5AT1R基因多态性与高血压和脑卒中的关系

中国冶金工业医学杂志2008年第25卷第i期 ·23· ●综述与讲座● AGT、ACE-I和AT。R基因多态性与高血压和脑卒中的关系 杨月明 和姬苓王 东 中圈分类号R544．1 文献标识码 A 文章编号 1005—5495(2008)01—0023—03 原发性高血压和脑卒中是临床常见疾病，与遗传和环境 等诸多因素有关。脑卒中是一类严重危害人类健康的常见 病、多发病，具有高发病率、高致残率和高死亡率等特点。随 着中国人口的老龄化和高血压患病人数的日益增多，脑卒中 患病的绝对人数一定也会增长，由此带来的医疗和社会负担 将成为人们关注的重大课题。因此，从遗传学角度采取措施 预防脑卒中越来越受到人们的重视。现就目前研究较为广泛 的血管紧张素系统基因多态性与高血压及脑血管病的研究状 况作一综述。对与此相关的基因及其多态性进行研究有助于 疾病的预防。本文综述了血管紧张素系统基因多态性与高血 压与脑卒中的相关性的研究进展。 1血管紧张素原(AGT)基因多态性 1．1 AGT基因结构与多态性AGT基因位于Iq42-43， cDNA序列全长1030bp，基因组DNA全长12kb，包含5个外 显子和4个内含子，是单拷贝基因，基因产物是AGT。AGT 基因达出前体，是一种含有485个氨基酸的蛋白质，成熟的 AGT由452个氨基酸残基构成，N端10个氨基酸相当于血管 紧张素l。AGT基因编码区3’端后为带有两种polyA信号的 非翻译序列，提示存在两种mRNA，其长度相差200个单核苷 酸。AGT基因结构上至少存在16个多态位点，表现为多种 分子变异：M235T、G-793A、C-776T、C-532T、A-20C、T174M 等。上述突变中发生予第二外显子中的两种错义突变受到人 们的关注：+704位核苷酸胸腺嘧啶(T)为胞嘧啶(C)，使其编 码的第235位的蛋氨酸(M)变为苏氨酸(T)，即M235T；+521 位核苷酸胞嘧啶(C)为胸腺嘧啶(T)所取代，使编码第174位 的苏氨酸(T)变为蛋氨酸(M)，即T174M。 1．2 AGT基因多态性与高血压在AGT基因突变中， T174M和M235T直接和高血压相关，而M235T的多态性尤 为重要。Jeunemaitre等[1]对盐湖城和巴黎地区的高血压人群 这两种变异情况的研究得出：T174M和M235T出现频率显 著高于一般人群，呈紧密连锁不平衡，并与高血压存在连锁现 象，携带235T等位基因者血浆AGT浓度较不携带者高10％ ～20％，而血浆AGT是AngⅡ合成的限速因子，因而升高的 血浆AGT通过RAS级联反应使AngI和AngⅡ生成增加， 血管强烈的收缩引起血压升高，所以AGT基因突变是人类原 发高血压遗传易感因素。Pereira等[21研究表明，AGT235T等 位基因是高血压病的独立危险因素，其基因量效与血压呈正 相关。KatoNc3]认为．AGT基因的分子突变体的组成可以预 0 作者单位：内蒙古医学院第三附属医院包钢职工医院(杨月明。王东)， 内蒙古包头014010I包头医学院第一附属医院神经内科(扣姬葶) 测血压的遗传情况，M235T根据其等位基因的不同，分为 235TT、235MT和235MM三种基因型，TT组合和MT组合 的血压较MM组合分别升高了20％和10％。此后，在AGT 基因5’端基因调控区发现了2个突变：G-6A(一6位点上的腺 嘌呤取代鸟嘌呤)与A-20C(一20位点上的胞嘧啶取代腺嘌呤) 能使AGT基因转录速度加快，增加AGT基因表达，而且已证 明两突变与M235T呈高度连锁不平衡。因此，p6A与A- 20C可能是直接引起血浆AGT水平升高进而导致高血压发 生的基因变异，而M235T仅是他们的一个遗传标记。 1．3 AGT基因多态性与脑卒中苏业璞等[4]对我国北方地 区100例脑卒中患者进行的AGT基因M235T多态性检测和 分析发现，脑卒中组235T等位基因的频率明显高于对照组。 提示中国人群AGT235T等位基因多态性与脑卒中的发病呈 明显正相关。张晨等[5]采用聚合酶链反应及限制性片段长度 多态性分析对75例脑梗死与48例健康对照进行了AGT基 因M235T多态性检测发现，AGT基因M235T多态性可能是 独立于血压、血脂及年龄等的脑梗死的危险因素。