雷帕霉素

雷 帕 霉 素 英文名：Rapamycin 别名：23,27-Epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclohentriacontine; Sirolimus 分子结构： 分子式 C51H79NO13 分子量 914.18 CAS 登录号 53123-88-9 雷帕鸣口服液(西罗莫司，雷帕霉素)说明书 导读：商品名:雷帕鸣||雷帕霉素通用名:西罗莫司口服液制造商 惠氏 性状 本品为淡黄色或黄色的澄明油状粘稠液体。   西罗莫司的其化学名称为 ：(3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)- 商品名:雷帕鸣||雷帕霉素 通用名:西罗莫司口服液 制造商 惠氏 性状 本品为淡黄色或黄色的澄明油状粘稠液体。   西罗莫司的其化学名称为 ：(3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-十六氢-9, 27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-羟基-3-甲氧环己基]-1-甲基乙基]-10, 21-二甲氧-6, 8, 12, 14, 20, 26-六甲基-23, 27-环氧-3H-吡啶并[2, 1-c][1, 4]氧杂氮杂三十一环烯-1, 5, 11, 28, 29 (4H, 6H, 31H)-戊酮。分子式 ：C51H79NO13，分子量 ：914.2。   规格:1mg/1mL x 60 mL 药理作用    西罗莫司通过与其它免疫抑制剂截然不同的作用机制，抑制抗原和细胞因子(白介素IL-2，IL-4和IL-15)激发的T淋巴细胞的活化和增殖。西罗莫司亦抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与亲免蛋白，即FK结合蛋白-12 (FKBP-12)结合，生成一个免疫抑制复合物。此西罗莫司FKBP-12复合物对钙神经素的活性无影响。此复合物与哺乳动物的西罗莫司靶分子 (mTOR，一种关键的调节激酶)结合，并抑制其活性。此种抑制阻遏了细胞因子驱动的T细胞的增殖，即抑制细胞周期中G1期向S期的发展。 实验模型研究表明，西罗莫司可延长小鼠、大鼠、猪和/或灵长目动物的同种异体移植物（肾、心、皮肤、胰岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓）的存活期。西罗莫司可逆转大鼠的心 和肾同种异体移植的急性排斥反应，并延长预敏感化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西罗莫司的免疫抑制作用可持续至停止治疗后6个月。此种免疫耐受性作用是针对同种抗原的。 在自体免疫疾病的啮齿类动物的模型中，西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应 ：系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自体免疫性I型糖尿病、自体免疫性心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植物抗宿主疾病和自体免疫性眼色素层视网膜炎。 临床试验 为评估本药对于预防肾移植后的器官排斥的疗效和安全性，进行了两项随机、双盲、多中心对照试验。这两项试验，在服用环孢素和皮质类固醇类的同时，比较分别给予两档剂量的本药口服溶液（2 mg和5 mg，每日1次），和给予硫唑嘌呤(试验1)或安慰剂(试验2)。试验1在美国38个研究单位进行，719例患者参加。于移植后随机分配 ：284例接受本药2 mg/日，274例接受本药5 mg/日， 161例接受硫唑嘌呤2-3 mg/kg/日。试验2在澳大利亚、加拿大、欧洲和美国共34个研究单位进行，576例患者参加。于移植前随机分配 ：227例接受本药2 mg/日，219例接受接受本药5 mg/日， 130例接受安慰剂。在这两项试验中，禁用抗淋巴细胞抗体诱导治疗。在这两项试验中，主要疗效的终点是在移植后最初6个月内的治疗失败率。治疗失败定义为急性排斥反应首次发作（经活检证实），移植物丢失或死亡。 下表汇总了这些试验的主要疗效分析结果。与硫唑嘌呤和安慰剂比较，移植后6个月中，服用本药2 mg/日或5 mg/日，显著降低了治疗失败率（p〈0.025）。 a：患者同时服用环孢素和皮质类固醇类 a：患者同时服用环孢素和皮质类固醇类 患者和移植物1年存活率为共同主要终点。下表为试验1和试验2中移植物和患者在1年存活率。此项指标，本药组与对照组相近。 a ：患者同时服用环孢素和皮质类固醇类 与对照组相比，本药组患者首次经活检证实的急性排斥的发生率下降，且排斥的严重程度亦降低。 在中心内预期可按种族分组的试验1中，黑人患者的治疗失败率，本药2 mg/kg组与硫唑嘌呤组相近 ；而本药5 mg/kg组则低于对照组。在预期无法按种族分组的试验2中，黑人患者的治疗失败率，本药组与安慰剂组相近。在黑人患者中，是否使用高剂量本药，应权衡本药5 mg剂量所观察到的剂量依赖性不良反应来决定。 对试验1和试验2中在第12个月时测得血清肌酐的所有受试者，用Nankivell等式计算移植后1年的肾小球滤过率(GFR)的均值。在试验1和2中第12月时的GFR均值，接受环孢素和本药治疗的患者，其值低于接受环孢素和硫唑嘌呤或环孢素和安慰剂对照组的患者的值。 在试验1和2的各个治疗组中，经活检证实的急性排斥反应发生过至少1次的患者，其移植后1年的GFR均值，低于没有出现排斥反应的患者的值。应监测肾功能，对于血清肌酐水平上升的患者应考虑适当调整免疫抑制疗法。  药代动力学    在健康志愿者、儿童透析患者、肝功能损伤患者和肾移植患者中测定了口服后的西罗莫司药代动力学。 吸收 西罗莫司口服后，迅速吸收 ；在健康志愿者中，单剂量口服后的平均达峰时间约为1小时。在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为2小时。西罗莫司的系统利用度估计约为14%。