食管癌放射治疗的现在及未来

39 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 食管癌放射治疗的现在及未来 高献书1，刘朝兴2（1.北京大学第一医院 放射肿瘤科，北京 100034；2.河北省石家庄市第一医院 肿瘤 二科，石家庄 050011） 基金项目：国家自然科学基金资助项目（81072017） 通讯作者：高献书 Email：13911208977@139.com 食管癌是较常见的消化道恶性肿瘤之一，其 发病具有明显的地区性，中国食管癌发病率居世 界之首，是低发地区西部非洲的20倍[1]，据估算全 世界约53.8%的食管癌患者在中国[2]。全世界食管 癌死亡率以中国最高，男性为31.66/105，女性为 15.93/105，高发病率的地区与低发病率的地区食管 癌的死亡率相差700倍[3]。而食管癌的发病率和死 亡率居我国恶性肿瘤的第四位[4]。 国内外资料[5-8]显示食管癌同步放化疗的5年生 存率已接近手术治疗。因此，放射治疗成为食管 癌治疗的重要手段之一。接受手术治疗的食管癌 患者，失败的主要原因仍然是局部及区域复发。 因此，为了改善食管癌术后局部和区域的控制 率，术后放疗亦成为手术后辅助治疗手段之一。 然而，有关食管癌的放射治疗还存在一些问题， 比如：食管癌放射治疗的靶区勾画的范围相差很 大、同期放化疗的各不相同等，在实际工作 中可能会造成一些混乱。因此，治疗靶区的精确 勾画和合理的治疗计划成为放射治疗的首要问 题。通过对国内外研究结果的综合分析，我们对 食管癌有关放化疗情况进行总结如下。 1　食管癌同期放化疗的发展 食管癌的主要治疗方法有手术、放疗和化 疗，一直以来手术在食管癌治疗中发挥着主导作 用，而放化疗多用于术后的辅助治疗或用于不能 手术患者的治疗，但单纯手术的食管癌患者尽管 经过精心选择，其结果并不理想。Liu等[9]总结了 近50年来手术治疗食管癌的结果，显示5年生存率 徘徊在20%～30%之间；单纯放疗或化疗的效果 更不尽如人意，5年总生存率在10%左右。因此， 人们开始了综合治疗的探索。提到食管癌的同期 放化疗，不得不提到两个里程碑式的临床研究。 1992年Herskovic等[10]在《新英格兰医学杂志》， 1999年Cooper等[11]在JAMA分别发了RGOG85-01 的研究结果。结果显示，对于食管鳞癌患者，给 予4个周期氟尿嘧啶（5-FU）联合顺铂（DDP） 的化疗并同期给予50 Gy（2 Gy/d）放疗，与单纯 放疗相比，明显提高了中位生存期（14个月︰9个 月）和5年生存率（26%︰0），同期放化疗的结果 已接近手术治疗的结果。该结果十分令人振奋。 随后进行的INT 0123临床试验[12]虽然比较的是高 剂量与低剂量两组同期放化疗患者的治疗结果， 但同样取得了与RTOG 85-01试验中同期放化疗组 类似的生存率，从而也间接验证了RTOG 85-01 试验的结果。从此，这两个临床试验奠定了同期 放化疗在食管癌非手术治疗中的地位。这两个临 床试验结果发表以后，美国国立综合癌症网络 （NCCN）和日本食管癌治疗指南已相继把同期放 化疗列为食管癌非手术治疗的治疗方案。 2　食管癌的术前同期放化疗（新辅助放化疗） 对于可手术切除的食管癌，虽然已有多项临 床试验和荟萃分析的结果显示术前同期放化疗联 合手术治疗优于单纯手术治疗，但其结果还有待 于进一步证实。Urba等[13]的研究中，入组100例患 者，随机分为单独手术组和术前放化疗组，化疗 40 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 方案采用5-FU，DDP和长春碱，同时给予放疗， 总剂量45 Gy/30次（1.5 Gy/次，2次/天），两组 的3年总生存分别为30%和16%（P=0.18），中位 生存时间分别为17.6个月和16.9个月，差异无统计 学意义。两组远地转移率类似。