张颖冬 等[6]对57例动脉硬化性血栓性脑梗死(ACI)的分析发现， M235T中TT基因型和T等位基因频率在患者中明显增高； 对52例腔隙性梗死(LI)的研究表明，T174M突变等位基因频 率明显高于对照人群及高血压患者，推测M235T和T174M 可能不依赖于其与高血压的关系而导致缺血性脑卒中的发 生。但也有相反报道。NakataJ[7J研究认为，AGT基因TT基 因型与脑卒中(包括出血性和缺血性)无关，但能增加ACE DD基因型个体患脑梗死的危险。国内牛小嫒等[8]得出的结 论是：AGT基因M235T多态性可能与中国山西汉族的中青 年人群无合并疾病的脑梗死发病无关，而合并有高血压病和／ 或糖尿病、冠心病等疾病的脑梗死患者的235TT基因型与T 等位基因表达增加。 2血管紧张素I转换酶(ACE-I)基因多态性 2．1 ACE-I基因结构与多态性ACE-I基因位于17q23。 包括25个内含子和26个外显子，基因全长21kb，在16号内 含子相当于Alu重复序列的部位有一长度为287bp的插入／ 缺失(I／D)多态性，这一多态性可以影响该基因的表达，依其 扩增产物的不同而表现不同的基因型。在其扩增产物中存在 490bp和190bp两个片断，若扩增出490bp片断，则为插入型 纯合子；若仅扩增出190bp片段则为缺失型纯合子；若出现2 个条带，则为插入／缺失型杂合子。在人类，ACE-I基因型与 血清ACE的活性有关：DD>DI>Ⅱ，即随着ACE中D等位 基因数目的增多，血浆中ACE浓度增高，且DD型基因的血浆 ACE水平为Ⅱ型的2倍。 2．2ACE_I基因多态性与高血压的关系目前的研究显 万方数据 · 24· ChineseMedicalJournalofMetallurgicalIndustry。February2008，V01．25No．1 示，ACE-I基因多态性不仅与高血压发生相关，而且与高血 压的多种并发症有关。Stefansson等[9]在恶性高血压人群中 检测了ACE-I基因多态性，结果表明DD纯合子在恶性高血 压患者中比一般高血压者高出2倍以上，表明ACE-I基因多 态性是恶性高血压的危险因素。Giner等Do]的研究显示 ACE-I多态性与盐敏感性高血压有关，盐敏感性高血压患者 中多数具有Ⅱ和DI基因型。Sayed-Tabatabaei等[11]在原 发性高血压高危人群中，D等位基因多态性和颈总动脉内中 膜厚度显著相关。王云英等口2]的研究表明，DD基因型高血 压患者的早期肾损伤指标即尿微量白蛋白含量显著高于DI 型和Ⅱ型高血压者。翟丽华n3]的研究显示D等位基因多态 性与颈动脉硬化易感性相关，由此推测DD高血压者血液中存 在高水平的血管紧张素I转换酶和血管紧张素Ⅱ，使血管内 皮细胞受损，低密度脂蛋白加速沉积，导致动脉粥样硬化的形 成。GunesHVEl4]指出，高血压患者表型为DD纯合子和DI 杂合子与II纯合子相比，其冠心病的患病风险增加了32％和 11％，DD纯合子血管紧张素I转换酶浓度比Dl杂合子和II 纯合子高。FatiniC等[15]研究了ACE-I基因I／D多态性与 高血压患者腹主动脉瘤发生之间的关系，揭示DD基因型是高 血压患者发生腹主动脉瘤的易感因素。 2．3 ACE-I基因多态性与脑卒中的关系ACE-I基因多态 性与脑卒中发病的关系日益受到人们的重视。Kario等¨6o研 究发现在伴高血压的缺血性脑血管病患者中D等位基因频率 明显增加，推测其可能是高血压患者发生脑血管病的独立危 险因素；此后又有报道DD基因型及D等位基因频率是导致 高血压性脑出血的危险因素[1“。李才明D8J研究发现ACE—I 基因DI基因型可能是缺血性卒中的危险因素，DI基因型与重 度缺血性卒中有关。张旭等¨9]研究发现ACE-I基因DD基 因型在特殊类型脑梗死，如Binswanger’病、腔隙性脑梗死、基 底核及背侧丘脑梗死中异常增高。目前认为，D等位基因在 隐性模型上是脑梗死的一个重度的独立的危险因素，它可能 通过不同的遗传机制在脑卒中的发生和发展中发挥作用，是 研究各种脑血管病遗传易感性的主要候选基因。 3血管紧张素ⅡI型受体(AT。R)基因多态性 3．1 AT。R基因结构与多态性血管紧张素Ⅱ受体(ATR) 有两种亚型，其中ATtR是一种G蛋白耦联受体，主要存在于 血管平滑肌细胞中。AT。