胰高血糖素样肽-1生理学作用及其在2型糖尿病中应用

中华实用诊断与治疗杂志 2011年 6月第 25卷第 6期 Journal of Chinese Practical Diagnosis and Therapy [16] [1 7] [18] [19] [2O] · 综 述 · 胰高血糖素样肽一1生理学作用及其在 2型糖尿病中应用 陈 玲 综述；伊 力多斯 ·艾合他木夫 审校 (新疆医科大学第一附属医院VIP内三科 ，乌鲁木齐市 830054) [摘要] 胰高血糖素样肽 1是由肠道 L细胞分泌的肠促胰岛素，与其受体结合后，促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌、胰岛8细胞增殖 和分化并抑制其凋亡、延迟胃排空，但不引起体质量增加和低血糖，从而保护了胰岛口细胞功能。在疾病早期应用此类药物，受损的 口细 胞功能和 8细胞数量有逆转的可能。胰高血糖素样肽一1类似物及二肽基肽酶Ⅳ抑制剂给 2型糖尿病的治疗带来了新希望。 [关键词] 2型糖尿病；胰高血糖素样肽 I；生理学作用 中图分类号 ：R587．1 文献标志码 ：A 文章编号 ：1674—3474(2011)06—0525—03 糖尿病已成为继心脑疾病及肿瘤后第 3位主要的非传染 性疾病，wH0预测到 2030年全世界糖尿病患者将超过 3．6 亿 】¨]。纠正高血糖的治疗方式并不能纠正糖尿病的原发病理 生理改变即 B细胞功能缺陷 ]。 2O世纪 6O年代末，Perley等[2]发现，即使在相同的血糖浓 度下，口服葡萄糖后刺激胰岛 B细胞分泌的胰岛素多于静脉给 予葡萄糖后分泌 的胰 岛素，提示肠道 可能释 放对胰 岛素分 泌有 调节作用的因子，近年命名为肠促胰岛素激素。它包括葡萄糖 依赖性促胰岛素多肽(glucose dependent insulinotropic peptide， GIP)和胰高血糖素样肽 1(glucagon-like peptide一1，GI P 1)。 口服葡萄糖后分泌全部胰岛素的 5o ～7O 是 由肠促胰岛素 引起的 ]。Nauck等 发现 2型糖尿病患者肠促胰岛素激素对 胰岛素的刺激作用明显降低 ，其原因可能是肠促胰岛素激素的 浓度低或作用抵抗 。GI P一1可成为有效的潜在 2型糖尿病治 疗药物，现就 GI P一1的生理学作用及其应用作一综述。 1 GLP一1的生理学作用 1．1 促胰岛素分泌作用 GLP 1被认为是增强胰岛素分泌作 作者简介：陈玲(1 984年一)，女，在读硕士研究生，研究方向：糖尿病基 础 与临床 。 用最强的肠促胰岛素。GLP一1能以葡萄糖依赖的形式促进胰 岛素分泌，且血糖水平越高其作用越强，不经过肠道而提高血 浆葡萄糖质量浓度则无 GLP一1分泌l[]。GLP一1促进胰岛素分 泌的机制与腺苷酸环化酶激活和脂酶 C途径有关，也与胰岛 p 细胞内ca。 浓度升高有关。葡萄糖代谢加强使细胞内ATP升 高 ，GI P一1与胰岛 8细胞膜上的 G蛋 白受体结合，通过刺激细 胞内 cAMP水平升高，使 K__ATP酶磷酸化 ，导致 ATP依赖 的K 通道关闭，细胞膜去极化，膜上 L型 Ca 通道开放，ca 内流，促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌。葡萄糖依赖性指在高糖 时 GLP一1可促进胰岛素分泌降低血糖 ，血糖恢复正常时 GLP一1 作用减弱，当血糖<4．15 mmol／L时不促进胰岛素分泌。 1．2 刺激胰岛8细胞增殖分化、抑制 p细胞凋亡 随着对胰岛 0细胞上的GI P一1受体检测，GI P一1对 p细胞里的多种信号传 导 途径 和基 因表达 发挥 多种 活性 作 用[6 。GLP 1通过 口细胞 膜上的特异受体促进胰岛素分泌 ，当与受体结合后，通过 G蛋 白激活腺苷酸环化酶，使细胞内 cAMP水平升高，进而激活蛋 白激酶 A，使相关蛋白磷酸化，刺激胰岛素基因的转录和翻译。 GI P 1可刺激增加 8细胞内胰岛素 mRNA 的量，也应通过 cAMP介导 。