第19章抗高血压药

null抗高血压药 （Antihypertention drugs） 抗高血压药 （Antihypertention drugs） null学习要点 1.了解影响血压因素和高血压发生的机制。 2.根据药物的作用点，抗高血压药物如何分类？ 3. 掌握每类药物的作用机制、临床适应症和主要不良反应； 4.高血压治疗如何选药，注意那些问题等。第一节 概 述第一节 概 述高血压的危害和发病率 分型 原发性占90%，原因未明 继发性占5～10%，如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞等 一、血压、高血压及其影响血压的因素 一、血压、高血压及其影响血压的因素 1. 血压 2. 影响血压的因素： 血压=输出量 x 总外周阻力 心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等； 外周阻力：血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度等。 神经-体液系统对血压的调节: 交感神经系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 3. 高血压及其危害 3. 高血压及其危害 高血压：指动脉血压高于正常范围，在未服用降压药的情况下： 收缩压≥18.7kPa(140mmHg)和（或） 舒张压≥12.0kPa(90mmHg)。 危害：高血压可并发心肌肥厚和心力衰竭，最终导致脑、心、肾的损害，为脑卒中和冠心病等的危险因素。二、抗高血压药治疗效果二、抗高血压药治疗效果1．↓症状 2．↓病情 3．↓并发症 4．↑生命三、抗高血压药分类三、抗高血压药分类针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下 几个方面产生作用。 即： 降低血容量 降低交感神经活性 减弱肾素-血管紧张素-醛固酮 扩张血管 因此，抗高血压药物的分类如下：抗高血压药物的分类抗高血压药物的分类中枢性降压药：可乐定，甲基多巴等 交感神经节阻断药：樟硫咪吩等 影响交感神经递质药：利血平等 肾上腺素α1受体阻断药：哌唑嗪等 肾上腺素β受体阻断药：普萘洛尔等 血管紧张素转换酶抑制药：卡托普利 血管紧张素 Ⅱ 受体阻断药：氯沙坦 钙离子通道阻滞药：硝苯地平等 钾离子通道开放药：吡那地尔等 直接扩血管药：肼屈嗪等 利尿降压药：氢氯噻嗪等第二节 常用抗高血压药第二节 常用抗高血压药 一. 利尿药 氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide） 特点 1. 作用较弱，平均降压10% 2. 多数病人在用药后2～3周内见效 3. 可用于各型高血压（基础降压药） 轻症——单用，中、重症——合用 4. 能使老年高血压口患者并发卒中、左心衰竭的发病 率与死亡率↓ 5. 小剂量（12.5mg/天）使用，不良反应轻机制机制初期：排Na+、利尿→血容量↓→BP↓ 长期： 排Na+↑→动脉壁细胞内Na+↓→Na+-Ca2+交换↓→胞内Ca2+↓ ↓血管平滑肌对血管收缩剂（如NA）的反应性 诱导动脉壁产生扩张血管物质（如激肽、前列腺素）缺点缺点1．↓血K+、Na+、Mg2+ 2．↑血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 3．↑血尿酸 4．↑血肾素 5．↓糖耐量 高效利尿药（速尿）用于高血压危象及伴有 慢性肾功能不良的高血压患者二、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂及血管 紧张素 Ⅱ 受体阻断药二、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂及血管 紧张素 Ⅱ 受体阻断药（一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂 （Angiotensin Converting Enzyme Ingibitors ， ACEI） 药物 卡托普利（Captopril）， 依那普利（Enalapril） 雷米普利（Ramipril）， 赖诺普利（Lysinopril） 培哚普利（Perindopril）药理作用及降压机制药理作用及降压机制↓BP15～25%，由于舒张小A→外周阻力↓所致 心输出量不变或稍↑、肾血流量↑、脑、冠状A流量不变肾素-血管紧张素系统 Renin angiotensin aldosterone system, RAAS肾素-血管紧张素系统 Renin angiotensin aldosterone system, RAASAgⅠAgⅡACEBP↑aldosterone ↑心室重构 血管重构血管紧 张素原renin缓激肽降解产物BP↓药物的作用点：药物的作用点：抑制ACE，减少AgⅡ的生成，减弱AgⅡ所引发的一系列作用； 抑制局部RAAS，局部AgⅡ生成减少，NA释放减少，扩张血管，改善心脏功能和降压； 减少缓激肽的降解，促进NO和PGI2的生成，产生扩血管作用。