在稳定的肾移植患者中，西罗莫司的浓度与剂量成比例，为3-12 mg/m2。 食物的影响 ：在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改变了西罗莫司的生物利用度特性 ：与禁食相比，西罗莫司血药峰浓度(Cmax)下降了34%，达峰时间(tmax)增加了 3.5倍，总的摄入量(AUC)增加35%。为尽可能地减少差异，本药应恒定地与或不与食物同服。 分布 在稳定的肾移植受者中，西罗莫司的血液/血浆比的平均值(±SD)为36(±17.9)，表明西罗莫司广泛分布入血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积(Vss/F)的平均值为12±7.52 L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合(约92%)。在男性中，西罗莫司的结合主要与血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。 代谢 西罗莫司为细胞色素P450 III A4(CYP3A4)和P-糖蛋白的作用底物。西罗莫司经去甲基化和/或羟化被广泛代谢。在全血中可检测到7个主要代谢物，包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在所有的生物基质中，不存在葡萄糖醛酸和硫酸的结合物。在人的全血中，西罗莫司为主要成份，且其免疫抑制活性达总活性的90%以上。 排泄 健康志愿者中单剂量服用[14C]标记的西罗莫司后，放射活性的大部分(91%)在粪便中发现，仅少量(2.2%)经尿排泄。 肾移植患者中的药代动力学 肾移植患者，每日与环孢素和皮质类固醇类同时服用西罗莫司口服溶液，其药动学参数如下(根据移植后1、3、6月收集的数据汇总而成)。各治疗组间或各月间的所有参数无统计学意义的差异。 2 mg剂量组(N=19) ：Cmax,ssb - 12.2±6.2 ng/mL ；Tmax,ss - 3.01±2.40 h ；AUCt,ssb - 158±70 ng/h/mL ；CL/F/WTc 182±72 mg/h/kg。 5 mg剂量组(N=23) ：Cmax,ssb - 37.4±21 ng/mL ；Tmax,ss - 1.84±1.30 h ；AUCt,ssb - 396±193 ng/h/mL ；CL/F/WTc 221±143 mg/h/kg。 a. 在服用环孢素口服溶液(改进型)和/或胶囊(改进型)后4小时，服用西罗莫司。 b. 这些参数均为标准化的剂量，以作统计比较。 c. CL/F/WT = 口服剂量清除率 西罗莫司的全血谷(最低)浓度(均值±SD) ：2 mg/日剂量组为8.59±4.01(n=226)，5 mg/日剂量组为17.3±7.4(n=219) ；与AUC显著相关(r2=0.96)。在多剂量试验中，无首剂负荷量，每日给药2次，在连续6日达到稳态之后西罗莫司的平均谷浓度增加了约2-3倍。一次给予3倍于维持量的负荷量，患者的西罗莫司平均全血谷浓度可在24小时内达到稳态。在稳定的肾移植患者中，多剂量给药后，终末清除半衰期(t½)的均值±SD估计约为62±16小时。 特殊人群的药代动力学 ： 肝功能损伤 ：西罗莫司15 mg单剂量给予18例肝功能正常的志愿者，和18例按Child-Pugh分级为A型或B型肝功能损伤、但无其它与之有关的全身性疾病患者。服用西罗莫司口服溶液后，其药动学参数的均值±SD如下。 正常人群组 ：Cmax,ss - 78.2±18.3 ng/mL ；Tmax,ss - 0.82±0.17 h ；AUC - 970±272 ng/h/mL ；CL/F/WT - 215±76 mL/h/kg。 肝功能损伤组 ：Cmax,ss - 79.9±23.1 ng/mL ；Tmax,ss - 0.84±0.17 h ；AUC - 1567±616 ng/h/mL ；CL/F/WT - 144±62 mL/h/kg。 与肝功能正常组的数据相比，肝功能损伤组的西罗莫司的AUC和半衰期的均值，分别高出61%和43%，而CL/F/WT的均值则低了33%。肝功能正常组的半衰期均值为79±12小时，而肝功能损伤组则增至113±41小时。由Cmax和Tmax可知，西罗莫司的吸收率不因肝病而改变。但病因不同的肝病可能影响各异，且西罗莫司在患严重肝功能障碍的患者上的药动学尚不清楚。对于轻至中度肝功能损伤的患者，推荐调整剂量。 肾功能损伤 ：尚不清楚肾功能损伤对于西罗莫司的药动学的影响。但此药物或其代谢物的肾排泄极少(2.2%)。 儿童 ：儿科患者的药代动力学数据有限。由慢性肾功能损伤的儿科透析患者所得的药动学数据如下 （以血透或腹膜透析维持稳定的药动学参数，均值±SD，单剂量1，3，9，15 mg/m2） ： 5-11岁年龄组（9人） ：Tmax - 1.1±0.5 h ；半衰期 - 71±40 h ；CL/F/WT - 580±450 mL/h/kg。 12-18岁年龄组（11人） ：Tmax - 0.79±0.17 h ；半衰期 - 55±18 h ；CL/F/WT - 450±232 mL/h/kg。 老年人 ：在本药的临床试验中，未有足量的年龄超过65岁的患者，以测定他们的反应是否与年轻患者相异。35例年龄超过65岁的肾移植患者的西罗莫司谷浓度数值，与年龄在18-65岁的成人人群(n = 822)的数值相近。 性别 ：西罗莫司口服剂量的清除率，男性低于女性12% ；男性的半衰期明显长于女性，分别为 72.3小时和61.3小时，药代动力学的这些差异不需按性别调整剂量。 种族 ：在同时服用本药、环孢素口服溶液(改进型)和/或胶囊(改进型)的大规模的III期临床试验中，于移植后服用西罗莫司2 mg/日和5 mg/日的前6个月，黑人患者(n=139)和非黑人患者(n=724)的平均谷浓度无统计学意义的差异。  毒理研究    致癌、致突变和对生育能力的损伤 在体外微生物回复突变试验，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，小鼠淋巴组织瘤细胞正向突变试验或体内小鼠微核试验中，西罗莫司均无基因毒性。 