在 GLP一1促进 B细胞增殖的机制 中 PI3K可能起 关键作用，其中B细胞标志基因胰一十二指肠同源盒基因一l的表 一一一 一一～ 一一 ～～ 一一 一一 一一一 一～一 一一 一一一一一 一瞅 一一一一 一一一 一一 ～一～一一 一 一～～～ ～～一 一一 一～一～～一一 一～一一 一一一弧一一一一～～一一一～ 一一一一 ．一一～一一一一～一一一～一一 ～一一一一一～一一一～一一～一一一一 ] ] ] ] ] m 1 症 _呈厂二 l m ～一 ～～ 一一～ 一一 一一一 一一一 一一 一一 ～一一 ～一 ～一一 一～一 一～一～一 一～一 一一一一一～一一～一 一～一一一 一一一 一一一一一一一一一一 中华实用诊断与治疗杂志2011年 6月第25卷第 6期 Journal of Chinese Practical Diagnosis and Therapy 达活化是一个关键因素 ，可促进胰腺细胞分化(转化生长因子一口 有协同作用)和 B细胞增殖、成熟，进而促进含有胰 十二指肠同 源盒基因一1的细胞表达葡萄糖转运蛋白一2、胰岛素和葡萄糖激 酶。研究结果 E 发现 GLP一1能通 过减 少 p细 胞凋 亡来 调节 p 细胞的量。GI P一1在体外能抑制新鲜分离的人胰岛死亡。进 一 步用人胰岛细胞进行体外试验，发现GLP一1不仅延缓胰岛细 胞数 目减少，且含 GI P一1的细胞能更好的保持三维形态，凋亡 率明显降低，抗凋亡蛋白Bcl一2升高，促凋亡蛋 白Caspase一3表 达下降，说明 GLP一1对人胰岛细胞同样具有保护作用。用野生 型的GLP—l和人类胰岛共育 5 d能够维持胰岛的形态学，减少 细胞凋亡基因表达，减少细胞死亡，并提高葡萄糖依赖的胰岛 素分泌量嘲。GI P一1激动剂的抗细胞凋亡性能已在 Zueker型 糖尿病老 鼠和 db／db型老 鼠得到证 实 ，B细 胞 的凋亡数 目比注 射 GI P～1后凋亡的数 目增加 20 [9]。 1．3 抑制餐后胰高血糖素分泌 胰高血糖素对抗胰岛素在肝 脏的作用，刺激肝糖生成从而抑制低血糖或在低血糖发生时恢 复正常血糖。在循环中胰岛素和胰高血糖素的精确平衡维持 着血糖的平衡。GLP一1作用于胰岛 a细胞，强烈抑制胰高血糖 素分泌，故 GI P一1能抑制 2型糖尿病患者在混合餐后不成比例 的胰高血糖素分泌，从而抑制肝糖生成，使餐后血糖正常化。 此外 GI P一1作用于胰岛 8细胞 ，促进生长抑素分泌，生长抑素 又作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。 1．4 延缓 胃排空 GI P-1抑制 胃排 空的机制很复杂 ，与 中枢 和 外周神经系统均有关。胃扩张可使脑干中产生 GLP一1的神经 元增加 c Fos表达。GLP一1中枢给药可使大 鼠摄食减少，脑干 中 c—Fos表达增加。切断大鼠迷走神经传人纤维，可消除 GLP一 1对 胃排空的影响。GLP一1对中枢神经系统的刺激是造成摄食 减少、胃排空和胃运动功能受抑制的最可能原因。尽管 GI P一1 和 exendin一4这样的小肽能快速通过血脑屏障直接进入中枢神 经系统，但不能通过血脑屏障的大分子 GLP一1R激动剂如和白 蛋白结合的GI P一1仍能抑制胃排空和食物摄取，表明迷走神经 传人信号在调控 GI P一1R依赖性胃肠运动中的重要性。 1．5 抑制食欲、减轻体质量 在动物模型中，心室或外周静脉 给予 GI P一1能以剂量依赖的方式抑制食欲和减轻体质量。在 体瘦的和超质量的个体给予 GI P一1能增加饱腹感，抑制食欲。 Heine等 将 2型糖尿病患者随机分为 2组，分别予以 GLP 1 (10 g皮下注射)及甘精胰岛素治疗，26周后 2组患者的糖化 血红蛋白均降低 1 ，GLP一1组患者的体质量平均下降 2．3 kg， 而甘精胰岛素组患者的体质量平均上升 1．8 kg。因丘脑核与 饮食控制有关，该区域有 GLP一1受体表达，GLP一1能够特异性 激活在进食调节 中起重要作用的下丘脑室旁核和杏仁体中心 核的神经元产生饱感，减少食欲，该作用既通过 GLP相应受体 同时也联合胆囊收缩素来实现。同时，GLP一1还能高效抑制胃 液分泌。进食过程中同步给予外源性 GI P一1可使葡萄糖运输 减缓，胰岛素分泌减少，表明外周途径给予 GLP 1导致的厌食 感与胃动力的迷走神经控制有关。 