促红细胞生成素的心肌保护作用

老年医学与保健 芝年第 卷第 期 , , 促红细胞生成素的心肌保护作用 刘奇良 于 浩 中图分类号 文献标识码 文章编号 一 一 一 一 促红细胞生成素 主要由肾脏皮质髓质交界处的 肾小管旁细胞分泌 , 是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素 , 主要作用为促红系祖细胞分化及分裂为成熟红细胞 , 已广 泛用于治疗慢性肾衰 、 恶性肿瘤 、 自身免疫性疾病伴发性 贫血 、 骨髓增生异常综合征等疾病所致的贫血 。 近年来的 研究已经证明 , 不仅肾小管周围间质细胞可以分泌 , 而且体内很多器官和组织包括肝脏 、 大脑 、 子宫 、 血管内 皮细胞 、 平滑肌细胞以及心肌细胞等都可以产生 和表 达促红细胞生成素受体 ‘”。 近期研究证实 在 心血管系统中有着造血以外的心肌保护作用 , 其应用范围 涉及心肌梗死和心力衰竭 。 本文对 在心肌保护方面的 研究进展综述如下 。 一 、 心肌保护作用表现 一 抗凋亡作用 凋亡又称程序性细胞死亡 , 其发生 与基因调节有关 , 在各种损伤中占重要地位 。 研究发现 介导多种细胞抗凋亡作用 。 等 ’ 在大鼠心肌细胞缺 氧损伤中发现 , 在培养基中加人 的重组促红细胞 生成素后 , 能使缺氧损伤后心肌细胞的凋亡率降低 从而证实了 对体外培养的哺乳动物心肌细胞具有抗凋 亡为主的保护效应 。 在其他一些研究报道中进一步肯定了 的这一作用 , 如 等 ‘ , 在结扎成年大鼠心 脏冠状动脉左前降支后 , 立刻腹腔注射 即 的 , 于心肌缺血 后 , 用 法心肌细胞凋亡发 现 , 可抑制损伤后心肌细胞凋亡的增加 , 这一实验结 果提示在心肌缺血损伤的同时给予 亦能产生明显的心 肌保护作用 。 二 抗炎作用 炎症反应参与了外源性和内源性所引 起的各种各样的损伤 , 减少炎性细胞的浸润和炎症介 质的释放 , 如减少肿瘤坏死因子一 、 干扰素一 、 白介素一 和 细胞间勃附分子一 的产生与释放 , 从而发挥抗炎的作用 , 降 低损伤 。 三 促进心肌细胞增殖 早期已经证实人类的胎儿组 织中存在 和 。 对敲除 和 基因的小鼠 进行观察 , 发现小鼠多死于胚胎早期 , 存活者心肌细胞数 量减少 心室发育不良 , 证明了 对心脏组织的作用 。 等 ‘ 通过 转基因技术在无 小鼠的造血 系统表达 后 , 血管形成和心脏发育均恢复正常 。 国 作者单位 。刃 海市普陀区人民医院心内科 内实验 ’ 证实 和 能刺激心肌细胞增殖 。 四 改善心功能 盯 等 ’ 通过家兔心肌梗死模型 证实 , 梗死 后与对照组比较 , 治疗组的左心室压 力 、 和一 均有明显的改善 。 等 ’ 对 严重心力衰竭患者给予皮下注射 和静脉注射铁剂治疗 治厂组通过给予 与静脉注射铁剂将其血红蛋白平均值 从 提高到 几 , 在随访的 士 个月里 , 治 疗组 的患者心功能分级有所改善 , 而对照组有 的 患者心功能出现恶化 治疗组平均左室射血分数 在治疗组增加了 , 而对照组下降了 。 五 促进血管生成 实验发现 , 具有与血管内皮生 长因子同样的促新生血管生成作用 。 在 基因敲除的小 鼠模型中 , 心肌不能形成有序的相互连接的血管网 , 而是形 成扩张的相互独立的血管团 , 从而证明了 与 结 合能促进新生血管形成 ‘, , 。 六 减少梗死面积 等 ‘’ 通过结扎大鼠冠状动 脉建立心肌缺血再灌注损伤模型 , 于损伤前 , 开始缺血时 和早灌注时从大鼠腹腔注射 以 〕阿 , 均可使心肌梗死 面积减少 。 最近 , 等 ‘川 通过结扎犬左冠状动脉前降支 建立心肌缺血再灌注损伤模型 , 且在再灌注前给子不同剂量 的 川 和 侧刃川 静脉注射 , 再灌注 之后梗 死心肌面积分别为 士 侧洲川 组 、 士 以 阿 组 和 士 对照组 , 提示 缩小 缺血再灌注心肌梗死面积呈剂量依赖性 。 