在雌性小鼠和雌雄性大鼠中进行了致癌试验，但未在雄性小鼠中完成致癌试验。在为期86周的雌性小鼠试验中，剂量设置为0，12.5，25和50/6 mg/kg/日 (在第31周，因出现继发 于免疫抑制的感染，而将剂量由50 mg/kg/日降至6 mg/kg/日)。与对照组相比，所有剂量组(按体表面积校正约为临床剂量的6-135倍)中恶性淋巴组织瘤均有统计学意义的显著增加。在为期104周的大鼠试验中，剂量设置分别为0, 0.05，0.1和0.2 mg/kg/日，在0.2 mg/kg/日组(按体表面积校正约为临床剂量的0.4-1倍)中，睾丸腺瘤的发生率有统计学意义的显著增加。 雌性大鼠，服用西罗莫司的最高剂量达0.5 mg/kg (按体表面积校正约为临床剂量的1-3倍)，对其生育能力无影响。雄性大鼠，2 mg/kg剂量组(为按体表面积校正的临床剂量的4-11倍)的生育率与对照组无差别。大鼠0.65 mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的1-3倍)及以上各剂量组，猴的0.1 mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的0.4-1倍)及以上各剂量组，出现睾丸重量下降和/或组织学损伤(如小管萎缩和小管巨大细胞)。雄性大鼠服用西罗莫司6 mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的12-32倍)，连续13周后，其精子数量减少，但在停药后3个月恢复。 胚胎毒性 在大鼠0.1 mg/kg及以上各剂量组(按体表面积校正约为临床剂量的0.2-0.5倍)，西罗莫司对胚胎和胎儿有毒性，表现为死胎和胎儿体重减轻(同时伴有骨骼骨化延迟)。但无畸胎出现。合并使用环孢素的鼠的胚胎/胎儿死亡率高于单用本药。雌性毒性剂量0.05 mg/kg的本药(按体表面积校正约为临床剂量的0.3-0.8倍)对兔的发育无影响。 小鼠和大鼠的急性口服LD50超过800 mg/kg。  适应症    适用于接受肾移植的患者，预防器官排斥。  用法用量    建议本药与环孢素和皮质类固醇类合并使用。本药供口服，每日1次。在移植后，应尽可能早地开始服用本药。对新的移植受者，首次应服用本药的负荷量，即其维持量的3倍剂量。对肾移植患者的建议负荷量为6 mg，维持量为2 mg/天。虽然在临床试验中，所用的15 mg的负荷量和5 mg/天的维持量是安全有效的，但对于肾移植患者，尚不明确2 mg以上的剂量疗效上的益处。每日服用本药2 mg的患者，其总体的安全性优于每日服用本药5 mg的患者。 为使本药的吸收差异减至最小，本药应恒定地与或不与食物同服。 剂量调整 年龄在13岁以上但体重不超过40 kg的患者起始剂量应根据体表面积，按1 mg/m2/天调整，负荷量剂量应为3 mg/m2。 建议肝功能损伤患者的本药维持量减少约1/3，但不需调整负荷剂量。未在严重肝功能损伤患者中进行西罗莫司药代动力学研究。 肾功能损害患者的剂量不需调整。  不良反应    在两项随机、双盲、多中心对照试验中，测定了不良反应的发生率。499例肾移植患者服用本药2 mg/日，477例服用本药5 mg/日，160例服用硫唑嘌呤，124例服用安慰剂。所有患者均同时接受环孢素和皮质类固醇类的治疗。下表（移植后12月以上)为在预防急性肾排斥反应的试验1和2中，所有治疗组中发生率在20%以上的不良反应。 某些不良反应与服用本药相关，其发生率明显高于各自的对照组。在本药的2 mg/日和5 mg/日两个剂量组，这些不良反应包括 ：高胆固醇血症，高脂血症，高血压和皮疹 ；在本药的2 mg/日组，尚有痤疮 ；本药的5 mg/日组，则出现贫血、关节痛、腹泻、低钾血症和血小板减少。甘油三酯和胆固醇的升高及血小板和血红蛋白的下降，与服用本药的剂量相关。 与持续服用本药2 mg/日的患者相比，持续服用本药5 mg/日的患者，下列不良事件的发生率上升 ：贫血，白细胞减少，血小板减少，低钾血症，高脂血症，发烧和腹泻。 第12个月时，常见的与移植相关的感染和具有临床重要性的机会性感染的发生率，在各治疗组中无统计学的差异；只是在服用本药5 mg/日的患者中，粘膜单纯性疱疹的发病率明显高于两个对照组。 下表为两项预防急性排斥的对照试验中的恶性肿瘤的发病率。移植后12个月中，恶性肿瘤发病率极低，且治疗组间的差异无统计学意义。 a ：患者同时服用环孢素和皮质类固醇类。 发生率在3%以上、20%以下的不良事件中，与持续服用本药2 mg/日的患者相比，持续服用本药5 mg/日的患者，其下列不良事件更为显著 ：鼻出血，囊状淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板减少性紫癜(溶血-尿毒性综合征)，皮肤溃疡， LDH上升，低血压和面部浮肿。 在两项预防急性排斥的对照性试验中，所有本药治疗组的患者，下列不良事件的发生率均为3%以上、20%以下。 全身 ：腹胀，脓肿，腹水，蜂窝组织炎，寒战，面部浮肿，感冒综合征，全身浮肿，疝，感染，囊状淋巴管瘤，不适，骨盆痛，腹膜炎，脓毒症。 心血管系统 ：心房纤颤，充血性心衰，出血，血容量过多，低血压，心悸，外周血管病，体位性低血压，晕厥，心动过速，血栓性静脉炎，血栓形成，血管舒张。 消化系统 ：厌食、吞咽困难、打嗝、食道炎、胃气胀、胃炎、肠胃炎、牙龈炎、牙龈增生、肠梗阻、肝功能试验异常、口腔溃疡、口腔念珠菌感染、口腔炎。 内分泌系统 ：柯兴综合征、糖尿病性糖尿、糖尿。 血液和淋巴系统 ：瘀癍、白细胞增多、淋巴腺瘤、红细胞增多、血栓形成性血小板减少性紫癜(溶血-尿毒性综合征)，中性粒细胞减少。 代谢和营养 ：酸中毒、碱性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脱水，愈合异常，高钙血症，高血糖，高磷酸盐血症，低钙血症，低血糖，低镁血症，低钠血症，乳酸脱氢酶升高，SGOT上升，SGPT上升，体重减轻。 骨骼肌肉系统 ：关节痛、骨坏死、腿部痉挛、肌痛、骨质疏松、手足抽搐。 神经系统 ：焦虑、神经错乱、抑郁、头晕、情绪不稳定、精神压力过大、感觉迟钝、压力过低、失眠、神经痛、感觉异常、嗜睡。 