2 GLpl的临床应 用 由于 GI P一1为短肽，半衰期仅 1～2 rain，甚至尚未离开肠 道 即被二肽基肽酶 Ⅳ抑制 剂(dipeptidyl peptidase—IV，DPP—IV) 降解，降解产物不再具备 GLP一1的生物学活性，限制了其临床 应用。GI P一1长效类似物及 GLP一1降解酶 DPP—IV抑制剂的出 现便成为必然。2008年美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究学 会发布了更新版 2型糖尿病治疗共识：新诊断的 2型糖尿病患 者，若生活方式干预和二 甲双胍作为起始治疗血糖未达标 ，可 加用一种 GLP一1类似物。 2．1 GLP一1长效类 似物 目前在 GI P一1长效类 似物 中， Exenatide及 Liraglutide已进 行 了较充 分 的研 究 ，Exenatide已 于 2005年 4月 被 美 国 FDA 批 准 上 市。而 在 我 国 该药 已 于 2008年 7月批准 临床试验 。 Exenatide(人工合成的 Exendin-4)代号 AC一2993，中文译名 依西纳肽或依克那肽，第 1个被批准上市的肠促胰岛素制剂， 是从蜥蜴唾液中分离的 GI P一1类似物，含有 39个氨基酸，与 GLP-1受体具有高度亲和力，并具有 GLP一1相似的生物学作 用。体外研究结果 显示，Exenatide的生物学活性较 GI P一1 高 3 000倍，能完全模拟GLP一1的作用 ，增加第 1和第 2时相胰 岛素分泌。因其 N端不易被 DPP—IV分解 ，故血浆半衰期更长 ， 为 3．3～4．0 h。Exenatide主要通过促进葡萄糖依赖的胰岛素 分泌，恢复第 1时相胰岛素分泌，延缓和降低胰高血糖素分泌 及延缓胃排空和降低食欲，从而改善糖尿病患者 的血糖控制， 适用于使用二甲双胍、磺脲类或二者合用血糖控制不佳的 2型 糖尿病患者。脂肪细胞存在 GLP 1的结合位点，Exenatide可 刺激脂肪组织脂肪酸的合成，通过对胃肠的抑制作用减少食物 中三酰甘油的吸收 ，还 可增加脂肪 组织 中脂蛋 白酶 的活性 而增 加三酰甘油的脂解作用，降低三酰甘油水平。一项为期≥3 a 的开放性临床试验，对接受二甲双胍和或磺酰脲类 2型糖尿病 患 者 ，加 用 Exenatide，结 果 显 示 患 者 的 糖 化 血 红 蛋 白 (glycosylated hemoglobin，HbA1 c)可从基线水平降低 (1．0± 0．1) ；体质量降低(5．3±0．4)kgl1 】。 Liraglutide(NN2211)，中文译名利拉鲁肽，将天然 GI P 1 的分子结构更换了 1个氨基酸，并增加了 1个 1 6碳棕榈酰侧 链 ，与人体天然 GI P一1有 97 的同源性。它保留了天然 GI P一1 的功效，不易被 DPP—IV降解，作用时间明显延长，只需皮下注 射 1次／d，即发挥天然 GLP一1作用，与其他药物相 比抗体产生 较少。该产品由诺和诺德公司开发，已进行Ⅲ期临床试验。利 拉鲁肽 的 Ⅲ期 临床 试 验 由一 系列 研究 组 成，称 为 LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)项 目Evq。此 项 目在 全球 40多个 国家进 行 ，由多 项 随机对 照 、双盲 临床试 验 组成 ， 共纳入约 4 000例血糖未得到良好控制的 2型糖尿病患者，旨 在全面评估利拉鲁肽 的实际应用效 果。LEAD系列研究结 果_1 ]显示，利拉鲁肽无论是单药治疗还是与磺脲类 、双胍类或 噻唑烷二酮类联合治疗，均有 良好的降糖效果。不同剂量的利 拉鲁肽单独或联合治疗能使 2型糖尿病患者的 HbA C较基线 再降低 0．5 ～1．6 ，同时使血糖达标率明显增加 ，体质量可 较基线减少 1．8～3．2 kg，患者体质量的降低主要源于脂肪减 少 。 加拿大 Conjuchem 公 司研 发 的 GI P一1类 似 物 CJC—l1 31， 其 N端第 2位的 L-Ala被 D-AIa取代 ，并在 C末端连接酰胺类 化合物，在人体内的半衰期为 1O～12 d，其明显的降糖作用可 持续 6 d。