Walsh等[14]的研究 中，包括了113例病理类型为腺癌的患者，随机分 为单独手术组和术前放化疗综合治疗组。化疗采 用5-FU和DDP，共2周期，第1、6周用药。放疗总 剂量40 Gy，15次，3周。在第一周期化疗的同时 给予放疗。结果显示联合治疗组中位生存时间较 单独手术组有明显的提高，分别为16个月和11个 月（P＝0.01），3年生存率分别为32%和6%（P＝ 0.01）。联合治疗组中25%的患者获得病理完全缓 解。Tepper等[15]（CALGB 9781）研究随机入组了 56例患者，应用DDP+5-FU联合放疗50.4 Gy的方 案。病理完全缓解率（pCR）达到40%，5年生存 率为39%︰16%（P=0.005），中位生存期为48个 月︰22个月。Gebski等[16]对10个临床试验包括1209 例患者进行了荟萃分析，结果显示与单纯手术相 比术前同期放化疗组2年死亡率降低了13%，鳞癌 与腺癌之间并无差异，序贯化放疗并无获益。以 上资料表明，尽管多数研究表明术前放化疗同期 较单独放疗提高了患者的生存率，但是由于多数 研究存在如样本量小、病例选择偏倚或技术落后 等瑕疵，而且缺乏统一的方案，因此术前放化疗 是否有益结果并不一致，有研究认为术前放化疗 会增加手术死亡风险，术前同期放化疗还有待于 今后进一步的研究。 3　同期放化疗联合手术 Stahl等[17,18]研究了放化疗后再行手术对于局部 进展期食管癌的治疗作用。共有172例患者入组， 先进行诱导化疗再给予同期放化疗后随机给予手 术或同期放化疗。结果显示，患者的2年无病生存 期手术组虽好于放化疗组（64.3%︰40.7%），但 总生存两组并无差异；手术组比放化疗组的治疗 相关死亡率明显要高（12.8%︰3.5%）；中位随访 期为10年的长期观察结果也显示两组生存率无差 别。Bedenne等[19]（FFCD9102试验）研究结果也 显示同期放化疗后再行手术治疗与单纯放化疗相 比并无获益，尤其是对于那些对同期放化疗有缓 解的食管鳞癌患者。由于这两个临床试验结果的 发表，NCCN指南中指出，对于可手术切除的食 管癌患者的治疗，可选择根治性放化疗或术前放 化疗，根据放化疗结果可再行手术或挽救性手术 治疗。这样就使部分对于同期放化疗反应较好的 患者避免了手术，降低了手术风险，也达到了根 治治疗的目的。对于同期放化疗后复发或病灶有 残存的患者，再行手术治疗也可达到非常好的效 果。由此我们也看出，同期放化疗在食管癌的治 疗中发挥着越来越大的作用，而手术的适应证及 介入时机应该重新认识。目前，尚无可靠的早期 可预测同期放化疗疗效的方法。 4　术后放化疗 食管癌术后放化疗的价值目前仍存在争议， 主要是部分回顾性研究认为术后预防性照射可以 降低局部复发率，提高生存率，但前瞻性临床研 究较少，未能证实这一结果。肖泽芬等[20]分析了 549例食管癌术后患者，其中单纯手术275例，术 后放疗274例，结果认为，术后存在复发高风险 的患者，术后放疗可提高淋巴结阳性患者的生存 率，并能降低胸腔及锁骨上复发。陆进成等[21]对 食管癌根治术后预防性照射随机研究进行荟萃分 析表明，对食管癌术后淋巴结阳性患者进行预防 照射可提高生存率。食管癌术后放疗预防性照射 的范围包括双侧锁骨上、纵膈淋巴引流区、瘤 床，下段食管还需包括贲门、胃左动脉、腹腔动 脉等淋巴引流区，照射范围较大。因此，进行术 后预防照射时放疗相关毒性反应明显，放疗相关 的致死率增加。所以，近年来有研究认为应缩小 术后预防性照射的范围。乔学英等[31]将按手术淋 巴结清扫范围确定的预防区域（扩大野）和仅包 括肿大淋巴结区域（累及野）的术后放疗结果进 行比较，结果显示：两组1年生存率无统计学差 异，但治疗相关的不良反应前者明显高于后者。 何健等[22]对于食管癌术后进行仅包括瘤床的小野 照射，5年局控率与大野相似。因此，目前更倾 向于术后进行受累淋巴结区域照射，但目前仍缺 乏前瞻性随机分组研究的证实。