呼吸系统 ：哮喘、肺不张、支气管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺气肿、胸膜积液、肺炎、鼻炎、鼻窦炎。 皮肤和附属器官 ：真菌性皮炎，多毛，瘙痒，皮肤增生，皮肤溃疡，多汗。 感觉器官 ：视觉异常，白内障，结膜炎，耳聋，耳痛，中耳炎，耳鸣。 泌尿生殖系统 ：蛋白尿，膀胱痛，排尿困难，血尿，肾盂积水，阳痿，肾痛，肾小管坏死，夜尿，少尿，脓尿，阴囊肿大，睾丸疾病，肾毒症，尿频，尿失禁，尿潴留。 其他不良反应还包括 ：真菌，病毒及细菌感染，胰腺炎，血细胞减少症，局限性肺炎，肾盂肾炎，超敏反应（包括过敏反应/过敏性样反应）。 间质性肺病 ：接受免疫抑制治疗(包括西罗莫司)的患者会发生无明确感染原的间质性肺病(有些可能是致命的)，这些疾病包括局限性肺炎，闭塞性毛细支气管炎肺炎(BOOP)和肺纤维化(后两种较少发生)。停药或减少西罗莫司的剂量可以消除这些疾病 ；随着西罗莫司血药谷浓度的升高，患病的风险也随之升高。 肝毒性 ：有报导西罗莫司具有肝毒性，包括伴随西罗莫司血药谷浓度升高的致命性肝坏死 （比如超过治疗浓度）。 愈合异常 ：已经有报导移植手术后伤口愈合异常，包括筋膜开裂和吻合口破裂(比如伤口，血管，气管，输尿管，胆管等吻合口)。  禁忌症    禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物、或本药口服溶液中任何成份过敏的患者。  警告    免疫抑制可能增加对感染的易感性，并有可能发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌。免疫系统过度抑制也会增加机会性感染，败血症及致命性感染的易感性。本药仅供对免疫抑制疗法和治疗肾移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备相应的实验室和辅助的医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。 接受本药治疗的患者发生需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯上升的机会，多于接受硫唑嘌呤或安慰剂的患者。 在III期试验中，与接受环孢素加安慰剂或环孢素加硫唑嘌呤治疗的对照组患者比较，接受本药加环孢素治疗的患者，其平均血清肌酐值上升，平均肾小球滤过率下降。在包括合并使用环孢素和本药的免疫抑制的维持治疗方案实施期间，应监测肾功能 ；当患者血清肌酸酐值升高时，应考虑适当调整免疫抑制治疗方案。在使用已知对肾功能有损伤的药物时应小心。 在临床试验中，本药与下列药物同时给药 ：各种剂型的环孢素和皮质类固醇类。 本药与其它免疫抑制剂合并使用的疗效和安全性未经确定。 关于肝移植－死亡率，移植物丢失及肝动脉血栓(HAT)增加 ：在一项对新接受肝移植的患者进行的试验中，发现西罗莫司与他克莫司联合使用与死亡率增加，移植物丢失相关。这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象。 在该试验及另一项对新接受肝移植患者进行的试验中，西罗莫司与环孢素或他克莫司联合使用与HAT发生率升高相关，大部份HAT发生于移植后30天内，并且大多数导致了移植物丢失或死亡。西罗莫司作为免疫抑制剂用于肝移植患者的安全性和疗效尚未明确，因此，不推荐在此类患者中使用。  注意事项    西柚汁可减缓由CYP3A4调节的本药的代谢，因而不可用于送服或稀释本药。 建议服用环孢素口服溶液(改进型)和/或环孢素胶囊(改进型)后4小时，服用西罗莫司。 血药浓度监测 大多数患者不需要进行常规的治疗药物水平监测。下列患者需监测西罗莫司的血药浓度 ：儿童，肝功能受损者，同时服用CYP3A4和P糖蛋白诱导剂和抑制剂者，和/或环孢素剂量显著减少或停用者。在同时服用环孢素的对照临床试验中，用免疫测定法检测的平均西罗莫司的全血谷浓度，2 mg/日组为9 ng/mL，5 mg/日组为17 ng/mL。其它测定法所得结果与免疫测定法的结果可能有差异。 囊状淋巴管瘤(一种已知的肾移植手术并发症)，在接受本药治疗的患者中更为常见，并与剂量相关。应考虑采取合适的术后治疗方法以最大限度减少这一并发症。 皮肤癌 ：免疫抑制增加了发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的易感性，尤其是皮肤癌。因此，服用本药的患者应该减少在阳光和紫外线下接触，可以通过穿防护衣，使用高保护系数的防晒用品来达到此目的。 血脂 ：本药在肾移植患者中的使用，会发生可能需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯升高。在III期临床试验中，所有新的肾移植受者，在开始试验时，其禁食的总血清胆固醇值(〈 200 mg/dL)均为正常，但与硫唑嘌呤和安慰剂对照组相比，本药2 mg和5 mg治疗组的高胆固醇血症(禁食胆固醇240 mg/dL)的发病率上升。在III期临床试验中，所有新的肾移植受者，在开始试验时，其禁食的总血清甘油三酯值(〈 200 mg/dL)均为正常，但与硫唑嘌呤和安慰剂对照组相比，本药2 mg和5 mg治疗组的高甘油三酯血症(禁食时甘油三酯〉 500 mg/dL)的发病率上升。 需接受降血脂药物治疗的新发现的高胆固醇血症的患者在本药组中约为42-52%，而在安慰剂组和硫唑嘌呤组则分别为16%和22%。 肾移植患者中有临床意义的高血脂症具有较高发病率。因而在开始进行包括本药在内的免疫抑制治疗前，对已患有高血脂症的患者应仔细地权衡利弊。 所有服用本药的患者应用实验室检查监测高血脂的发生，一旦发生高血脂，应采取相应的干预治疗，如节食、锻炼和降酯药物。 横纹肌溶解 ：在参加试验的患者中，本药与HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类同时服用，耐受良好。对于同时服用本药和环孢素的患者，合并服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药品时，应监测横纹肌溶解的发生情况以及是否发生了这 些药品说明书中所描述的其他不良反应。 