适应症及降压特点适应症及降压特点（1）各型高血压，尤其是肾性高血压； （2）难治性心衰 降压特点 （1）降压时不伴有心率↑ （2）可防止和逆转高血压患者血管壁增厚与心肌细 胞增生肥大 （3）不易引起脂质代谢障碍 （4）可↓糖尿病、肾病、肾实质性损害患者肾小球 的损伤 （5）能提高高血压病人生活质量，降低死亡率 null 不良反应 低血压（2%）：应从小量开始 刺激性干咳（15%），因肺血管激肽、PGs↑所致 高血K+、血管神经性水肿 肾功能受损，肾血管狭窄者更甚，肾功能不全者慎用 久用血Zn2+↓：皮疹、味觉↓、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+ （二）血管紧张素Ⅱ（AT）受体拮抗剂（二）血管紧张素Ⅱ（AT）受体拮抗剂 (1) 血管紧张素Ⅱ受体（AT）分型：AT-1和AT-2。 （2）与G 蛋白相关的AT-1受体介导AngⅡ的血管收缩、促肾上腺分泌和释放儿茶酚胺、醛固酮释放和影响水盐代谢等作用； （3）AT-2受体功能不清楚。null 氯沙坦（losartan） 为非肽素衍生物，其代谢产物Exp3174可与AT受体结合，作用有高度选择性和特异性； 口服吸收迅速，生物利用度为33%，半衰期为2小时，而Exp3174半衰期为6-9小时； 主要在肝脏代谢，大部分随胆汁排泄，部分随尿排出;null可明显降低高血压患者的收缩压和舒张压，对重度高血压需要加用利尿药和其它降压药。 剂量和用法：开始和维持量50mg/d，效果不明显可增加到100 mg/d。肝功能有损者，剂量减半。 可与氢氯噻嗪12.5mg合用（国外商品名Hyzaar）null 三、肾上腺素受体阻断药 α1受体阻断药 哌唑嗪（Prazosin） 降压作用： 阻断血管平滑肌α1受体→舒张小A、静脉→BP↓ 口服吸收快，30min起效，持续6-10h，对正常人血压无影响 null 特点 降压作用中等偏强 不兴奋心脏 对肾血流量及肾小球滤过率无明显影响，不↑肾素和水钠潴留 长期应用改善脂质代谢，↓总胆固醇、甘油三酯、LDL胆固醇、↑血中高密度脂蛋白（HDL）→↓冠A病变 应用于中度高血压并发肾功能不良者，重症应加用利尿药、β受体阻断药 null不良反应 眩晕、疲乏、虚弱等 首剂现象：严重体位性低血压、晕厥、心悸等 首剂0.5mg，临睡前服 其他α1受体阻断药： 特拉唑嗪 阻断膀胱颈、前列腺包膜与腺体、尿道α受 体，缓解列腺肥大引起的排尿困难 β受体阻断药 β受体阻断药代药物：普萘洛尔（Propranolol） 特点 1．↓动脉压，↓15～20%/↓10～15% 2．不引起体位性低血压 3. ↓肾素分泌 4. 不易产生耐受性机制机制阻断β受体所引起： 1．抑制心收缩力和减慢心率，↓心输出量， →BP↓ 2．抑制肾素分泌 3．↓外周交感神经活性：阻断突触前膜的β2受 体→抑制NA释放的正反馈→↓NA释放 4．中枢降压作用 有多种降压机制，可能在某种病情中某种机制 起主导作用临床用途临床用途用于轻、中度高血压 高肾素型高血压 心排出量偏高型高血压 伴心动过速、心绞痛、心律失常、脑血管病的高血压较好禁忌症禁忌症1．心衰 2. 窦性心动过缓 3．房室传导阻滞 4. 支气管哮喘 5．外周血管痉挛性疾病 注意 能延长Insulin降血糖持续时间 长期应用可↑血甘油三酯 小剂量开始用药，每天不超过300mg；不能骤然停药，应首先逐渐减量 nullα和β受体阻断药 拉贝洛尔（labetalol） 阻断α和β受体，减慢心率，减少心输出量，降低血压； 作用温和，适用于各型高血压，静脉给药治疗高血压危象；也可用于心力衰竭的治疗； 无严重的不良反应。 