R基因位于染色体3q22区，长 60kb，包括4个外显子和3个内含子，为单拷贝基因。 Bonnardeaux等心o]应用分子生物学技术在ATlR的3’非翻译 区及编码区测到5种多态性，其中编码氨基酸的1166位核苷 酸发生的点突变产生一个限制性酶切位点，从而表现为AA、 AC及CC3种基因型，是目前研究较多的基因。 3．2 ATlR基因多态性与高血压的关系Bonnardeaux[20]在 病例对照研究中发现AT-R基因A1166一C等位基因在高血 压组显著增高，但未找到连锁证据。孟超等L211推测A1166一 C等位基因致病原因是与AT．R基因的某一功能性核苷酸序 列存在连锁不平衡，从而影响基因对血管紧张素的调节作用。 4小结 肾素一血管紧张素系统在原发性高血压和脑卒中的发病 中具有重要作用，众多的研究结果在提示肯定的相关性的同 时，也存在着与之相矛盾的结论。不同人群即使有同一基因多 态也不一定均得病，由此可以看出，原发性高血压和脑卒中是 一种多基因病，并且说明环境因素和生活习惯在遗传基础上 亦产生一定的作用。随着分子生物学理论与技术的不断发展 及研究者对研究的改进(包括研究对象的种族的选择，地 域差异的界定和样本量的扩大等)，肾素一血管紧张素系统 (RAs)基因多态性与高血压和脑血管病的关系将会得到更深 入地阐述。 参考文献 1 JeunemaitreX，SoubrierF．KotelevtsevYV，eta1．Molecularbasis ofhumanhypertension：roleofangiotensinogen[J]．Cell，1992，71： 169—180． 2 PereiraAC，MotaGF，CunhaRS，eta1．Angitensinogen235Tallele “dosage”isassociatedwithbloodpre．ssurephenotypes．Hypertension． 2003，41：25-30． 3 KatoN，SugiyamaT，MoritaH，eta1．Angitensinogengeneand essentialhypertensionintheJapanese：extensiveassociationstudy andmeta—analysisonsixreportedstudies[J]．JHypertens，1999，17 (6)：757—763． ‘1 4苏业璞，国雪，胡爱祥，等．血管紧张素原，血管紧张素转换酶基因 多态性与脑卒中相关性研究．中国神经免疫学和神经病学杂志， 2000。6(7)：105-110． 5张晨，迟松，李江，等．血管紧张素原基因235多态性与老年脑梗 死的相关性研究．中华老年心脑血管病，2001，3(3)：178—179． 6张颖冬。葛剑青。石静萍，等．血管紧张素原及其基因多态性与缺 血性脑血管病的相关性研究[J]．中国临床神经科学。2004，(12)3： 230—233． 7 NakataY。KatsuyaT．RakugiH．eta1．Pdymorphismofangiotensin convertingenzyme，angiotensinogen，andapoliporoteinegenesina Japanesepopulationwithcerebrovasculardisease[J]．AmJ Hypertens·1997·10(12Pt1)：1391—1395． 8牛小嫒，琚小红，解龙昌，等．血管紧张素原基因M235T多态性与 中青年脑梗死的关系．中国神经精神疾病杂志，2006，32(4)：369— 370． 9 StefanssonB，RickstenA，RymoL。eta1．Angiotensin—converting enzymegeneI／Dpolymorphisminmalignanthypertension口]． BloodPress，2000，9(2--3)：104—109． 10GinerV，PoehE，BragulatE，eta1．Renin—angiotensinsystem geneticpolymorphismandsaltsensitivityinessentialhypertension [J]．Hypertension，2000，35(1Pt2)：512—517． 