肾功能 ：与环孢素和安慰剂或环孢素和硫唑嘌呤对照组患者相比，环孢素和本药组患者的血清肌酐值较高，而肾小球滤过率较低。在进行包括合并使用环孢素和本药的免疫抑制维持治疗期间，应监测肾功能。对血清肌酐水平升高的患者应考虑适当调整治疗方案。在使用已知对肾功能有破坏作用的药物(如氨基糖苷类和两性霉素B)时，应格外小心。 预防性抗微生物治疗 ：在未接受预防性抗微生物治疗的患者中，有卡氏肺囊虫性肺炎病例的报道，因而应在移植后进行为期一年的预防卡氏肺囊虫性肺炎的抗微生物治疗。 建议在移植后进行3个月的巨细胞病毒(CMV)预防治疗，特别是对CMV疾病的易感患者。 实验室检查 在下列患者中，应密切监测血液西罗莫司水平：可能改变药物代谢者，体重不超过40 kg而年龄不小于13岁者和肝功能损伤者，以及同时服用有效的CYP3A4的诱导剂和抑制剂者。  药物-实验室检查相互作用 ：未进行西罗莫司与常用的临床实验室检查的相互作用的试验。  孕妇及哺乳期妇女用药    尚未在孕妇中进行充分且良好对照的临床试验。在本药的治疗开始前，治疗期间和停止后12周内，应采取有效的避孕措施。在妊娠期间，仅在使用本药的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时，才可使用本药。 哺乳期用药 ：西罗莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西罗莫司是否在人乳中有分泌。西罗莫司在婴儿中的药代动力学和安全性的情况亦不明确。考虑到许多药物在人乳中有分泌，以及西罗莫司对于哺乳期婴儿潜在的不良反应，应根据此药物对母亲的重要性来决定终止哺乳抑或终止用药。  儿童用药    本药用于13岁以下儿科病人的安全性和疗效尚未确定。13岁以下儿科病人使用本药时，应进行血药谷浓度监测。  老年患者用药    在本药的临床试验中，未有充足病例数的65岁及以上年龄的患者，以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。有关的西罗莫司的谷浓度的数据表明此药对于老年肾病患者，不需根据年龄来调整剂量。  药物相互作用    已知西罗莫司是细胞色素CYP3A4和P－糖蛋白的作用底物，西罗莫司与部分药物同时服用时其药代动力学相互作用如下。与其他药物的相互作用未进行研究。 改进型环孢素胶囊 ：在单剂量药物-药物相互作用试验中， 24例健康志愿者同时或在服用环孢素300 mg四小时后服用西罗莫司10 mg。在同时服用时，西罗莫司的平均Cmax和AUC，分别比单独服用西罗莫司上升了116%和230%，但在服用环孢素4小时后服用，西罗莫司的Cmax和AUC比单独服用西罗莫司分别上升了37%和80%。 当同时或服用环孢素4小时后服用西罗莫司口服液，环孢素的平均Cmax和AUC未受明显影响。但患者在肾移植后6个月后，多剂量服用西罗莫司(服用环孢素后4小时)，环孢素的口服药物清除率下降，需较小环孢素的剂量便足以维持环孢素的目标浓度。 基于环孢素胶囊（改进型）的影响，建议应在服用环孢素口服溶液(改进型)和/或环孢素胶囊（改进型）后4小时，服用西罗莫司。 环孢素口服溶液，USP ：在一项多剂量试验(150例牛皮癣患者)中，西罗莫司按0.5，1.5和3.0 mg/m2/日服用，同时服用环孢素口服溶液1.25 mg/kg/日，西罗莫司的平均谷浓度比单用西罗莫司增加67-86%。西罗莫司谷浓度的个体间差异(变异系数CV%)为39.7-68.7%，多剂量西罗莫司对环孢素的谷浓度无明显影响，但CV% (85.9-165%)高于以前试验的值。 环孢素口服溶液与环孢素胶囊改进型为非生物等效，因而不能交换使用。 地尔硫 ：18例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液10 mg和地尔硫120 mg，明显影响西罗莫司的生物利用度 ；西罗莫司的Cmax，tmax和AUC分别增加1.4，1.3和1.6倍。西罗莫司不影响地尔硫，或其衍生物去乙酰地尔硫和去甲基地尔硫的药代动力学。如服用地尔硫，则应监测西罗莫司，必要时应调整剂量。 酮康唑 ：多剂量服用酮康唑显著影响西罗莫司的吸收速率和程度、以及西罗莫司的吸收总量，反映在西罗莫司的Cmax，tmax和AUC分别增长了4.3倍，38%和10.9倍。然而西罗莫司的终末半衰期无变化。单剂量西罗莫司不影响酮康唑稳态12小时的血浆浓度，故建议西罗莫司不应与酮康唑同时服用。 利福平 ：14例健康志愿者，多剂量服用利福平600 mg/日，连续14日，接着单剂量服用西罗莫司20 mg，西罗莫司的口服清除率大幅上升了5.5倍(范围在2.8-10)，表明平均AUC和Cmax分别下降约82%和71%。服用利福平的患者，应考虑改用酶诱导作用较小的治疗药物。 不需调整剂量即可同时服用的药物 ：下列药物在试验中未见有临床意义的药代动力学的药物间相互作用。西罗莫司可与这些药物同时使用，且无需调整剂量。 阿昔洛韦 ：20例健康志愿者，服用阿昔洛韦200 mg，1日1次，连续3日，接着单剂量服用西罗莫司口服溶液10 mg。 地高辛 ：24例健康志愿者，服用地高辛0.25 mg，1日1次，连续8日，第8日服用单剂量西罗莫司口服溶液10 mg。 格列本脲 ：24例健康志愿者，单剂量服用格列本脲5 mg和西罗莫司口服溶液10 mg，西罗莫司不影响格列本脲的降血糖作用。 硝苯啶 ：24例健康志愿者，单剂量服用硝苯啶60 mg和西罗莫司口服溶液10 mg。 炔诺孕酮/炔雌醇 ：21例使用炔诺孕酮/炔雌醇的女性健康志愿者，每日服用西罗莫司口服溶液2 mg，连续7日。 泼尼松龙 ：42例稳定的肾移植患者，每日服用泼尼松龙5-20 mg，且同时服用单或多剂量西罗莫司口服溶液0.5-5 mg/m2，每12小时1次。 磺胺甲基异唑/甲氧苄氨嘧啶 ：15例肾移植患者，单剂量服用磺胺甲基异唑（400 mg）/甲氧苄氨嘧啶 (80 mg)，同时每日口服西罗莫司8-25 mg/m2。 其它药物相互作用 ：西罗莫司在肠壁和肝中被CYP3A4同功酶广泛代谢，并受小肠的肠细胞P糖蛋白药物排出泵的反转运作用影响，因而西罗莫司的吸收和全身吸收后的消除，可受到作用于这些同功酶的药物的影响。