由于食管癌术后 41 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 解剖结构发生改变，照射范围包括残胃时反应较 重，特别是行术后同期放化疗时毒性反应较明 显，因此除非是高危的选择性病例，不推荐行术 后同期放化疗，术后同期放化疗的价值还需进一 步研究观察。 5　同期放化疗的方案 由于目前食管癌同期放化疗的证据基本都来 自于欧美临床试验的结果，因此其结果并不完全 适用于中国人群。例如，欧美等国家普遍采用了 大体临床靶区（gross tumor volume，GTV）上下 外放5 cm，周围外放1.5～2.0 cm作为食管癌放疗 时计划靶区（planning target volume，PTV）， 体积明显偏大，再联合化疗，临床实际应用过程 中许多患者不能完成治疗计划。同样，对于同期 放化疗时化疗剂量的选择也存在差异，经典的 RTOG85-01和94-05试验采用的化疗方案均为5-FU 联合DDP方案，其中5-FU给予1000 mg/（m2•d）， d1～d4给予，DDP 75mg/（m2•d），d1给予。结 果有大约32%的患者未能完成全部治疗，且治疗 相关死亡率明显上升。蔺强等 [23]通过剂量递增 试验研究了FP方案同期放化疗中中国人FP化疗 方案的最大耐受剂量，结果显示最大耐受剂量 为5-FU 700mg/（m2•d），d1～d5，DDP 52.5mg/ （m2•d），d1，这些剂量明显低于RTOG两个临 床试验所用剂量。与经典的PF方案DDP和5-FU相 比，新的化疗方案可分为三类：紫杉醇类为主、 新的化疗药物与DDP或5-FU联合，DDP的换代药 物草酸铂和5-FU的换代药物卡培他滨与新的化疗 药物联合。对于新的化疗药物，已有Ⅱ期临床试 验的结果[24]证实，紫杉醇单药对于食管的鳞癌和 腺癌均有较高的疗效，同时又是放疗增敏剂，在 一些应用紫杉醇+DDP联期放化疗的研究中， 临床完全缓解（CR）率可高达35%～47%，而且 由于避开了5-FU，减轻了黏膜炎，更有利于方 案的实施。但对于同期放化疗新的化疗方案的疗 效，目前正在观察过程中。 6　同期放化疗联合靶向治疗 贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合多西他赛 （Docetaxel）作为一线或二线治疗转移胃癌和食 管癌的临床试验正在进行中。靶向治疗在食管癌 的治疗中尚处于初期研究阶段。虽然表皮生长因 子受体（EGFR）抑制剂和抗血管内皮生长因子 （VEGF）抗体部分实验结果令人欣慰，但多数 临床试验是Ⅰ/Ⅱ期，个别开展Ⅲ期临床试验，各 种新药正在初步试验中，尚无新的标准放化疗方 案。紫杉类为主的化疗方案与EGFR单抗西妥昔单 抗（Cetuximab）的联合是目前进行的食管癌临床 试验的主流方案，需要临床试验的结果证实。 7　放射治疗靶区的确定 7.1　GTV　影像学可见的肿瘤范围，包括原发肿 瘤和肿大的淋巴结。目前常用的影像学检查手段 有：内窥镜、食管造影、CT、MRI及PET-CT等。 各种影像学检查手段之间有互补作用，可以明显 提高对大体肿瘤体积判断的准确性和灵敏性，因 此对于GTV的确定应参考多种影像学检查的结 果。 7.2　亚临床靶区（sub-clinical target volume， CTVs）　指食管癌亚临床灶范围。对于该范围的 定义目前国际上不统一尚无高级别循证医学的证 据。GAO等[25]采用连续切片的技术对收集的食管 癌标本进行筛查，确定了亚临床灶的分布范围， 为临床提供了客观依据。研究结果表明：94%的 食管癌患者镜下沿食管纵轴向上和向下浸润范围 分别＜3 cm。因此推荐GTV纵轴外放3 cm，四周 外放范围则取0.5 cm，外放后应根据解剖屏障做调 整，原则不超过解剖屏障，除非有证据证明病变 突破了屏障。 7.3　临床淋巴结引流靶区（clinical target volume-node，CTVnd）　指食管癌预防照射的淋巴 引流区范围。