四、钙通道阻滞药四、钙通道阻滞药机制 阻滞L型电压依赖性钙通道→↓胞内Ca2+→舒张小动脉 明显抑制血管对NA及血管紧张素Ⅱ的反应性（高血压大鼠） 抑制内皮素诱导的肾血管的收缩 逆转左心室肥厚硝苯地平特点硝苯地平特点 可口服、舌下含服，起效快，持效6-8h 降压同时不降低重要器官血流量 可逆转高血压患者心肌肥厚，对缺血心肌有保护作用 不引起脂质代谢与葡萄糖耐量改变 舒张血管，反射性引起心力↑、心率↑、肾素↑（加用β受体阻断药）适应症适应症轻、中、重度高血压 血压波动大：降压急剧，持续时间短，对重要脏器影响大 建议使用其缓释剂或控释剂 不良反应 血管舒张头痛、头晕、脸部潮红 心悸，踝部水肿氨氯地平(amlodipine)氨氯地平(amlodipine)选择作用于血管 口服1-2W起效，6-8W效显，降压平稳 合用利尿药、β受体阻断药、ACEI类疗效更好 不降低肾血流，无钠水潴留，无耐受性，不升高血脂 T1/2 35-50h，qd可持续降压24h 其他药物 维拉帕米、地尔硫卓、尼群地平、尼莫地平、尼索 地平五、交感神经抑制药五、交感神经抑制药（一）中枢性抗高血压药： 可乐定（Clonidine） 药理作用： 对BP影响：iv，BP先↑（激动外周血管α1R），后↓（抑制中枢）。PO，BP↓ 中等偏强（治中度高血压），外周阻力↓ 一般不↓肾血流与肾小球滤过率， 心率↓ 心输出量↓ 抑制胃肠分泌与运动 有镇静、镇痛作用降压机制降压机制激动延髓孤束核突触后膜α2受体 激动延髓腹外侧吻部的Ⅰ1咪唑啉受体→外周交感张力↓→BP↓ 促内源性阿片肽释放→镇痛，纳络酮可对抗 激动外周交感N突触前膜的α2受体及其相邻的咪唑啉受体→负反馈→NA释放↓适应症适应症中度高血压，吗啡类的戒毒药 不良反应 口干 水钠潴留，合用利尿药可减轻 镇静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛、阳萎等 突然停药→短暂交感功能亢进null 甲基多巴（methyldopa） 作用和降压机制同可乐定 中枢性↓BP，中度偏强 治疗中度高血压，尤其是肾功能不全的高血压 长期应用可逆转左室心肌肥厚 莫索尼定（moxonidine） 为第二代中枢性降压药，不良反应小。（二）神经节阻断药 美加明、六甲溴铵等，副作用多而重，临床主要用于高血压重症治疗。（二）神经节阻断药 美加明、六甲溴铵等，副作用多而重，临床主要用于高血压重症治疗。 （三）抗肾上腺素能神经药 利血平：抑制NA囊泡摄取 降压作用缓慢、温和、持久 胍乙啶：抑制NA递质释放 作用迅速、强大、持久六、扩张血管药六、扩张血管药机制 舒张血管平滑肌→↓外周阻力→↓BP 特点 反射性兴奋交感N,部分抵消其↓BP，↑心肌耗O2 ↑肾素 常与β受体阻断药及利尿药合用肼屈嗪（Hydralazine,肼苯哒嗪）肼屈嗪（Hydralazine,肼苯哒嗪）特点 中效降压药，适用于中度高血压 可诱发心绞痛发作 大剂量可导致全身性狼疮样综合征≥400mg/日，发生率10～20%硝普钠（Sodium Nitroprusside）硝普钠（Sodium Nitroprusside）硝普钠→NO→鸟苷酸环化酶→cGMP生成↑→ 抑制蛋白激酶C（PKC）磷酸化→Ca2+内流↓、 Ca2+释放↓→胞浆内Ca2+↓→动脉和静脉均舒 张，→BP↓； 抑制血小板聚集。硝普钠硝普钠 特点 起效快（约1min），作用强 短效停药5min内血压回升 需iv drop 适应症 高血压危象、高血压脑病 严重高血压合并心肌梗塞或左心衰竭 难治性心衰 不良反应 ↓BP→头痛、心悸、出汗、呕吐 滴注过快可导致过度降压， 可致氰化物中毒，药液应新鲜配置并避光使用 K通道开放剂： K通道开放剂： 激活平滑肌细胞的Ⅰk（ATP）→胞内K+外流↑→胞膜超极化→Ca2+内流↓→小A舒张→BP↓null 吡那地尔 吡那地尔口服易吸收，药后1-3h达最大效应，持续6h，缓释剂可持效12h 用于轻、中度高血压 不良反应：常见水肿、头痛、出汗、呕吐、嗜睡、乏力、心悸、体位性低血压、颜面潮红、鼻粘膜充血、多毛等米诺地尔(minoxidil)米诺地尔(minoxidil)需经肝转化才有活性 主要作用于小A，对小V无影响 降压作用强大而持久，主要治疗严重高血压和肾性高血压 主要不良反应是反射性兴奋交感神经导致的心动过速和水钠潴留二氮嗪（Dizoxide）二氮嗪（Dizoxide）快而强，iv用于高血压危象及高血压脑病 长时间使用可致血糖↑ 激活胰岛β细胞膜Ik（ATP）→胞内K+外流↑→胞膜超极化→Ca2+内流↓→Insuline释放↓→血糖↑ 由于不良反应多，目前已经被硝普钠取代null临床用药原则临床用药原则长期用药 小剂量用药 联合用药 选用长效药 避免血压波动 避免突然停药null高血压并发其他病症时的选药高血压并发其他病症时的选药null思 考 题抗高血压药物的分类可分为哪几类？每类各举一代表药。 简述氢氯噻嗪、普萘洛尔、硝苯地平、卡托普利、哌唑嗪、可乐定的抗高血压作用机理及临床应用。 为什么肼屈嗪等血管扩张药很少单用于抗高血压病而需与利尿药及-受体阻断药合用？