丹麦 Zealand公司研发的 ZP 10采用了结构诱导探 针肽修饰的专利技术，法国 Sanofi—Aventis公 司负责进一步的 开发 ，不久将有望成为此类药物的又一亮点。 2．2 DPP一Ⅳ抑制剂 DPP—IV是一种丝氨蛋白酶，也称 CD26， 能剪切在 N一末端倒数第 2位上含有脯氨酸或丙氨酸残基的多 肽，形成二肽，改变其生物活性。目前研究较成熟的 DPP—IV抑 制剂有西他列汀(Sitagliptin)和维格列汀(Vildagliptin)。 Sitagliptin代号 MK一0431，商品名 Januvia，已于 2006年 1O 中华实用诊断与治疗杂志 2011年 6月第 25卷第 6期 Journal of Chinese Practical Diagnosis and Therapy · 527 · 月获得美国FDA批准。通过抑制 DPP IV而增强肠促胰岛素系 统的生理作用 ，影响胰腺 中的 8细胞和 a细胞来调节血糖水平 。 Sitagliptin能增加正常人的血浆活性 GLP一1的浓度。第 1个研 究 Sitagliptin单用疗法的临床试验 观察了 5．0，12．5，25．0， 50．0 mg对降低 2型糖 尿病患 者 HbA c的效果，结果显示 50．0 mg组有最 大 效能，在 12～52周 HbA c平 均．下 降 了 0．8 ～ 1．1 。下降 程度 与患 者初 诊为 2型糖 尿病 时的 HbA c基线水平相关，HbA c基线水平越高，DPP一4抑制剂降 低其水平的效果越明显 ，这种效果在不同年龄组之间差异无统 计学意义。Sitagliptin对 2型糖尿病患者的体质量无明显影 响。对饮食控制或单用二 甲双胍或吡格列酮而血糖控制欠佳 的 2型糖尿病患者，加用 Sitagliptin均能进一步降低 HbA c。 有研究结果L1 表明，口服 100 mg／d西他列汀有最大降糖效应， 此剂量亦为美国FDA所推荐。 Vildagliptin代号 LAF-237，商品名 GaIvus，能与 DPP—IV的 活性 中 心 紧密 结 合，发 挥 高 选 择性 及 可 逆 性抑 制 作 用， Vildagliptin对 DPP IV的抑制作用呈剂量依赖性。研究结果[1 ] 显示 ，Vildagliptin 100 mg／d不论单次或二次给药，均能明显降 低 HbA c。Bosi等_】 发现维格列汀可使空腹血糖和 HbA c均 呈剂量相关性降低，且耐受性好。在另一项 24周的研究 中， Vildagliptin 100 mg／d组和罗格列酮 8 mg／d组有相似的降糖 效果，分别使 HbA c下降 1．1 和 1．3 l】 。在初治 2型糖尿 病患者中应用维格列汀能有效控制三酰甘油水平，较阿卡波糖 有好的安全性和耐受性。在应用 GLP一1治疗时，将三酰甘油水 平控制在接近正常范围，可明显增加 8细胞的敏感性，提示 2型 糖尿病在控制血糖水平，同时需控制血脂水平 。 百时美施贵宝与阿斯利康公司联合开发的 DPP—IV抑制剂 Saxagliptin及武田公司研发的一种高度选择性 DPP—IV抑制剂 Alogliptin，现均已进入Ⅲ期临床研究。 对 GLP-1类似物的长期药理效用尚需更多的循证医学证 据 ，鉴于 GLP一1血糖浓度依赖性降糖、保护 G细胞、减轻体质量 等作用，GLP一1类似物及 DPP—IV抑制剂为 2型糖尿病的治疗带 来了新希望。但任何一种糖尿病药物均不能满足所有患者的 需要 ，要针对患者的具体情况，从众多药物中选择最适合的来 单独或联合使用。 3 参考 文献 [1] 王慧，李宏亮，李光伟．人 GLP一1类似物：2型糖尿病治疗新篇章 [J]．药品评价，2008，11(5)：504—505． [23 [3] [4] [5] [6] [7] Perley M J，Kipnis D M．Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose：studies in normal and diabetic subjects[J]． J Clin Invest，1967，46(12)：1954-1962． Baggio L I ，Drucker D 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