无高级别证据确定食管癌预防照射 的淋巴引流区范围。目前，预防照射区域通常参 照手术淋巴结清扫的范围。RTOG研究结果显示： 食管癌放射治疗失败的主要原因为局部失败[26,27]。 复旦大学肿瘤医院[28]一个前瞻性研究应用三维适 形放疗技术对食管鳞癌进行单纯放疗，仅照射肿 瘤和阳性淋巴结而不选择性照射淋巴结区域，治 疗失败类型分析：不伴有肿瘤进展和远地转移的 孤立照射野外淋巴结复发率只有8%，以此认为 42 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 进行选择性淋巴结区域（一般为手术时淋巴结清 扫范围）预防照射是不必要的。众所周知，在肺 癌的放射治疗原则中已不再做大范围淋巴结预防 照射[29]。另外，英国的一项研究认为对于根治性 放化疗不做淋巴结预防照射是合理的[30]。河北医 科大学一组术后放疗的研究资料[31]将按照手术淋 巴结清扫范围确定的预防区域（扩大野）和仅包 括肿大淋巴结区域（累及野）的放疗结果进行比 较，结果显示：2组1年生存率无统计学差异，但 治疗相关的不良反应前者明显高于后者。因此， 食管癌放射治疗时，将CTVnd定义为仅包括肿大 巴结所在区域（累及野）似乎比按照外科手术清 扫范围确定的照射野（扩大野）更合理。但这仍 需严格的临床试验来验证。 7.4　内靶区（internal target volume，ITV）　国 外治疗均未涉及食管运动的问题，最近的两 项文献报道 [32,33]食管癌的运动在四周方向的运动 范围上段食管为0.5 cm、中段为0.6～0.7 cm、下段为 0.8～0.9 cm，但无纵向方向的运动范围。 7.5　PTV　外扩0.5～1.0 cm（依据各单位实测结 果进行选择）。　 8　放射治疗方案 8.1　同步放化疗　许多随机研究结果表明食管癌 同步放化疗优于单纯放疗，因此同步放化疗已成 为不能手术的食管癌患者的标准治疗方案。但在 治疗方案中，放、化疗的剂量标准还不统一。 美国食管癌治疗指南中[34]推荐的同期放化疗 方案为：放疗50.4 Gy/28 f/5.5 W，DDP 75mg/m2， d1，5-FU 1000mg/m2，d1～d4，28天一周期×4周 期。 日本食管癌治疗指南中[35]推荐的同期放化疗 方案为：放疗60 Gy/30 f /42 d，DDP 70 mg/m2， d1，d29，5-FU 700mg/m2，d1～d4和d29～d32。 蔺强等[23]同步放化疗FP方案剂量递增研究结 果表明：放疗60 Gy/30 f/42 d，化疗最大耐受剂量 DDP 52.5 mg/m2，d1，5-FU 700 mg/m2，d1～d5， 28天一周期×4周期。 目前食管癌同步放化疗中标准的化疗方案为 5-FU/DDP（Ⅰ类证据），但适合中国人的放化疗 剂量还有待多中心随机对照的研究来确定。 8.2　后程加速超分割　国内随机分组的研究结果 显示后程加速超分割可提高食管癌的生存率，但 急性治疗相关不良反应有所增加。目前国内尚无 多中心、大样本、相同入组条件的随机对照的研 究结果。 8.3　单纯放射治疗　CTV 50 Gy/25 f，GTV至 60～70 Gy/30～35 f。 总之，目前通过对食管癌放化疗的研究认 为：根治性同步放化疗可作为食管癌的首选治疗 方案之一。术前同期放化疗可达到降期的目的， 术前pCR患者有改善生存的趋势，但对于术前同期 放化疗的方案、剂量与分割方式存在争议；术后 同期放化疗研究较少也存在较大争议，目前认为 对于术后存在复发高风险的患者，可达到延长生 存的作用；以紫衫为主的新化疗方案取得了可喜 的初步结果，目前缺乏标准治疗方案，有待进一 步研究；同期放化疗联合靶向治疗药物是目前研 究的热点。 参考文献 [1] Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. 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