type 2 diabetes mellitus[J]． 中国普外基础与临床杂志 2011年 6月第 18卷第 6期 Chin J Bases Clin General Surg，Vo1．18，No．6，Jun．2011 hormones and glucose homeostasis in type 2 diabetes EJ]．Di— abetes，2006，56(Supplement 2)：$92一$97． D’Alessio DA，Vahl TP．Glucagon—like peptide 1：evolution of an incretin into a treatment for diabetes[J]．Am J Physiol Endocrinol Metab，2004，286(6)：E882-E890． I i Y，Cao X，Li I X，et a1．Beta—Cell Pdxl expression is es— sential for the glucoregu1atory，proliferative，and cytoprotec— tive actions of glucagon—like peptide一1 EJ]．Diabetes。2005， 54(2)：482-491． Berthoud HR．Paying the price for eating ice cream：is exces— sive GI P一1 signaling in the brain the culprit?[J]．Endocri— nology，2008，149(10)：4765—4767． Baggio I I ，Drucker DJ．Biology of incretins：GI P一1 and GIP [J]．Gastroenterology，2007，132(6)：213卜2157． 贾乾斌，汪静，赵纪春，等．胰升血糖素样肽一1对肝切除术 后葡萄糖耐量的影响 EJ]．中国普外基础与临床杂志，2001， 8(4)：2l5-217． Micic D，Duntas I ，Cvijovic G，et a1．Ghrelin and the en— teroinsular axis in healthy men[J]．Hormones(Athens)， 2007，6(4)：321—326． (2010～12-17收稿 ，2011一O5一O1修 回) (本文编辑 蔡昕) ¨ ⋯ ． -． -． -． - ． _． -¨ -． -． -． -． -． -． ⋯ ． -． ⋯ ◆ 西部肝胆外科联盟首届学术论坛顺利举行 消息 2011年 4月 24日，以“肝脏手术进展(微创)和外科感染”为主题的西部肝胆外科联盟首届学术论坛在风景秀丽的青城山 下青城豪生酒店顺利举行。7O余位西部肝胆外科界专家和联盟成员代表聚首青城山，问道青城，研讨肝胆外科的学术发展， 共谋西部肝胆外科 的发展 大计 。 会议之前由大会主席严律南教授致词，并进行了西部肝胆外科联盟启动仪式，随后华西医院副院长程南生教授致词欢迎 各 省 、市 、自治 区代表来到震后仍 旧美 丽的青城山 。 本次研讨会围绕肝脏领域的外科治疗进展展开，严律南教授报告了微创技术进行肝切除的经验与进展 ；窦科峰教授报告 了精准肝切除术；别平教授报告了达芬奇机器人辅助下肝脏切除手术 ；温浩教授报告了精准外科学在两型肝包虫病诊疗中 的应用 ；江南教授报告了腹腔感染的微生物学特点与抗生素的合理应用。温浩教授还提出了肝巨大包虫肿块、巨大肝血管瘤 等高难病例，供同道们讨论其治疗，与会专家畅所欲言，热烈研讨 ，学术氛围浓厚。 西部肝胆外科联盟是由四川I大学华西医院、第四军医大学西京医院、第三军医大学西南医院、新疆医学院第一附属医院 和贵阳医学院附属医院等多家医院发起，拜尔医药保健公司提供大力支持，致力于提高西部地区肝胆外科的学术和医疗服务 水平为宗旨的学术组织。该联盟旨在为西部九省一市搭建肝胆外科学术交流平 台，组织协调各成员单位 ，定期举办学术会 议 ，传授、探讨、分享肝胆外科新知新技，以加强中青年专家之间的对话、交流和联谊 。 参加西部肝胆外科论坛的同道来 自的省、市、自治区是广西、云南、贵州、重庆、四川I、西藏、新疆、甘肃、陕西、宁夏、内蒙等。 河南也有同道参加，并要求加人。会议期间，大家就联盟的盟徽、以后交流的内容和方式等也进行了热烈的讨论。 力 ～一 一～一一 一一一一一～一 一一一 一 一一 一一一～ 一一一一一一～ 一一～ 一 阳 口