CYP3A4和P糖蛋白的抑制剂可使西罗莫司的代谢减慢，西罗莫司的血液水平上升。而CYP3A4和P糖蛋白的诱导剂则使西罗莫司的代谢加快，血液水平下降。在一些病例中，有必要调整和监测西罗莫司的剂量。西罗莫司与CYP3A4和P糖蛋白的强抑制剂和诱导剂同时服用应特别小心。 可升高西罗莫司的血药浓度的药物包括 ：钙通道阻滞剂 ：尼卡地平，维拉帕米，地尔硫 ；抗真菌药 ：克霉唑，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑，伏立康唑 ；大环内酯抗生素 ：克拉霉素，红霉素，泰利霉素，三乙酰桃霉素 ；胃肠道动力调节药 ：西沙必利，甲氧氯复胺 ；其它药物 ：溴隐亭，西咪替丁，环孢素，达那唑（炔睾醇），HIV-蛋白酶抑制剂(如利托那韦，茚地那韦) ；西柚汁。 可降低西罗莫司水平的药物 ：抗惊厥药 ：卡马西平，苯巴比妥，苯妥英 ；抗生素 ：利福布汀，利福喷丁，利福平 ；草药制剂 ：St. John’s Wort(金丝桃属perforatum，金丝桃素) ；此表并不包括全部。 通过CYP3A4代谢的药物与本药同时服用时应格外小心。西柚汁可减缓CYP 3A4调节的本药的代谢，故不可用以稀释。 疫苗 ：免疫抑制剂可能影响疫苗接种的反应。因而在本药治疗期间，疫苗的效应可能减小。应避免使用活疫苗，活疫苗包括(但不限于)麻疹、流行性腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒。 P-糖蛋白底物 ：西罗莫司是小肠中的P-糖蛋白(多种药物排出泵)的一种底物，因此西罗莫司的吸收和消除可能会被那些影响P-糖蛋白的药物所影响。  药物过量    关于药物过量的经验极少。在临床试验中，有两次意外事故 ：服用本药120 mg和150 mg。一例服用150 mg的患者出现了一过性的心房纤颤。另一例未发生不良反应。一般来说， 药物过量所产生的不良反应与不良反应部分中所列举的一致。 对所有过量服用病例，均应采取一般支持治疗措施。根据本药水溶性差而与红细胞结合率高的特点，可以预计透析不能有效地排出本药。  用药须知    稀释和服法指导 应使用琥珀色口服给药器从瓶中吸取本药口服溶液的处方量。将给药器中准确量的本药注入一装有至少2盎司(¼杯，60 mL)水或橙汁的玻璃或塑料容器中(不可用其它液体，特别是西柚汁来稀释)。充分搅拌，立即饮毕。另取水或橙汁至少4盎司(½杯，120 mL)，加至同一容器内冲洗，并立即全部饮用。 处置和弃置 ：由于本药不经皮肤吸收，因而无特殊的注意事项。但如不慎与皮肤或粘膜直接接触，应用肥皂和水彻底清洗 ；用清洁水冲洗眼睛。 服用方法 ： 开启瓶盖时，紧握安全帽上的凸起，逆时针转动，打开安全帽。 首次使用时，将接合装置(带开口塞的塑料管)紧紧地插入瓶中，直至与瓶口平。 接合装置一旦插入，不要再从药瓶中取出 。 每次使用时，将琥珀色给药器（针芯已全部推到底〕紧紧地插入接合装置开口处。 抽取处方量的口服溶液 ：缓缓抽出针芯，直至针芯黑线的底部与给药器上的相应标记相平。应一直保持药瓶垂直放置。如给药器内溶液有气泡，将溶液排至瓶中，然后重复上述步骤。 药物携带 ：如必须携带装满药物的给药器，应在给药器上放一盖帽，盖帽应猛力插到位。 然后将加帽的给药器放入密闭的携带盒中，一旦药物置于给药器，可室温或冷藏贮存，并应在24小时内用完。应避免极端温度(低于2°C和高于30°C)。 将给药器内溶液排入一装有至少2盎司(¼杯，60 mL)水或橙汁的玻璃或塑料容器中。剧烈搅拌1分钟，立即饮毕。另取水或橙汁至少4盎司(½杯，120 mL)，加至同一容器内，剧烈搅拌，饮去漱液。不可使用苹果汁，西柚汁或其他液体。只能用玻璃杯或塑料杯来稀释口服溶液。给药器及盖帽一旦用毕，即行弃去。 始终将药瓶贮存于冰箱中，在冷藏时，溶液中可能出现浑浊，但不会影响本品的质量。一旦出现浑浊，可将溶液置于室温中振摇直至浑浊消失。在将本品放回冰箱前必须用一干布拭净瓶口，以防将水或其它液体带入瓶中。  贮藏/有效期    瓶装口服溶液应避光保存于2-8°C(36-46°F)的冰箱内。药瓶一旦开启，药物应在 1月内用完。如必要，患者可将药瓶置于室温下（最高为25°C(77°F)）短期贮存(如数日，但最长不超过30日)。 提供琥珀色给药器和盖帽用于服药。本品贮存于给药器内，置于室温中（最高为 25°C(77°F)），或2-8°C(36-46°F)的冰箱内，不得超过24小时。给药器为一次性使用，用毕即行弃去。药物稀释后应立即服用。 瓶装本药口服溶液在冷藏时可能会产生轻度浑浊。如有浑浊出现，可将本品置于室温中，轻轻振摇直至浑浊消失。出现浑浊并不影响本品的质量。 有效期18个月。  包装/剂型   雷帕霉素作用机理和临床应用 李民 综述 赵明 审阅 摘 要 雷帕霉素(RAPA)是一种新型大环内酯类免疫抑制剂。RAPA通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，从而发挥免疫抑制效应。从目前临床应用来看，RAPA有很好的抗排斥作用，且与环孢霉素A（CsA）和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。 关键词 雷帕霉素 免疫抑制剂 临床应用 雷帕霉素（Rapamycin，RAPA，RPM），又名Sirolimus，属大环内酯类抗生素，与FK506的结构相似。起初RAPA被研究作为低毒性的抗真菌药物,1977年发现RAPA具有免疫抑制作用,1989年开始把RAPA作为治疗器官移植的排斥反应的新药进行试用,目前RAPA的Ⅰ、Ⅱ期临床试验已结束,Ⅲ期临床试验正在进行之中。RAPA的分子式为C51H79NO13,分子量991KD,为白色固体结晶,熔点为183-185℃,亲脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂，极微溶于水，几乎不溶于乙醚。从目前动物实验及临床应用的效果看，RAPA是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂[1-4]。 1. 