11Sayed-tabatabaeiFA。Houwing-DistermatJJ，van-DuijnCB，et a1．Angiotensin-eonvertingenzymegenepolymorphismandcarotid arterywallthicknessla meta—analysis[J]．Stroket2003，34(7)： 1634—1639． 12王云英。张其一，王培林．ACE基因多态性与高血压肾脏损害及 PAIl的关系[J]．遗传，2003，25(6)：641—644． 13翟丽华。王沙燕。卢峻，等．老年高血压人群血管紧张索转换酶基 因多态性与颈动脉硬化相关性探讨[J]．临床荟萃，2004，19(12)； 666—668． 14GunesHV，AtaN，DegirmeneiI，eta1．Frequencyangiotesin- convertingenzymegenepolymorphisminTurkishhypertensive 万方数据 中国冶金工业医学杂志2008年第25卷第1期 patients[-J]．IntJClinPract，2004，58(9)：838—843． 16FatiniC，PratesiG，SoftF，eta1．ACEDDgenotype：apredisposing factorforabdominalaorticaneurysm[J]．EurJ VascEndovase Surg，2005，29(3)：227—232． 16KarioK．KanaiN，SaitoK，eta1．Lschemicstrokeandthegenefor angiotensin—convertingenzymein JapanesehypertensivesEJ]． Circulation。1996．93(9)：1630-1635． 17姚丽芬。刘丽娟，徐辉，等．血管紧张素转换酶基因多态性在脑血 管病中的作用及机制的初步研究．中国急救医学，2002，22：585— 586． ·25· 18李才明，张成．邱淑莲．等．ACE-I基因和基因多态性与缺血性卒 中的遗传易感性．中华医学杂志，2002．82：1046—1049． 19张旭，夏君慧，金得辛．等．血管紧张素转换酶基因多态性与脑血 管病关系研究．BullMedRes，2005，34(10)；38． 20BOnnardeauxA。DaviesE，JeunemaitreX，eta1．AngiotensinII type I receptorgenepolymorphismsinhumanessentialhypertension [J]．Hypertension，1994，24(1)：63—69． 21孟超，陆惠华．方宁远，等．老年高血压患者ATl一R基因A1166C多 态性及降压药物对其的影响[J]．高血压杂志，2002。10(4)：347—350． (收稿2007—07—24) 心血管疾病的预防与治疗性生活方式改善 蒋玉立 中图分类号R541 文献标识码A 文章编号 1005—5495(2008)0l--0025--03 心血管疾病给人类健康带来严重损害，尤其高血压、糖尿 病发病率的不断攀升，晚期造成心、脑、肾等靶器官损害，使患 者致残、致死率甚高[1]，已经越来越引起广泛的关注。本文就 心血管疾病的预防策略，从健康教育及治疗性生活方式的干 预。强调从预防和教育做起，提高人们对心血管疾病的防治知 识和自我保健能力，减少疾病发生，提高生活质量。 I生活方式与高血压 有研究发现心】，高血压患者中83．9％是因体检被发现的， 大部分患者对高血压病缺乏认识，不知道高血压病将会引起 严重后果，认识不到治疗的重要性。而不良的生活方式作为高 血压病易患因素，更不足以引起患者高度重视。针对早期高 血压病患者由于无症状或症状轻，进行健康教育和健康促进， 对高血压病的预防具有十分重要的意义[3]。对于低危患者， 仅通过生活方式的改变就有可能使血压降至正常水平；对于 中、高危患者，良好的生活方式可以增加药物治疗的疗效。减 少治疗的费用。 1．1 改良的生活方式 改变不良的生活方式是预防高血压 最重要、最廉价，但也是需要持之以恒才能奏效的最基础方 法[4]。高血压易患因素除具遗传因素外，包括超重、高盐饮食 习惯、烟酒过量、运动不足及负面性格特征等。