二 、 心肌保护信号转导机制 属于 型细胞因子家族 , 其最强的诱导因子即缺 血缺氧 当心肌受到缺血缺氧刺激时 , 分泌增加 , 作用于 受体后 , 使其形成同源二聚体 , 通过上游信 号转导分子 激酶 、 磷脂酸肌醇 激酶 、 等途径 , 可以改变下游信号分子的活性 , 比如信号 转导与转录激活因子 、 蛋白激酶 、 糖 原合酶激酶 一 团 、 激酶 、 或核因 子比 下一沼 等 , 调控 一 的比值 , 从而减少细 胞色素 的释放及抑制凋亡蛋白酶激活因子 一 的 表达和半胧天冬蛋白酶 、 、 、 的激活 , 抑 制心肌细胞凋亡 。 此外 , 研究还发现其心肌保护作用同蛋 白激酶 、 一氧化氮合酶 、 丝裂原活化 蛋白激酶 等蛋白激酶有关 ’ ” ’ , 。 因此 , 可以在缺血缺氧应激时 , 介导多条信号转导途径提高细胞 的生存能力 , 减轻局部的炎症反应 , 从而保护血管内皮细 · · 老年医学与保健 年第 卷第 期 , , · · · 胞及心肌细胞的功能 , 避免细胞的过度凋亡 。 有关 心 肌保护作用信号转导机制的研究刚起步 , 将在不久的将来 逐渐展开 。 三 、 应用策略 在贫血治疗中已形成使用 , 起始剂量一般为 一 巧 川 , 每周 一 次 , 静脉或皮下给药 , 因其不 良反应 如高血压 、 血栓形成等 主要由红细胞数量增加引 起 , 故治疗时根据血红蛋自 、 红细胞压积逐渐调整剂量 , 并 推荐血红蛋白维持在 一 以上 、 红细胞压积靶值为 一 。 但目前 在心血管疾病中的使用规范尚未形 成 , 研究认为单剂 一 以刃州 足以产生明显的心 肌保护作用 , 改善缺血呈剂量依赖性 , 大剂量给药不增加红 细胞数量 , 且作用持续时间较 长 , 对严重的心肌损伤如永 久性心肌缺血也具有肯定的保护效应 。 对比单剂使用缺血 后 长期应用发现 , 后者在增加红细胞数量的同时 , 使 缺血心脏部分功能指标恢复更好 。 的给药时间一般选 择在缺血前 、 再灌注前或再灌注后 , 多数研究发现 个时 段的 均具有心脏保护作用 , 但再灌注前或再灌注后给 药效果较缺血前为佳 ”“ ” ’‘ ’ , , 这可能与心肌细胞凋亡主 要由再灌注损伤引起有关 , 而且这个时段以及再灌注后给 药也更符合临床治疗实际 。 但少数研究认为缺血前给药效 果较佳 。 由于 在心血管疾病中的使用尚停留在实验摸 索中 , 因此形成恰当的使用规范指导临床实践是必须的 。 四 、 不良反应 目前发现 在心血管系统中的主要不良反应为促进血 栓形成及增加高血压危险 可能使血小板计数增加 一 ” , 一 使用 治疗的患者出现高血 压或者高血压患者血压可能升高 “ , 而这些不利作用 主要是在 的长期应用中所带来的 。 这些不良反应均无 生命危险 , 通过调整治疗增加降压药物剂量或停药可以改 善 。 近来研究认为氨甲酞 及其他衍生物不会产生这种 副作用 卧合肌保护作用与一般 实际上是一样的 , 在注 意到 不良反应的同时 , 我们看到了 治疗前景 。 经过数十年的研究 , 对 的认识已从单一的造血生 长因子发展到具有多系统的细胞保护因子 。 最近 对于 组织器官保护作用已经成为国内外的研究热点 , 对心 肌保护作用的研究为临床保护心肌提供了新的思路和方法 。 由于 对于心肌保护作用的研究相对滞后 需要 心 肌保护作用的信号通路 、 作用时相及处理最佳时间窗 、 最 佳剂量和毒副反应等相关间 , 拓宽其在心血管系统中的 临床应用 。 , 明 , , 一 叩 一 , , 一 , , , , 一 ”刀 一 叩 , 《 , 一 , , , 一 叩 , , 一 张定国 , 张馥敏 , 张郁清 , 等 促红细胞生成素经磷酸酞肌醇 一 一激酶 蛋白激酶 途径增强自体骨髓间允质干细胞移 植治疗大鼠心肌梗死的作用 中华心血管病杂志 , , 一 , , , , , 一 , 对 , , , 扮 哪 毗 , , 一 , , , , , 一 , , 刀 , 叩 , 。又 , 一 , , , 一 一 , 叨 , 一 , , , , , 一 , , 一 上浏 , 】 , 一 , 参 考 文 献 , , 」 〕 , 以〕 , 一 , , , ‘ 劝 一 , , , 园 一 止 ￡ ’ 〕 , , 一 , , 凡 , , 加 , ‘拓 一 , , , , , 一 , , , · , , 一 收稿日期 一 一 作者简介 刘奇良 男 年出生 , 年毕业于 卜海第 医科大学医学系 现任普陀区人民医院 原纺一医院 心内科主 任 · ·