作用机理 尽管RAPA和FK506为结构相似的大环内酯类抗生素，但却有非常不同的免疫抑制机制。FK506抑制T淋巴细胞由G0期至G1期的增殖，而RAPA则通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，和FK506相比，RAPA可阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。 RAPA和FK506一样，结合在相同的免疫亲和蛋白（immunophilin）FKBP12上，形成RAPA-FKBP12复合物，这种复合物不能与钙调素结合，并且RAPA亦不抑制T细胞的早期激活或直接减少细胞因子的合成[5]。这种复合物的靶蛋白最早是在酵母菌中被确定，称为TOR1和TOR2。1996年，Abraham等[5]证实了一种哺乳类动物的RAPA靶蛋白，称为mTOR（FPAP，PAFT，SEP），这种蛋白的突变可对RAPA产生耐受。mTOR是一种多功能激酶，在淋巴细胞的共刺激活化和细胞周期过程中均存在。最近，RAPA-FKBP12-mTOR复合物的结构已被确定[6]。 信号通过IL-2受体或生长因子受体激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）链且导致蛋白激酶B（PKB）的活化。PKB直接激活mTOR[7]，mTOR可调节至少三钟在翻译过程中有重要作用的蛋白：4E-BP1，p70S6K和真核细胞翻译起始因子4GI（eIF4GI）。4E-BP1通常与mRNA 5'帽状结合蛋白eIF-4E结合并抑制其活性，进而抑制了翻译的开始。但mTOR直接促使4E-BP1磷酸化[8]，消除了eIF-4E/4E-BP1之间相互作用[9]，降低了4E-BP1对eIF-4E的亲和力，随之松解了它对翻译开始的抑制。RAPA-FKBP复合物与mTOR结合后抑制了mTOR的作用。 研究发现RAPA能抑制70-KDaS6激酶（p70S6K）的活性，该酶与细胞周期中的许多关键的不同细胞过程有密切的关系。但是在无细胞体系（cell-freesystem）中，RAPA-PKBP复合物却不能抑制p70S6K的活性，亦即RAPA-PKBP复合物与p70S6K之间无直接的相互作用，故推测RAPA可能作用于p70S6K之前的过程，抑制其他激酶或激活磷酸酶 ，其结果是RAPA至少抑制二种底物：①促进蛋白合成的S6核糖体蛋白，②诱导增殖细胞核抗原（PCNA）基因的转录诱导的cAMP反应元件调节因子（CREM）[5]。PCNA对DNA多聚酶δ来说是一种必要的过程因子，同时在细胞进入S期的过程中亦是需要的。 RAPA能降低细胞周期依赖性激酶（cdk）和细胞周期蛋白（cyclin）复合物激酶的活性。细胞周期全过程需要不间断的cdk和cyclin复合物的活化。RAPA对cdk2、cdk4、cyclinD和cyclinE的蛋白水平无任何影响，但却能降低cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE复合物的激酶活性[5]。在G1期的中晚期进程中，这些激酶的活性包括从cyclin-cdk复合物中去除cyclin依赖的激酶抑制因子p27kip1，RAPA通过抑制了cyclin-cdk复合物激酶的活性，从而预防了p27的清除，阻断了cdk4-cyclinD和cdk2-cyclinE复合物的活化，结果导致之后的细胞进程被抑制：视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的过磷酸化和Rb-E2F复合物的分离。E2F转录因子的活化降低导致了细胞周期蛋白cdc2、cyclinA以及转录活性需要的丝氨酸/苏氨酸激酶的下调。和RNA聚合酶 1、3受抑制一样，Rb的灭活也可以阻断包括细胞的增生和分化在内的其他途径。 RAPA对在细胞周期中有关键作用的原癌基因Bcl-2的转录有抑制作用，Bcl-2的表达减少可促使活化的淋巴细胞凋亡。 最近报道，RAPA可预防CD-28介导的IKBα的下调，抑制了c-rel的细胞核易位。c-rel是一种CD-28反应元件调节子结合因子，能使IL-2的基因表达持续下调[5]。 RAPA对细胞由G1期至S期的发展的干扰作用，在体外实验证实它不是一种有效的细胞因子合成抑制剂，而是对活化T细胞和B细胞的生长因子和细胞因子等产生相反作用。RAPA不局限于对免疫系统的细胞产生作用，它亦能抑制平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞等的增殖[10,11]。 2. 临床应用 2.1 药物分布与代谢 RAPA在动物实验和临床应用中的给药方式较多，有腹腔内注射、静脉注射及口服等。口服用药后约1.5～2小时可达峰值，口服后的平均生物利用度在肾移植受者为15%[12]，半衰期为62小时[13]。药物吸收入血后，95%分布于红细胞内[14]，血浆中含量只占3%，游离状态存在的药物极少。因此临床上以全血标本来监测RAPA的血药浓度。血药的Cmax和AUC值与剂量成正比。检测血药浓度的最好方法是高效液相色谱法（HPLC），该方法灵敏度高[15]。Serkova等[16]在猴肺移植实验中检测到RAPA在组织中的分布以胆囊、胰腺、移植肺、小脑、肾、脾最高。在人类RAPA的浓度分布以肺、心、肾、胰腺、脾、肝等脏器中较高。RAPA主要经细胞色素P450系统代谢[14 ,17]，并经胆汁排出，故对细胞色素P450系统有影响的药物，可对RAPA的药物动力学产生影响。 2.2 临床应用效果 在大量的动物实验证实RAPA是一种安全有效的新型免疫移植剂后，近几年已进行大量临床观察，目前已进行到第Ⅲ期临床试验，试验采用RAPA联合MMF或Aza及类固醇与CsA、FK506等做药效对比，或者是RAPA联合CsA或FK506等药物以探讨联合用药的疗效。 Kahan[18]教授在一项多中心的Ⅱ期临床试验中将149名肾移植患者随机分成6组，3组为安慰剂、1或3mg/m2/day的 RAPA联合应用类固醇及全量CsA，3组为1、3或5mg/m2/day 的RAPA联合应用类固醇及目标血浓度为全量的50%的CsA ，结果显示移植后头6个月内，病理证实的急性排斥反应安慰剂组为30.0%,1、3mg/m2/day RAPA和全量CsA组为8.5%（P=0.028）,应用RAPA及减量的CsA治疗的病人的急性排斥反应较低.