故加强健康教 育，帮助人们提高对高血压病的认识，注重生活方式改善，高 血压是可以预防的【5J。 1．1．1降低体重 体质量每减少10kg，收缩压下降5～ 20mmHgt“。流行病学调查也证实肥胖与血压呈正相关，因 此限制热量摄入，体重减轻后，血压就会有一定程度的降低， 同时对降低与高血压相关的心脑血管疾病也有意义[7]。 1．1．2限制钠摄入大量的实验、临床和流行病学资料证 实，钠代谢与高血压病有密切关系。我国10组人群的协作研 究表明钠与血压呈正相关Ea]。在一项多中心大型研究中也证 实，每日摄钠<80mmol(1800mg)能有效降低血压。 1．1．3适量运动运动不足被认为是高血压、糖尿病、高脂 作者单位：昆钢医院，云南安宁650302 症等病的重要因素。流行病调查结果表明，高血压患者活动 量对其疾病的预后有重要影响。要确定运动的方式，强调时 间和频度，增加有氧运动，最好能做到每日快步走30～ 45min，不要短时间大运动量锻炼[8]。 1．1．4戒烟限酒饮酒与高血压发病呈正相关，流行病学调 查表明，多量饮酒会导致高血压。饮酒量≥1000ml／月，其收 缩压可增高，舒张压比收缩压对酒精更敏感，即使<1000ml／ 月，也可使舒张压升高5mmHg。世界卫生组织已将少量饮酒 有益健康的观点改为饮酒越少越好，已诊断为高血压者，最好 不饮酒。 1．2心理平衡情绪激动可使血压增高。对于精神压力大， 心情抑郁的患者，需有针对性地对其进行心理调节，以保持良 好的心情，稳定血压。 1．3自我保健提供自我保健的必要知识和技能，教导自我 监测血压的方法及注意事项；培养良好的意志及行为品质。 根据WHO的界定，人类的健康与长寿，60％依靠自己的生活 方式和心理行为习惯，40％依靠遗传和客观条件。高血压病 是一种常见的慢性心身疾病，所以高血压患者需要做到自己 的健康自己管理[2]。 1．4治疗性饮食干预饮食治疗是非药物治疗高血压的有 效方法之一。采用终止高血压膳食疗法(DASH)饮食计划L9]， 多食水果、蔬菜及不饱和脂肪酸和总脂肪较少的低脂奶制品。 收缩压下降范围为8～14mmHg。DASH饮食是预防高血压 发生的一个有效的非药物治疗手段，它不仅可以快速而显著 地降低血压，而且可以增强抗高血压药物的治疗效果[1⋯。 DASH饮食对高血压人群和非高血压人群均有效，具有较为 普遍的适用性[1“。 2生活方式与代谢综合征 代谢综合征(MS)是多种代谢物异常聚集的病理状态， (以中心性肥胖为核心，同时合并甘油三酯水平升高> 1．7mmol／L，高密度脂蛋白胆固醇水平降低<0．9～ 1．1mmol／L，血压升高≥130／85mmHg，空腹血糖升高> 5．6mmol／L)且是2型糖尿病、严重心血管疾病和卒中的前发 万方数据 AGT、ACE-I和AT1R基因多态性与高血压和脑卒中的关系 作者： 杨月明， 和姬苓， 王东 作者单位： 杨月明,王东(内蒙古医学院第三附属医院包钢职工医院,内蒙古包头,014010)， 和姬苓(包 头医学院第一附属医院神经内科) 刊名： 中国冶金工业医学杂志 英文刊名： CHINESE MEDICAL JOURNAL OF METALLURGICAL INDUSTRY 年，卷(期)： 2008，25(1) 引用次数： 0次 参考文献(21条) 1.Jeunemaitre X.Soubrier F.Kotelevtsev YV Molecular basis ofhuman hypertension:role of angiotensinogen 1992 2.Pereira AC.Mota GF.Cunha RS Angitensinogen 235T allele "dosage"is associated with blood pressure phenotypes 2003 3.Kato N.SugiyamaT.Morita H Angitensinogen gene and essential hypertension in the Japanese:extensive association study and meta-analysis on six reported studies 1999(6) 4.苏业璞.国雪.