A14.环境内分泌干扰物与PCOS

2．调节月经周期：定期合理应用药物对抗雌激素作用并控制月经周期至关重要。多采用口服避孕 药全周期疗法或孕激素后半周期疗法。 3．改善高雄激素血症：环丙孕酮及安体舒通为二类雄激素拮抗剂，前者为17羟孕酮衍生物，后者 为螺旋内酯固醇。二者均可通过抑制细胞色素P450活性而抑制卵巢和肾上腺雄激素的产生，并可在外 周与雄激素竞争受体，从而阻止雄激素的外周作用。 4．胰岛素增敏剂：二甲双胍可抑制肝脏合成葡萄糖，增加外周组织对葡萄糖从而降低血糖。二甲 双胍通过受体后水平增加胰岛素的敏感性。 由于青春期PCOS病因复杂，临床现各异，故常被忽略或漏诊，如果不及时诊断和治疗，容易发 展糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、心脏病等远期并发症。 近年来对代谢综合征(metabolicsyndrome，Ms)有了进一步的认识，包括了一组致动脉粥样硬化的 症候群：高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖耐量减退、2型糖尿病、中心性肥胖、高脂血症、高血压、高 尿酸血症、高凝状态、脂肪肝和冠心病等。 代谢综合征的病因尚不清楚，目前认为，胰岛素抵抗和(或)高胰岛素血症是其最基本和最突出的 病因。青春期由于身体生长发育所需出现胰岛素抵抗和高胰岛素血症，研究发现，若青春期存在较明显 的胰岛素抵抗，成年后出现代谢综合征的危险度明显增高。Viner调查103名肥胖儿童和青春期少年中 代谢综合征的发病率，结果显示，40％有高胰岛素血症，30％有高脂血症，32％有高血压，其中30％可 诊断为代谢综合征，并发现肥胖儿童胰岛素水平明显高于体重正常的儿童，代谢综合征的发病率也明显 增高。 目前，青春期PCOS的研究还存在许多未解的问题，如胰岛素抵抗的诊断尚缺乏统一的，正常 血糖一高胰岛素钳夹试验是目前用于评估胰岛素敏感性的金标准，但其昂贵，耗时，需大量人力物力， 在实际应用中难以完成。口服葡萄糖耐量试验，空腹试验和“稳态”模型包括空腹胰岛索水平(10)， 稳态模型评估(HOMA)，空腹血糖／胰岛素比值(G／I)，定量胰岛素敏感性检查指数(QUICKI)虽然简 单易行但他们诊断的准确性还需进一步的研究。而且，关于青春期PCOS的研究还缺乏大规模的流行病 学调查和追踪研究。 综上所述，我们应该重视青春期多囊卵巢的早期诊断，早期治疗，有效的防止近期并发症和远期并 发症。 A14．环境内分泌干扰物与PCOS 南京医科大学第一附属医院临床生殖中心(moooo)刘嘉茵 多囊卵巢综合征(PCOS)的病因尚未完全清楚，人们认为主要有遗传因素和非遗传因素。但临床 上并非所有患PCos单卵双胎的同胞均患此病，这提示有非遗传因素的作用。在其发病机制研究中主要 包括肾上腺和卵巢甾体生成酶功能异常，LH及其受体，胰岛素、胰岛素受体及胰岛素生长因子的作用， 下丘脑对促性腺激素分泌调节功能不良等。而环境因素与Pc0S相互关系已问断研究近30年，一直是人 们努力探究的热点问题。 近年来人们发现，外界环境中存在许多化合物，可以干扰机体内自然激素的合成、分泌、转运、结 合、作用和消除等过程，表现出拟自然激素或抗自然激素的生理学作用，这类化合物被统称为环境内分 泌干扰物(environ—mentalendocrinedisruptors，EEDs)。EEDs种类繁多，广泛存在于自然界中。大量实 验证据表明：EEDs对动物雌激素、睾酮、儿茶酚胺、甲状腺素等内分泌激素的生长和代谢呈现显著的 干扰效应。在临床上，EEDs是生殖障碍、出生缺陷、发育异常、代谢紊乱以及某些恶性肿瘤的发病率 增加的原因之一。其中，EEDs对生殖能力、排卵障碍、以及生殖内分泌功能的影响尤令人担忧。在生 ——40—— 殖医学领域，研究EEDs对生殖内分泌的影响，特别是EEDs对甾体合成过程的干扰已成为研究热点。 早在上世纪70年代初，曾有学者提出农药DDT的污染与PCOs发生有～定联系。但在随后的动物 实验及DIY／"作用机制研究中并不能证实这一点。