各组中1年的病人及移植物的存活率无明显差异,RAPA的应用并未增加CsA的副作用,但在接受全量CsA及3mg/m2/day的RAPA的病人有肺炎增高的倾向. 一项欧洲11个移植中心的研究[19],将83名肾移植病人分成RAPA及CsA组,均联合应用类固醇及Aza,结果显示两组出现的急性排斥反应相似,分别为42%及38%,1年的人/肾存活率亦无明显差异,RAPA组为100%/98%,CsA组为90%/90%,RAPA 组的肾功能较好,因RAPA引起的可逆性副作用高脂血症、白细胞及血小板减少症、肺炎增加倾向等在血药浓度由30ng/ml降至15ng/ml后均有好转。MacDonald[20]的三期临床报告及Ponticelli[21]在研究HLA错配的肾移植病人应用RAPA时取得很好的效果，在RAPA用量为2mg/day及5mg/day组，移植物急性排斥率明显降低，未发现与免疫抑制剂相关的副作用。 肝移植后在一些病人中出现肝纤维化，这一过程可能是由于抗排斥治疗所致。有学者应用RAPA进行动物实验时观察到，RAPA 能抑制大鼠模型的细胞外基质沉积，降低血小板生长因子，从而减少肝脏星型细胞的增[22]，但在人体中RAPA是否亦能抑制移植肝的纤维化，尚无明确证据。 慢性移植物血管病变（CGVD）已被定义为是一种常规移植免疫治疗过程中的慢性进行性血管病理变化，对移植物长期存活影响很大。Poston[23]应用RAPA治疗同种心脏移植后的CGVD动物模型发现，RAPA能明显抑制CD4+T细胞和巨噬细胞在移植物血管周边的浸润，降低移植物抗供者抗体的水平。 CsA和FK506与药物源性的肾功能障碍有关，特别是在移植肾功能延迟恢复的过程中，治疗上应尽量避免有肾毒性的药物。至今为止，尚未发现RAPA有明显的肾毒性，基于这点考虑Hong及Kahan等[24]选择RAPA对6名被评估为移植肾功能延迟恢复的高危肾功能受者进行治疗，同时应用抗CD25单抗舒莱（simulect），RAPA用量为2～12mg/day，血药浓度维持在10～20ng/ml，结果显示最初2个月中，无一患者出现病理学证实的急排、细胞因子释放综合症或过敏反应。所有病人在术后8周内肾功能恢复，研究者认为移植术后早期RAPA联合应用simulect及类固醇提供了一种有前景的基础治疗，可避免应用CsA，促进器官缺血及再灌注损伤的恢复。 RAPA与CsA、FK506、MMF等联合应用均有良好的协同作用，其益处在于①减少了治疗方案中各种免疫抑制剂的用量，②减少了免疫抑制剂的副作用，③增强了免疫抑制的效果。 2.3 用量与监测 RAPA的治疗方案多种多样，且单独给药的剂量与联合CsA或FK506等药物使用的剂量区别较大。维持血药浓度亦各有区别。Groth等[14]在以RAPA为基础的免疫抑制治疗与CsA为基础的免疫抑制治疗对照研究中，RAPA口服液的初始剂量为16-24mg/m2/day，随后7-10天用量为8-12mg/m2/day，血药浓度稳定在30ng/ml，2个月后调整RAPA用量直至血药浓度稳定在15ng/ml，均在早晨以水或橙汁一次性冲服，一日一次，前12周每周监测1次血药浓度，之后每个月监测1次。观察到血药浓度与药物毒性成正比，但其副作用是可逆的。当血药浓度降低后，副作用均好转。故Groth认为血药浓度以保持于10-20ng/ml为好。Kahan认为血药浓度大于15ng/ml时，即与甘油三酯的升高及血红蛋白、白细胞或血小板减少有关[25]。当RAPA与FK506联合应用时，其血药浓度保持在6-12ng/ml即有降低急性排斥率的作用，且毒性小。在一系列的肝，肾，胰腺移植的病人中服用5mg/day的RAPA及低剂量的FK506（0.03mg/kg/day）预防急性排斥，且以各自浓度水平维持在3-7ng/ml及6-12ng/ml为准，均取得非常满意的移植物功能[26]。 与CsA合用时，RAPA的用量较单独使用时要少，建议RAPA的浓度维持于5-15ng/ml，同时CsA用量亦可减少，但CsA浓度最少要维持于50-150ng/ml[18]。 目前认为由于RAPA的半衰期较长，故无需每天测定其浓度，首次测定可在服药后4天，第一个月内每周测定1-2次，第二个月每周测定1次，之后每月测定一次或在有临床需要时进行检测，例如停用或增加了对细胞色素P450系统代谢有影响的药物，或怀疑患者未遵医嘱服药，胃肠功能紊乱及毒副作用明显时。 3. 副作用 RAPA有与FK506相似的副作用。在大量的临床试验中发现其副作用有剂量依赖性，并且为可逆的，治疗剂量的RAPA尚未发现有明显的肾毒性，无齿龈增生[19]。主要毒副作用包括：头痛，恶心，头晕，鼻出血，关节疼痛。实验室检查异常包括：血小板减少，白细胞减少，血色素降低，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高血糖，肝酶升高（SGOT，SGPT），乳酸脱氢酶升高，低钾，低镁血症等[4,18,19,27，28]。最近有报道称服用RAPA可产生眼皮浮肿[29]，而导致血浆磷酸盐水平较低的原因被认为是以RAPA为基础的免疫抑制治疗延长了磷酸盐自移植肾脏的排泄[30]。与其他免疫抑制剂一样，RAPA有增加感染的机会，有报道称特别有肺炎增加的倾向，但其他机会性感染的发生与CsA无明显差异[18，19]。 参 考 文 献 1. Stepkowski SM,Chen H,Daloze P,et al. Transplantation, 1991, 51(1): 22-26. 2.Granger DK,Cromwell JW,Chen SC,et al. Transplantation, 1995, 59(2):183-186. 3.DiJoseph JF,Fluhler E,Armstrong J,et al. Transplantation, 1996, 62(8): 1109-1112. 4.Kreis H, Cisterne JM,Land W,et al. Transplantation,2000,69(7): 1252-1260. 5.Abra