胡爱祥 血管紧张素原、血管紧张素转换酶基因多态性与脑卒中相关性研究 2000(6) 5.张晨.迟松.李江.罗兵 血管紧张素原基因M235T多态性与老年脑梗死的相关性研究[期刊]-中华老年心脑血管 病杂志 2001(3) 6.张颖冬.葛剑青.石静萍.钱敏.刘阳 血管紧张素原及其基因多态性与缺血性脑血管病的相关性研究[期刊论文]-中 国临床神经科学 2004(3) 7.Nakata Y.Katsuya T.Rakugi H Polymorphism of angiotensin converting enzyme,angiotensinogen,and apoliporoteine genes in a Japanese population with cerebrovascular disease 1997(12) 8.牛小媛.琚小红.解龙昌.王利军 血管紧张素原基因M235T多态性与中青年脑梗死的关系[期刊论文]-中国神经精神 疾病杂志 2006(4) 9.StefanssonB.RickstenA.RymoL Angiotensin-converting enzyme gene I/D polymorphism in malignant hypertension 2000(2-3) 10.Giner V.Poch E.Bragulat E Renin-angiotensin system genetic polymorphism and salt sensitivity in essential hypertension 2000 11.Sayed-tabatabaei FA.Houwing-Distermat JJ.van-Duijn CB Angiotensin-eonverting enzyme gene polyrnorphism and carotid artery wall thickness:a meta-analysis 2003(7) 12.王云英.张七一.王培林 ACE基因多态性与高血压肾脏损害及PAI-1的关系[期刊论文]-遗传 2003(6) 13.翟丽华.王沙燕.卢峻.张阮章.杨纯玉.石之嶙 老年高血压人群血管紧张素转换酶基因多态性与颈动脉硬化相关 性探讨[期刊论文]-临床荟萃 2004(12) 14.GunesHV.AtaN.DegirmenciI Frequency angiotesin-converting enzyme gene polymorphism in Turkish hypertensive patients 2004(9) 15.Fatini C.Pratesi G.Sofi F ACE DD geno type:a predisposing factor for abdominal aortic aneurysm 2005(3) 16.KarioK.KanaiN.SaitoK Lschemic stroke and the gene for angiotensin-converting enzyme in Japanese hypertensives 1996(9) 17.姚丽芬.刘丽娟.徐辉.高海波 血管紧张素转换酶基因多态性在脑血管病中作用及机制的初步研究[期刊论文]-中 国急救医学 2002(10) 18.李才明.张成.邱淑莲.卢锡林.曾缨.吴海新.陈伟奇.罗伟良.刘集鸿 ACE-1基因和MTHFR基因多态性与缺血性脑卒 中的遗传易感性[期刊论文]-中华医学杂志 2002(15) 19.张旭.夏君慧.金得辛 血管紧张素转换酶基因多态性与脑血管病关系研究 2005(10) 20.Bonnardeaux A.Davies E.Jeunemaitre X Angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor gene polymorphisms in human essential hypertension 1994(1) 21.孟超.陆惠华.方宁远.陈曙霞.沈莉蕴.易雅萍.张春萍 老年原发性高血压患者AT1-R基因A1166C多态性及降压药 物对其的影响[期刊论文]-高血压杂志 2002(4) 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