在90年代，又有相当学者关注环境因素在PcoS发病 中的作用。东京大学妇产科TakeuchiT(2002年)测定正常男性、PCOS患者和正常女性血清中双酚A． 前两者双酚A浓度显著高于后者，且双酚A浓度与血清睾酮总量及游离睾酮呈正相关，其他激素未见 明显变化，但究竟是高雄血症和双酚A代谢异常谁为因果，目前尚不得知。另有研究发现吸烟妇女血 清中睾酮含量较已戒烟及不吸烟妇女血清中含量高。香烟燃烧释放出的多环芳香烃(PAHs)是否与 PCoS特征性的高雄血症有联系。但目前缺少EEDs与PCOS之间直接相关性研究。 因为环境中的EEDs种类繁多，影响甾体激素代谢的环节尚不十分清楚。目前的研究着重于EEDs 对内源性激素合成、代谢和生物利用度的影响，与激素受体结合，对胚胎发育和性分化过程中的基因表 达的干扰，以及对细胞信号转导通路的调控。一些研究已经证实EEDs可能通过对甾体生成酶的干扰导 致甾体激素合成异常，而甾体生成酶异常是PCOS重要病理机制之一目前的研究涉及环境内分泌干扰物 与甾体合成酶关系的报导包括：①二恶英；②多氯联苯类化合物(PCBs)；③邻苯二甲酸酯类(PAEs)； ④有机氯农药；⑤其他环境内分泌干扰物本研究对EEDs与PCOS的关系进行了初步的流凋。采用病例 对照研究，调查不孕症门诊的多囊卵巢综合征病人共108例，以及非多囊卵巢综合征的同期就诊病人共 108例作为对照组，进行与日常生活密切相关的环境内分泌干扰物的单因素。结果表明，和多囊卵 巢综合征有关的因素有：使用塑料杯作为饮水杯、厨房内油烟及室内装潢史，两组比较差异有显著性。 多因素回归分析：使用塑料杯作为饮水杯、厨房油烟、室内装潢史与多囊卵巢综合征有密切关系。 为找到化合物直接导致t'COS的证据．根据大量临床资料所证实的抗癫痫药物丙戊酸钠(VPA)导 致临床Pcos发病的机制，本研究进行了丙戊酸在体外对人卵巢黄素化颗粒细胞的孕激素、雌激素生 成，以及甾体合成过程相关的类固醇激素生成急性调节蛋白(StAR)、胆固醇侧链裂解酶(P450sec)和 芳香化酶(P450arom)的mRNA水平的测定。结果表明丙戊酸能刺激人黄素化颗粒细胞的孕酮和雌二醇 的分泌，且StARmRNA、P450sec、和P450arom的表达增加。提示丙戊酸直接作用于甾体生成细胞，通 过改变StAR、P450scc和P450arommRNA的表达，而引起孕酮和雌二醇和的分泌变化。 为进一步证实丙戊酸钠对雄激素产生场所——卵泡膜细胞的基地的影响，本中心又通过对猪的卵泡 内膜细胞原代培养体系，研究VPA对卵泡内膜细胞睾酮生成以及细胞色素P45017a羟化酶(cYPl7)、胆 固醇侧链裂解酶(P450scc)和类固酵激素急性调节蛋白(StAR)mRNA的影响。结果也同样提示VPA可 直接作用于卵泡内膜细胞，改变CYPl7、P450scc和StARmRNA表达，引起雄激素的分泌变化。所以我 们推断VPA可直接作用于甾体生成细胞，通过对甾体生成酶的影响，引起甾体激素分泌的变化，而甾 体激素及其生成酶的变化与PCOS患者类似，虽然VPA是抗癫痫药物，其在环境中并非广泛存在，但它 提示了化学因素在PCOS发病中可能发挥一定作用。研究还对正常人和PCOS妇女的颗粒细胞的研究也 证实了VPA对甾体激素生成酶系统的影响导致了激素分泌的紊乱。最近我们对大鼠卵泡膜细胞和颗粒 细胞暴露于双酚A采用上述的研究得出的结论与上述的临床结论相似。 EEDs导致PCOS的假说目前还没有充分证实，但是对VPA的基础和临床研究证明化合物是可以直 接引起卵巢产生PCOS的内分泌紊乱的，这为我们进一步研究EEDs对排卵障碍和PCOS的影响提供了重 要的研究基础。同时，各种EEDs的对卵泡颗粒细胞和卵泡膜细胞内甾体激素生成和调节的作用，为我 们进一步阐明PCOS发病的环境因素及致病机制有重要的意义。 一41— A14.环境内分泌干扰物与PCOS 作者： 刘嘉茵 作者单位： 南京医科大学第一附属医院临床生殖中心,210000 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Conference_6248497.aspx